肺癌的放射性核素治疗新进展

堡璺理　曼壑豫２０１２年第２５卷第９期　ＶｏＬ　２５，Ｎｏ．９，Ｍａｙ　２０１２　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｔｈｅｏｒ＆ＰｒＱｃ网１０５５　

放射性粒子　５Ｉ在肺癌治疗中的临床探讨　

张金亭　刘伟　杜明学。　崔迅　丁丽端　陈亚丽　１河南省禹州市人民医院ＣＴ室４６１６７０；　

２天津市北辰区人民医院肿瘤科　

摘要目的：探讨在ＣＴ引导下组织间植入　Ｉ粒子治疗肺部恶性肿瘤的方法和疗效。方法：选取２００８年５月一　２０１１年２月的３６例肺癌患者（其中鳞癌２２例，腺癌ｌ１例，肺泡细胞癌３例，均为周围型肺癌，病灶直径２．０￣１２ｃｍ　

大小不等）采用治疗计划系统（ＴＰＳ）计算布源，在螺旋ＣＴ导引下将控　Ｉ粒子植入病灶内，术后２～６个月ＣＴ复查，随　

访６个月。结果：３６例肺癌患者的５２个病灶粒子植入均顺利完成，５２个病灶共植入粒子２　３４０粒，平均每个瘤体内　

植入４５粒。术后２～６个月ＣＴ复查，完全缓解（ＣＲ）１４例，部分缓解（ＰＲ）２Ｏ例，无变化（ＮＣ）２例，总有效率（ＣＲ＋　

ＰＲ）为９４　。仅在粒子植入后，８例出现少量气胸，保守治疗后痊愈。未见其他严重并发症和治疗相关的放射性损　

伤。鳍论ｓ在ＣＴ引导下经皮穿刺”　Ｉ粒子植入治疗肺癌是一种简便易行、疗效好、安全且发病症少的微创治疗手段。　

关键词　ｓＩ粒子肺肿瘤螺旋计算机近距离照射　

中图分类号：Ｒ７３４．２文献标识码：Ｂ文章编号：１００１—７５８５（２０１２）０９—１０５５—０２　

肺癌的发病率不断开高，由于对肺癌的早期诊断水平有　

限，约８５　肺癌患者在确诊时已属于中、晚期。常采用常规　

手术、化疗、外照射放疗等综合治疗，效果不理想，且存在各　

种明显的不良反应，放射性　Ｉ粒子植入近年来已成为治疗　肺癌的有效方法之一。　

１资料与方法　

１．１一般资料３６例患者中，男２６例，女１Ｏ例，年龄４Ｏ～　

８２岁，平均年龄６１岁，均为周围型肺癌，临床分期Ⅱ～Ⅳ期，　

其中Ⅱ期肺癌１１例，Ⅲ　期ｌ１例，Ⅲ　期４例，Ⅳ期１Ｏ例。　

临床肺科杂志２００７年１１月　第１２卷第１１期　１２２７　

肺癌治疗进展　

黎毅仁杨新法　

一、肺癌的多学科治疗　

１．肺癌多学科治疗的依据　

不论小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）或非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的特　

点是：可向周围组织、器官侵犯，又有经血管、淋巴管内的微转　

移，在远处器官形成转移灶，常见转移部位是脑、肝、骨及肾上　

腺。因此，治疗前必须对上述常见转移部位作相应检查。　

根据肺癌的特点，可采用局部和全身性治疗。手术和放　射治疗属局部治疗。化疗属全身性治疗方法，目前盛行的生　

物靶向治疗及中医中药也属全身性的治疗。　

２．肺癌的治疗原则　

（１）根据患者的全身状况，进行全面评估；（２）根据肺癌　

的ＴＮＭ分期、病理类型、细胞分化程度以及生物学行为，确定　

科学、合理的个体化治疗方案；（３）局部和全身性治疗的有机　

结合是多学科治疗的核心。　

表１肺癌多学科治疗模式　

注：　手术切除不完全者加用放疗△治疗方案结束无病可用免疫治疗　

总之，目前治疗观点是：（１）ＮＳＣＬＣ　Ｉ、Ⅱ期及部分ⅢＡ　

期以手术为主，Ⅱ、ⅢＡ期术后辅以化疗，ⅢＡ期手术未切净　

者，术后化疗并可加用放疗；（２）ＳＣＬＣ　Ｉ期先作手术，术后化　

疗，Ⅱ、ⅢＡ期先化疗１～２周期，病灶缩小后再手术，术后继　

化疗；（３）ｌｌＩＢ期和Ⅳ期肺癌，不论是ＮＳＣＬＣ或ＳＣＬＣ均以化　

疗为主，可辅以放疗。目前认为对病变范围较大，估计不能手　

作者单位：２０００３１上海市徐汇区中心医院胸外科　２０００３０上海市胸科医院肺内科　

）　

ｓａｔｌ基因盒，对于其机制尚不清楚，可能与整合子的跨区域传　

播或内部终止子无活性有关。　

结　语　

整合子的发现不仅给细菌耐药机制研究指明了新的方　

向。在分子流行病学研究中，整合子的检测可以成为一种有　

用的工具来发现一些交叉感染。在一些细菌感染爆发流行　

时，经常可检出Ｉ类整合子，这就可以利用检测整合子来预测　

细菌感染的爆发流行。同样，通过调查某些来自动植物致病　

菌中的整合子的耐药情况，对于指导临床用药也有一定作用。　

肺癌免疫治疗新进展及困惑

肺癌是临床中常见恶性肿瘤，该病对患者生存质量影响较大，死亡率高，临床中主要采用相应治疗方式延长患者生存期，以期通过治疗提升患者存活率。而免疫疗法是临床中备受认可治疗措施，通过人为增强或抑制机体免疫功能达到治疗疾病目的。而随着对该治疗方式研究，2018年美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑，在肿瘤免疫学研究中提出通过刺激免疫系统原有能力方式对抗肿瘤细胞，间免疫治疗再次推向新高潮，促使免疫治疗在临床的发挥出了更大多种，而本文主要围绕肺癌免疫治疗进行探讨，分析治疗研究最新进展，并对研究中产生的困惑进行分析。

标签：肺癌;免疫治疗;免疫检查点;生物标志物;免疫耐药

前言：肺癌属于一种疾病控制成功率低下治疗方式，现阶段，临床中诊断该病治疗尚未达到理想效果，国际癌症研究结构在2018年对肺癌确诊后5年生存率报告进行公示，统计结果显示患者生存率仅为17.7%，临床中更加重视对有效治疗方式关注与研究。而2018年诺贝尔生理学或医学奖授予学者研究的新型免疫疗法，进一步弥补了传统免疫治疗中存在的不足，提升对患者病情控制效果，而在使用中依旧存在一定困惑，对治疗方式具有一定影响，本文就此展开综述。

一、免疫检查点抑制剂

免疫治疗一般分为主动、被动和调控三大治疗方向，在免疫治疗中免疫检查点占据核心地位，其与免疫系统功能存在明显联系，具有刺激性或抑制性特征，患者机体中肿瘤会通过检查点逃避免疫系统攻击。现阶段，被批准的免疫检查点疗法，主要通过阻断抑制性检查点受体和借助负反馈信号阻断方式，增强患者的机体免疫能力，以此起到杀伤肿瘤效果。在对肺癌患者使用免疫疗法进行治疗中，通常可以经治疗方式分为肿瘤疫苗，细胞及细胞因子疗法，以及免疫检查点抑制剂，而被称为共受体的检查点则是控制免疫系统平衡关键，对免疫系统应答发挥着负向调控作用，会导致肿瘤避开免疫。对患者细胞毒性研究障，最早从T细胞抗原4（CTLA-4）开始，逐渐到程序性死亡受体（PD-1）和配体（PD-L1），以及见年来研究逐渐增加淋巴细胞活化基因3（LAG3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（Tim-3）和吲哚胺2等，使得医学领域免疫检查点抑制剂方面研究成为研究重点[1]。

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８－１４２６．２０１７．０６．０１３作者单位：１００７３０中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸内科通信作者：张力，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｉｐｕｍｃｈ＠ａｌｉｙｕｎ畅ｃｏｍ・综述・肺癌新靶向治疗进展尚聪聪　张力 肺癌是世界范围内病死率最高的癌症，大部分肺癌患者就诊时已处于晚期，既往的系统性治疗基于组织学亚型以含铂双药化疗为主。过去１０年肺癌在靶向治疗领域取得突破性进展，对具有敏感驱动性基因突变［表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）突变、间变淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）融合基因］的晚期肺腺癌患者，靶向治疗已取代传统化疗成为一线治疗，免疫治疗领域也有新的突破。临床前期及早期临床试验正在不断探索潜在靶点及新型治疗方案，基于分子生物学的个体化精准治疗将是今后治疗的目标和方向，现就肺癌靶向治疗、新靶向机制综述如下。一、肿瘤驱动基因的靶向治疗１．ＥＧＦＲ、ＡＬＫ新治疗策略的探索：Ⅲ期临床试验显示，靶向治疗对ＥＧＦＲ、ＡＬＫ敏感突变的非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）显示出高达７０％的临床有效性［１－２］，但后期耐药不可避免，中位耐药时间９～１３个月。耐药机制包括继发突变、旁路激活、组织类型转化等。第二代、第三代酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）类药物可以克服继发突变所致的第一代ＴＫＩ耐药，但同样面临再次突变耐药的问题，如Ｃｙｓ７９７ＳｅｒＥＧＦＲ突变导致第三代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ耐药［３］，Ｇｌｙ１２０２Ａｒｇ突变导致第二代ＡＬＫ－ＴＫＩ耐药等［４］。一线应用第二代或第三代ＴＫＩ类药物是否可获得更长的疾病控制时间或诱发其他机制的耐药尚未知，多项一线使用第二代或第三代ＴＫＩ类药物的临床试验正在进行（ＮＣＴ０２２９６１２５，ＮＣＴ０２０７５８４０）。旁路激活是导致获得性耐药的第二大问题，如肝细胞生长因子受体（ＭＥＴ）过表达削弱肿瘤生长对ＥＧＦＲ通路的依赖性而耐药，ＭＥＴ抑制剂可能成为克服耐药的选择之一。两项临床试验（ＮＣＴ０１６１０３３６、ＮＣＴ０１９８２９５５）分别评估了一线ＴＫＩ进展后，ＭＥＴ抑制剂联合吉非替尼治疗ＥＧＦＲ敏感突变、ＭＥＴ扩增的晚期ＮＳＣＬＣ患者，总客观缓解率（ＯＲＲ）分别为３１％和２７％［５－６］。对ＥＧＦＲ敏感突变的ＮＳＣＬＣ耐药标本重复活检发现了组织学类型由腺癌向小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）转化以及上皮－间质转化（ＥＭＴ），目前确切机制不明。但动物实验提示，Ｔｐ５３、视网膜母细胞瘤基因１（ＲＢ１）基因功能丧失可能导致ＳＣＬＣ转化倾向，最近的数据同样提示视网膜母细胞瘤基因（ＲＢ）功能缺失对小细胞转化的关键作用［７－８］。波形蛋白表达上调是上皮－间质转化细胞的特点之一，最新临床数据表明，波形蛋白表达上调可能促使ＡＸＬ（受体酪氨酸激酶家族的一员）过表达而获得耐药，抑制ＡＸＬ功能可显著降低癌细胞增生和侵袭能力［９］。这些研究可能为克服获得性耐药提供新的转机。２畅其他驱动性突变的靶向治疗：ＫＲＡＳ是肺腺癌最常见的突变之一，但目前尚无有效靶向治疗。其下游信号通路靶点分裂原活化抑制剂（ＭＥＫ抑制剂）包括ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ和ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ。ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ联合多西他赛对比安慰剂联合多西他赛治疗ＫＲＡＳ突变的ＮＳＣＬＣ患者的Ⅲ期临床试验（ＮＣＴ０１９３３９３２），以未能明显改善无进展生存期（ＰＦＳ）和总生存期（ＯＳ）而宣告失败。ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ联合放化疗治疗Ⅲ期不可手术切除的ＮＳＣＬＣ患者的Ⅰ期临床试验（ＮＣＴ０１９１２６２５）正在进行。双靶向联合方面，ＭＥＫ抑制剂联合ＥＧＦＲ抑制剂治疗ＮＳＣＬＣ的Ⅰ期试验也在进行中（ＮＣＴ０１８５９０２６、ＮＣＴ０２０３９３３６）。此外，基于有丝分裂原活化蛋白激酶通路（ＲＡＳ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫ）和磷脂酰肌醇３激酶／蛋白激酶Ｂ／雷帕霉素靶蛋白（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ）为两条平行信号转导通路，双通路抑制剂联合靶向治疗可能提高治疗有效率，有望成为今后研究的方向。鳞癌和ＳＣＬＣ的靶向治疗尚未取得确切进展，部分原因在于这两种组织学亚型与吸烟相关，突变负荷过大，难以鉴别真正的驱动突变。最新Ｍｅｔａ分析显示，肺鳞癌中成纤维细胞生长因子受体１（ＦＧＦＲ１）扩增率在１９％［１０］。因此ＦＧＦＲ家族成为肺鳞癌靶向治疗研究的热点。ＦＧＦＲ抑制剂ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ等相关多项临床研究正在进行，目前结果似乎并不满意，未来的研究可能需要更细致的分组以寻找满意的ＦＧＦＲ扩增截点。ＳＣＬＣ组织学标本的匮乏限制了临床试验的开展。但大部分ＳＣＬＣ存在ＲＢ１、ＴＰ５３等抑癌基因的缺失，且２０％～３０％存在ＭＹＣ（促癌基因）扩增，成为ＳＣＬＣ靶向治疗的希望。最新的研究进展包括，ＰＭＩＭＡ－１ＭＥＴ用于恢复野生型ＴＰ５３的抑癌功能的药物进入早期临床试验［１１］；基于ＲＢ１缺失可导致Ｚｅｓｔｅ基因增强子人类同源物２（ＥＺＨ２）表达上调，ＥＺＨ２抑制剂有望在转录水平抑制ＲＢ１缺失的ＳＣＬＣ进展［１２］；发现ＪＱ１（布罗莫结构域抑制剂）、极光激酶Ａ（ＡＵＲＫＡ）抑制剂可抑制ＭＹＣ家族功能，其中ＡＵＲＫＡ抑制剂ａｌｉｓｅｒｔｉｂ单药治疗复发ＳＣＬＣ患者，缓解率达２１％［１３］，并已进入Ⅱ期临床试验（ＮＣＴ０２０３８６４７）。二、免疫治疗免疫治疗领域近年成果显著。目前美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准的可用于ＮＳＣＬＣ二线治疗的药物包括程序性死亡受体１（ＰＤ－１）单抗ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ和程・７４４・中华内科杂志２０１７年６月第５６卷第６期　ＣｈｉｎＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，Ｊｕｎｅ２０１７，Ｖｏｌ畅５６，Ｎｏ畅６