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药物化学抗精神失常药考点归纳第十一章抗精神失常药本章药物代表药多达30个，而且有19个是考纲新增加的，新增加量很大，是难度比较大的一章分抗精神病和抗抑郁两大类第一节抗精神病药按化学结构分五类：吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯二氮（卓艹）类及其衍生物和苯酰胺类。
一、吩噻嗪类本考点的学习方法：以氯丙嗪为重点，掌握吩噻嗪类的结构特点、理化性质、稳定性、代谢、构效关系、毒性及使用特点，其它比照氯丙嗪掌握不同考点。
（一）盐酸氯丙嗪1、基本结构：噻嗪环（5S、10N），2氯，10二甲基丙氨基2、性质：易被氧化，在空气或日光中放置，渐变为红色。
注射液加抗氧剂（共性）。
3、光毒化反应，吩噻嗪类特有的毒副反应，避免日光照射（共性）。
4、作用机制：阻断脑内多巴胺受体，副作用也与此机制有关（锥体外系副作用）（共性）。
5、用途：强安定剂，精神分裂、镇吐、人工冬眠等。
6、吩噻嗪类的代谢（共性）（1）代谢过程是非常复杂的，产物几十种以上。
（2）代谢过程主要是氧化，均无活性（5位S、苯环的氧化）（3）侧链N的脱烷基反应，单脱甲基氯丙嗪及双脱甲基氯丙嗪，均可与多巴胺D2受体作用，为活性代谢物。
（二）奋乃静考点：氯丙嗪10位丙基侧链的二甲氨基换成羟乙基哌嗪，其它相同。
（三）氟奋乃静（癸氟奋乃静）考点：（1）奋乃静2位氯被三氟甲基取代（2）代谢：活性代谢产物为亚砜基、N-羟基衍生物（3）毒性：可通过胎盘屏障进入胎血循环，及分泌入乳汁（4）前药：作用时间只能维持一天，伯醇基成酯的前药（氟奋乃静庚酸酯或癸酸酯）延长作用时间。
（四）三氟拉嗪考点：（1）氟奋乃静的羟乙基哌嗪用甲基替代。
（2）活性代谢产物为硫氧化物、N-去甲基和7-羟基代谢物，半衰期长。
（3）与抗高血压药合用，致体位性低血压。
与舒托必利合用增加室性心律紊乱危险。
与其他阿托品类药物合用，不良反应相加。
小结：吩噻嗪类药物的构效关系以氯丙嗪为先导化合物，对吩噻嗪类进行结构改造。
三方面：①吩噻嗪环上的取代基；②10位N上的取代基；③三环的生物电子等排体。
吩噻嗪类药物结构：抗精神病药，具有硫氮杂蒽母核。
鉴别：紫外分光光度法。
氧化反应。
盐酸氯丙嗪鉴别：加硝酸显红⾊，渐变淡黄⾊。
盐酸异丙嗪鉴别：加硫酸，显樱桃红⾊，放置，⾊渐变深。
加硝酸⽣成红⾊沉淀，加热，沉淀溶解，变为橙黄⾊。
Cl-的反应。
加硝酸使成酸性后，加硝酸银试液，即⽣成⽩⾊凝乳状沉淀，分离，沉淀加氨试液即溶解，再加硝酸，沉淀复出现。
加等量⼆氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，发⽣的氯⽓能使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝⾊。
含量测定：⾮⽔溶液滴定法。
吩噻嗪类药物母核上氮原⼦的碱性极弱，不能被滴定，侧链上脂氨基碱性较强，可以⽤⾮⽔溶液滴定法滴定。
⼀般⽤冰醋酸或醋酐为溶剂，⽤⾼氯酸滴定液滴定，由于为盐酸盐，所以滴定前应加⼊⼀定量醋酸汞试液，使⽣成难离解的氯⽓化汞，将盐酸盐转化为醋酸盐，再进⾏滴定。
盐酸异丙嗪⽤冰醋酸作溶剂，每1ml的⾼氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于32.09mg的C17H20N2S.HCl.盐酸氯丙嗪采⽤醋酐作溶剂，橙黄Ⅳ作指⽰剂，⽤⾼氯酸滴定液滴定。
紫外分光光度法。
本类药物的制剂（如⽚剂、注射剂）由于辅料有⼲扰，不能采⽤⾮⽔溶液滴定法滴定，所有⼀般⽤紫外分光光度法测定含量。
两个药物的注射剂均加有维⽣素C作⽤抗氧化剂，维⽣素C在243nm处有吸收，若在249nm处测定药物含量，则维⽣素C有⼲扰。
所以盐酸氯丙嗪和盐酸异丙嗪注射液分别在第三个吸收峰，即306nm和299nm的波长处测定，虽然吸收系数略低，但避开了抗氧化剂维⽣素C的⼲扰。
西药一第十一章：常用药物结构特征与作用第一节：精神与中枢神经系统疾病用药镇静与催眠药苯二氮卓结构苯二氮卓构效关系A环：苯二氮卓A环上7位引入吸电子取代基时，药物活性增强，吸电子越强，作用越强；N O2>Br>CF3>Cl硝西泮、氯硝西泮强于地西泮B环：地西泮体内代谢时3位上引入羟基可增强其分子的极性，易于葡萄糖醛酸结合排出体外。
3位羟基的药物奥沙西泮C环：5位上环苯取代时产生药效的重要基团之一，无苯基则无镇静催眠活性5位苯环上的2位引入体积小的吸电子基团，如F、Cl可增强活性氟西泮氟地西泮代表药物硝西泮结构性质：1，2位，4、5位可水解开环，不稳定代谢：1位去甲基3位羟基化作用靶点G ABA受体（r-氨基丁酸）地西泮奥沙西泮氟西泮1，2位并入三氮唑三唑仑1，2位并上三氮唑环按第一类神经药品管理艾司唑仑阿普唑仑非苯二氮卓类咪唑并吡啶类唑吡坦吡咯酮类佐匹克隆右旋异构体：艾司佐匹克隆抗癫痫药物巴比妥类结构巴比妥酸结构构效巴比妥酸本身无治疗作用，当5位上的两个氢原子被烃基取代呈现活性苯巴比妥弱酸性，PKa为7.4；与液体相当酰脲结构，易水解，苯巴比妥钠制成粉针剂环丙二酰脲（又称巴比妥酸）的衍生物苯妥英钠精I，需TDM，大发作水溶液呈碱性，吸收CO2，浑浊酰胺结构易水解，粉针剂具有“饱和动力学”特点二苯并氮卓类卡马西平经CYP3A4代谢成活性产物卡马西平-10，11-环氧化物作用：癫痫大发作奥卡西平活性代谢物：10-羟基奥卡西平抗精神病药构效关系结构式吩噻嗪类药物基本结构构效关系吩噻嗪类药物的2位引入吸电子基团时可增强活性三氟丙嗪的作用活性为氯丙嗪的4倍；氯丙嗪2位氯被吸电子作用更强的三氯甲基取代，抗精神病活性增强2位乙酰基取代可降低药物的毒性和副作用乙酰丙嗪作用弱于氯丙嗪，但毒性也较低吩噻嗪母核的氮原子{10位}的取代基对活性影响很大，10位氮原子为叔胺，也可为氮杂环；以噻嗪取代侧链作用最强奋乃静，氟奋乃静酚噻嗪环上10位氮原子用碳原子取代得到噻吨类又称：硫杂蒽类药物分类吩噻嗪类盐酸氯丙嗪又称“冬眠灵”用于精神分裂症、躁狂症；镇吐、强化麻醉机制;阻断脑内多巴胺受体吩噻嗪环易被氧化，产生光过敏；奋乃静哌嗪取代侧链其他三环类氯氮平二苯并二氮卓类主要代谢产物去甲基氯氮平氯氮平-N—氧化物氯普噻吨噻吨类又称硫杂蒽类药物顺式异构体活性大于反式异构体利培酮利用骈合原理设计的非经典抗精神病药高选择性5-HT2/DA2受体拮抗剂，椎体外系副作用小适应与各种精神分裂症，对焦虑和抑郁症有效口服吸收完全，代谢物有活性代谢产物帕利哌痛N-去羟基衍生物两者均具有抗精神病活性抗抑郁药去甲肾上腺素重摄取抑制剂二苯并氮卓类丙米嗪利用生物电子等排原理体内代谢产物是地昔帕明去甲上腺素重摄取抑制剂氯米帕明丙米嗪2位引入氯原子，具有起效快的特点，同时还能抗焦虑代谢：生成活性的代谢产物去甲氯米帕明二苯并环庚二烯类多赛平E型和Z型异构体的混合物给药Z型抑制5-羟色胺重摄取的活性强E型抑制去甲肾上腺素重摄取的活性优盐酸阿米替米去甲基代谢产物去甲替林，有活性对日光敏感，易被氧化5-羟色胺重摄取抑制剂氟西汀选择性的中枢5-HT重摄取抑制剂口服吸收完全代谢产物去甲氟西汀，有活性排泄缓慢，肝肾疾病患者慎用舍曲林两个手性中心口服生物利用度低，食物能促进其吸收，提高生物利用度代谢产物N-去甲舍曲林有活性文拉法辛去甲基代谢产物，有活性5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂西酞普兰去甲代谢产物，有活性西酞普兰的S对映体艾司西酞普兰盐酸帕罗西汀两个手性中心生物利用度不受抗酸药物或食物的影响镇痛药作用于阿片受体的镇痛药天然生物碱盐酸吗啡5个环，5个手性中心有效的吗啡构型左旋吗啡酸碱两性光照变质生成伪吗啡和N-氧化吗啡毒性增大酸性脱水并分子重排生成阿扑吗啡催吐作用6位羟基发生葡醛酸结合，结合物活性高3位葡萄糖醛酸结合广泛，因此口服生物利用度低，制成注射剂或缓释剂N-脱甲基反应去甲吗啡镇痛作用强，还有镇静作用吗啡类似物可待因吗啡3位羟基甲基化作用镇痛活性为吗啡的1/10，具有较强的镇咳作用盐酸纳洛酮N-甲基被烯丙基取代阿片受体的纯洁抗剂吗啡过量的解毒剂合成镇痛药哌啶类（4-苯基哌啶）盐酸哌替啶4-苯基哌啶类u受体激动剂代谢产物去甲哌替啶代谢慢，蓄积，引发癫痫，不推荐用于慢性疼痛枸橼酸芬太尼氨基酮类亲脂性高，易透过血-脑屏障氨基酮类盐酸美沙酮氨基酮结构u受体激动剂作为海洛因等成瘾造成的戒断症状治疗其他合成镇痛药盐酸布桂嗪盐酸曲马多微弱的u受体激动剂两个手性中心临床用外消旋体第二节：解热。
第十一章常用药物的结构特征与作用考情分析属药物化学的学科范畴；每年考试分比：18～22分；一半偏难，另一半简单。
建议：学会舍得，狠抓较易部分（分类、作用机制与药理作用）；可适当舍弃较难部分（代谢，结构特征）。
第一节精神与中枢神经系统疾病用药镇静与催眠药：苯二氮（艹卓）类与非苯二氮（艹卓）类抗癫痫药物：巴比妥类与二苯并氮（艹卓）类抗精神病药物：吩噻嗪类、其他三环类、其他类抗抑郁药：NE重摄取抑制剂与5－HT重摄取抑制剂镇痛药：天然生物碱类、哌啶类、氨基酮类、其他合成类一、镇静与催眠药：苯二氮（艹卓）类和非苯二氮（艹卓）类1.苯二氮（艹卓）类：基本结构含A、B、C三个环，如地西泮。
（1）A环和C环：引入吸电子取代基，活性增强。
如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮和氟地西泮。
（2）B环：引入羟基可增加极性，易与葡萄糖醛酸结合排出体外，更加安全，如奥沙西泮。
（3）1，2位并上三唑环：代谢稳定性增加；且与受体的亲和力提高，活性显著增加。
如艾司唑仑、阿普唑仑和三唑仑。
2.非苯二氮（艹卓）类：唑吡坦（咪唑并吡啶结构）；佐匹克隆（吡咯酮结构，右旋体为艾司佐匹克隆）。
二、抗癫痫药物：巴比妥类和二苯并氮（艹卓）类1.巴比妥类：环丙二酰脲（巴比妥酸）。
巴比妥酸无治疗作用，5，5－二取代类化合物才有效。
戊巴比妥、司可巴比妥：中、短效型催眠药。
硫喷妥：2位碳上氧原子被硫取代，解离度增大，脂溶性增加。
起效快，但持续时间短。
苯妥英钠：饱和代谢动力学。
磷苯妥英钠：苯妥英的磷酸酯类前药，肌肉注射吸收迅速。
2.二苯并氮（艹卓）类：卡马西平（最初治疗三叉神经痛）、奥卡西平（卡马西平的10－酮基衍生物）。
三、抗精神病药物：吩噻嗪类、其他三环类和其他结构类1.吩噻嗪类：基本结构硫氮杂蒽母核。
氯丙嗪，治疗以兴奋症为主的精神病，主要副作用是锥体外系作用。
患者服用氯丙嗪后，遇光会分解，故皮肤会产生红疹，称光毒化过敏反应。
结构改造：抗精神病活性与2位取代基的吸电子性能成正比。
