仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读共110页

一、原料药的制备工艺与结构确证研究1、前言1）原料药的定义和管理Active Pharmceutical Ingredient（API)药品：API＋辅料我国对原料要实行注册管理2）仿制药研究的一般原则强调对比分研究和分析质量不低于被仿产品3）化学原料药的特点制备过程——-化学反应＋纯化过程化学反应的选择性纯化技术的局限性原料药=API＋杂质2、原料药制备工艺的研究获得原料药的过程实施生产过程控制的过程赋予原料药质量属性的过程（好的质量是好的工艺生产出来的）1)主要内容新法规的相关要求(2007年10月份开始实施）两种情况分析重点关注问题2）法规相关要求的变化仿制药的现场检查前置确证批量生产的可行性确认实际生产工艺预注册工艺一致性3）两种情况分析与上市原料药工艺不完全一致4）需要关注的几个问题工艺的选择起始原料和试剂的选择详细翔实的制备工艺资料杂质分析工艺选择要考虑如下因素：（1)产品的质量不低于被仿品（2)适应规模化生产的要求（3）上市后变更的复杂起始原料,试剂的选择的意义：（1）关系到产品质量的控制、工艺路线的稳定（2）为质量研究提供有关杂质信息（3）涉及到工业生产中的劳动保护、环境保护等问题；（4）是原料药植被研究工作的基础；（5）在药物制备中需要对起始原料和反应试剂有严格要求。

起始原料的一般要求：（1）有商业化来源（2）API的关键结构组件（3）化学名称、组成和结构明确（4）理化性质明确、稳定性满足工艺的要求（5）有公认的制备方法可查，质量可控（6）越接近API的起始原料质控应当越严格如果不能满足上述要求时需要做以下工作：（1）详细说明制备工艺和质控方法（2）根据制备工艺制定内控标准（3）固定制备工艺和商业来源内控标准：（1）名称、化学结构、理化性质、含量（2）鉴别（3）有关物质-包括立体异构体，比旋度指标的应用及其局限性详细、详实的制备工艺资料目的意义：是法规和技术评价的要求；为API的结构确证提供信息；为API的杂质分析提供信息.一般要求：原料、试剂的来源和质量标准工艺流程图生产过程描述过程控制方法参考文献工艺流程图:（1）化学反应和分离纯化步骤（2）起始原料和关键中间体以及副产物的化学结构（3）各步骤所用的溶剂、试剂或其它助剂（4）各步骤的操作参数（温度、pH、压力等）（5）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）（6）各步骤的产率生产过程描述包括：（1）所有反应物的化学名称、结构式和用量（2）各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂（3）主要反应设备（关键设备的构造和材质)（4）关键工序和操作的详细说明（5）过程控制方法和控制参数(监测项目、参数范围或接受标准）（6）各步反应或操作的产率（7）批量规模及用途…………过程控制方法（1）生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度）（2）环境控制（温度、湿度、清洁级别等)（3）反应进程监测（如反应物的消耗和产物生成的浓度监测）（4）关键中间体的检验。

仿制药质量与疗效一致性评价仿制药是指在原研药专利保护期满后，由其他公司生产的与原研药相似的药物。

仿制药在市场上的价格相对较低，可为患者提供较为经济的治疗选择。

然而，由于仿制药与原研药的生产工艺和原料可能存在差异，人们对于仿制药的质量和疗效常常存有疑问。

因此，对于仿制药质量与疗效的一致性进行评价，对于患者和医疗保健机构是非常重要的。

首先，评价仿制药质量与疗效的一致性需要进行药物比较研究。

药物比较研究是通过直接比较仿制药与原研药在药代动力学和药效学方面的相似性来评估二者的一致性。

药代动力学研究可通过比较药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学参数来确定仿制药与原研药的一致性。

药效学研究则通过比较药物在疾病模型中的疗效和安全性来评估二者的一致性。

这些比较研究可以帮助确定仿制药是否具有与原研药相似的药代动力学和药效学特性，进而判断其质量和疗效的一致性。

其次，评价仿制药质量与疗效的一致性还需要考虑药物的质量控制。

药物的质量控制是保证药物质量的关键环节，包括原料的质量控制、生产工艺的质量控制以及最终药品的质量控制等。

仿制药生产时可能采用与原研药不同的原料或生产工艺，因此对于仿制药的质量控制至关重要。

评价仿制药质量与疗效的一致性需要考虑仿制药在生产过程中是否能够保证原研药的质量标准。

此外，评价仿制药质量与疗效的一致性还需要考虑临床实践中的观察和数据收集。

临床实践中观察患者的治疗效果、药物副作用和不良反应等情况可以帮助评价仿制药质量与疗效的一致性。

这些数据的收集和分析可以提供临床实践中仿制药的实际效果，从而评价其与原研药的一致性。

最后，评价仿制药质量与疗效的一致性涉及多学科的合作。

药学、临床医学、药剂学、生物学等不同领域的专家需要共同参与评价过程。

多学科的合作可以确保评价结果的科学性和可靠性，从而提供可靠的依据进行仿制药的质量和疗效评价。

综上所述，评价仿制药质量与疗效的一致性是一项复杂的工作，需要进行药物比较研究、考虑药物的质量控制以及收集临床实践中的数据等。

从“已有国家标准药品”到“仿制药”--对“仿制药”定义变迁的几点思考审评三部张哲峰摘要：本文对仿制药的研发思路和策略以及工艺研究与验证、对比研究等常见问题提出了几点粗浅认识，期望与业界同仁共同探讨，求得共识，以求进一步做好仿制药的研发和技术评价。

关键词：仿制药质量控制对比研究桥接工艺研究与验证新版《药品注册管理办法》提出了“仿制药”的概念，其内涵与外延跟之前的“已有国家标准药品”没有任何不同，只是定义称谓的变迁。

但事实上，这又绝非单纯定义概念的变化，这一概念的提出与其所处的历史背景密切相关，是对药品研发规律、药品质量及其形成过程认识的不断深入以及药品监管理念不断发展的真切反映，这种理念的提升在新版《药品注册管理办法》中对仿制药注册申请的要求中得到了充分体现。

其深刻的含义值得进一步深入思考。

一、从“终端控制”到“全程控制”单从词义上看，“已有国家标准药品”的概念凸显了“标准”，强调了质量标准作为药品质量的终端控制手段，在把控药品研发和药品生产质量中的重要作用，但在某些研发者当中曾一度诱发了“仿品种就是仿标准”的意识。

在当时仿制药的注册申报中，样品制备后按“国家标准”检验合格即认为是仿制成功的现象较为普遍。

事实上，药品质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设计和生产赋予的，药品的制备过程即是药品质量形成的过程，药品质量作为药品的内在品质要在制备过程结束后通过质量标准的检验才能展示出来，并通过适宜的包装和贮藏条件得以保持，强调终端控制措施的同时，更需关注制备工艺的条件、参数等因素对产品质量的影响，确立由各种影响质量的关键因素和参数范围组合形成的“设计空间（Design Space）”，并在生产中按GMP要求付诸实施，以从根本上把控其质量。

“仿品种不是仿标准”的提出正是在当时环境下纠正注册申请人和药物研发者认识和实践上偏差的一种举措。

“仿制药”的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，从某种意义上讲，此概念的提出体现了药品质量的监管从质量标准的单一终端控制，到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。