2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病中医药研究进展

世界科学技术一中医药现代化★专题讨论:糖尿病及其并发症的中医诊疗逬展

中医药治疗2型擔尿病合并 非酒精性脂肪性肝病思路与方法*吴瑞'，魏军平(1.中国中医科学院广安门医院南区内分泌科北京102618；2.中国中医科学院广安门医院内分泌科 北京100053)摘 要：2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病近年来发病率不断升高，危害严重，2型糖尿病与非酒精性脂肪 肝病二者具有相互促进的链式恶性循环依存性中医药治疗本病有独特的优势本文结合临床治疗本病的经 验及中医古籍记载认为该病的主要病机为肝失疏泄、气机不畅、脾失健运、痰湿内生；肾精亏损、痰瘀凝滞,按痰 瘀互结证，肝郁脾虚证，湿热内蕴证，肝郁气滞证，肝肾亏虚证五种证型辨证论治疗效满意 并在此基础上，进 一步提出了中医药治疗本病的思路，即不仅要辨证论治，亦要发挥病证结合的优势，要结合现代医学对本病发 生发病及病理药理的研究新进展，应用精准化医疗模式，应用现代医学组学研究新发现来防治本病，从而达到 中医药防治本病靶点相对明确，疗效可评价的目的关键词：糖尿病非酒精性脂肪肝辨证论治病证结合精准化医疗doi： 10.11842/wst.2019.01.011 中图分类号:R259 文献标识码：A非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease ,NAFLD)是一种遗传-环境-代谢应激相关性 疾病，是指肝脏细胞在没有过量饮酒及其他明确病因 情况下，发生的以肝细胞弥漫性脂肪变性及脂肪蓄积 为主要病理特征的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂 肪性肝炎、脂肪性肝硬化3类。近年来非酒精性脂肪 性肝病发病率不断升高，已成为发达国家第一大肝 病。与普通人群相比，以糖脂代谢异常为主要特征的 2 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus)患者 NAFLD 的不 但发生率更高，且患病高峰年龄提前。研究数据显示， NAFLD在T2DM中的发病率最高能达到90%，与此同 时，近一半的NAFI.D患者被发现同时合并有糖尿病叫 越来越多的证据证实了 NAFLD与2型糖尿病是一种 相互作用、相互影响的关系.一方面.2型糖尿病加速 收稿日期：2018-11-21修回 E)期:2018-12-22* 国家卫生和计划生育委员会保健局中央保健科研课题(W2017BJ43)：新诊断T2DM肥胖与非肥胖中医证素特征与胰.岛0细胞功能相关性研 究，负责人:魏军平* * 通讯作者:魏军平，主任医师，博士生导师，主要研究方向：糖尿病及甲狀•腺疾病的中西医结合诊治脂肪肝的不良结局，促使NAFLD向肝纤维化、甚至肝 癌进展，增加肝脏相关死亡率。多数学者认为胰岛素 抵抗是这两种疾病互相影响的核心机制。糖尿病患 者，随着胰岛素抵抗的加重，使得胰岛素抑制脂肪酶的 活性能力下降，从而导致外周组织脂肪分解增多，血浆 游离脂肪酸水平及甘油三酯增高等一系列的病理变 化，引起脂代谢紊乱,使脂肪在肝细胞内不断堆积.进 而发生变性、肿大形成脂肪肝。反方向而言，肝脏内的 脂肪沉积往往亦可以导致或加重肝脏的胰岛素抵抗， 从而形成恶性循环，进一步促进脂肪肝的形成或加 重叫另一方面由于肝脏是调节和控制糖脂代谢的中 枢器官，因此不仅NAFLD恶化了血糖控制，亦促进糖 尿病各种慢性并发症的发生。S前,现代医学对于本病的治疗，主要采用降糖的 药物联合保肝的药物，以减轻体重、改善胰岛素抵抗、 调节血脂和抗氧化剂为原则，达到控制非酒精性脂肪

２００８年８月第３ｌ卷第４期ＢＭＵ　Ｊｏｕｒｎａｌ，　ｕ异．　．　：　

２型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的　

相关危险因素及并发症分析　

于江泳　刘晓娜　王　东　崔景晶　

１滨州医学院临床学院滨州市２５６６０３；２滨州医学院附属医院彩超室　・２７７・　

【摘要】　目的探讨２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者发生非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）的相关危险因素及其与并发症的相关性。　

方法将住院的３１９例Ｔ２ＤＭ患者按照是否合并ＮＡＦＬＤ随机分为ＮＡＦＬＤ组（１４４例）和非ＮＡＦＬＤ组（１７５例）。对比分析两　

组的体重指数（ＢＭＩ）、腰臀比（ＷＨＲ）、空腹Ｃ肽（ＦＣＰ）、餐后２　ｈ　Ｃ肽、２４　ｈ尿白蛋白（２４　ｈＵＡＬＢ）、Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）、血脂及　

肝肾功能等生化指标；并对脂代谢紊乱、肥胖症、中心性肥胖、糖尿病肾病等并发症发生率进行比较。结果　ＮＡＦＬＤ组Ｔ２ＤＭ　

患者的ＢＭＩ、ＷＨＲ、甘油三酯ＦＣＰ、２４　ｈ　ＵＡＬＢ及ＣＲＰ显著高于非ＮＡＦＬＤ组（Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０５）；脂代谢紊乱、肥胖症、中心性　

肥胖、胆囊病变及高血压的发生率均明显增高（Ｐ＜０．０５），但中枢神经病变、糖尿病肾病等并发症发生率略低于对照组。ＩＪ０－　

ｇｉｓｔｉｃ回归分析显示，ＴＧ和ＢＭＩ对ＮＡＦＬＤ的发生有显著影响（Ｐ均＜０．０５）。结论合并ＮＡＦＬＤ的Ｔ２ＤＭ患者有严重的脂代　

谢紊乱，其发病与胰岛素抵抗有密切关系。ＮＡＦＬＤ与糖尿病其他并发症独立存在，是胰岛素抵抗综合征的一种表现。　

【关键词】２型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；危险因素；并发症　‘　

【中图分类号】Ｒ５８７．１　【文献标识码】Ａ【文章编号】　１００１－９５１０（２００８）０４－０２７７－０３　

Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐａｆｉｅｎ￣　ｔｌＩ　ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　

ｄｏｉ：ｌＯ．３９６９￣．ｉｓｓｎ．０２５３—９８９６．２０１　１．０８．０１３　Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ａｕｇ　２０１ｌ，Ｖｏｌ　３９　Ｎｏ　８　

２型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病血浆ｃｈｅｍｅｒｉｎ与　

炎症指标的相关性　

金二荣王璐张洁邸阜生　刘聪洪燕青　

摘要　目的：探讨２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）合并非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）患者血浆ｃｈｅｍｅｒｉｎ与炎症的关系。方　法：采用酶联免疫法（ＥＬＩＳＡ）检测Ｔ２ＤＭ合并ＮＡＦＬＤ患者（Ａ组）、Ｔ２ＤＭ不合并ＮＡＦＬＤ患者（Ｂ组）及正常对照组（Ｃ　组）血浆ｃｈｅｍｅｒｉｎ水平，同时测定３组血糖、血脂、糖化血红蛋白（ＨｂＡｌｃ）、空腹胰岛素（ＦＩＮＳ１、内脏脂肪、高敏Ｃ反应蛋　白（ｈｓ—ＣＲＰ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）一　、白细胞介素（ＩＬ）一６，计算稳态模型胰岛素抵抗指数（ＨＯＭＡ—ＩＲ），分析血浆　ｃｈｅｍｅｒｉｎ与炎症指标的关系。结果：Ａ组、Ｂ组、ｃ组血浆ｅｈｅｍｅｒｉｎ水平分别为（１３０．８７＿＋３３．８４）ｐ￣ｇ／Ｌ、（１１５．９７＿＋２１．８２）　ｇ／Ｌ、（８７．０１＿＋９．６３）　ｇ／Ｌ，Ａ组、Ｂ组高于Ｃ组，Ａ组高于Ｂ组（均Ｐ＜０．０１）。Ａ组患者血浆ｃｈｅｍｅｒｉｎ水平与腰围、低密度　脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ—Ｃ）、内脏脂肪、ＴＮＦ一仅、ＩＬ一６呈正相关；多元逐步回归分析显示内脏脂肪、ＴＮＦ—ｄ、ＩＬ一６均为血浆　ｃｈｅｍｅｒｉｎ水平的影响因素。结论：Ｃｈｅｍｅｒｉｎ可能在Ｔ２ＤＭ伴ＮＡＦＬＤ的炎症反应中起重要作用。　关键词糖尿病，２型脂肪肝血糖脂类胰岛素抗药性脂肪因子类炎症ｃｈｅｍｅｒｉｎ　

Ｔｈｅ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｐｌａｓｍａ　Ｃｈｅｍｅｒｉｎ　ａｎｄ　ｌｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｏｆ　Ｔｙｐｅ　２　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ｗｉｔｈ　Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　Ｆａｔｔｙ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ　

中国医药导报２０１７年５月第１４卷第１５期　・综　述・　靶向自噬治疗２型糖尿病　合并非酒精性脂肪性肝病的机制研究　于馨洋　邵　宁　匡洪宇　哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，黑龙江哈尔滨１５０００１　【摘要】非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是肝脏疾病进展，２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、心血管疾病的独立危险因素。Ｔ２ＤＭ　与ＮＡＦＬＤ具有共同发病机制而常合并出现。肝脏脂肪蓄积和线粒体功能障碍是Ｔ２ＤＭ合并ＮＡＦＬＤ发病机制的　重要环节。肝细胞脂质自噬介导的脂代谢调节与线粒体自噬介导的线粒体质量调控是疾病治疗的潜在靶点。然　而．自噬被认为是一把双刃剑，在疾病发展中自噬活性动态变化，适度自噬介导肝脏保护，但过度和衰竭的自噬　加重肝脏损伤。自噬在疾病中的动态调控机制亟待阐明。本文旨在探讨调节自噬对Ｔ２ＤＭ合并ＮＡＦＬＤ治疗的潜　在价值，以期为疾病防治提供新靶向。　【关键词】非酒精性脂肪性肝病；２型糖尿病；脂质自噬；线粒体自噬　【中图分类号】Ｒ５８　【文献标识码】Ａ　［文章编号】１６７３－７２１０（２０１７）０５（ｃ）－００４３－０４　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ＹＵ　Ｘｉｎｙａｎｇ　ＳＨＡ０　Ｎ　ｇ　ＫＵＡＮＧ　Ｈｏｎｇｙｕ‘　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｈａｒｂｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｈａｒｂｉｎ　１５０００１，Ｃｈｉｎａ．　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ｉｓ　ａｎ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，ｔｙｐｅ　２　ｄｉ—　ａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ（Ｔ２ＤＭ），ａｎｄ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔ２ＤＭ　ｉｓ　ａｌｗａｙｓ　ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ　ｂｙ　ＮＡＦＬＤ　ａｓ　ｒｅｓｕｌｔ　ｏｆ　ａ　ｃｏｍｍｏｎ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｈｅｐａｔｉｃ　ｌｉｐｉｄ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｖｅｄ　ｔｏ　ｂｅ　ｔｗｏ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｔ２ＤＭ　ｗｉｔｈ　ＮＡＦＬＤ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｉｐｏｐｈａｇｙ　ａｎｄ　ｍｉｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ａｒｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｔｈｅｒａｐｙ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｓ　ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ　ｔｏ　ｂｅ　ａ　ｄｏｕｂｌｅ—ｅｄｇｅｄ　ｓｗｏｒｄ．Ｍｏｄｅｒａｔｅ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｌｉｖｅｒ，ｙｅｔ　ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ　ｏｒ　ｆａｉｌｕｒｅ　ｏｎｅ　ａｇｇｒａｖａｔｅｓ　ｉｔｓ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｔｈｅ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＡＦＬＤ　ｃｏｕｌｄ　ｂｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｄｙｎａｍｉｃ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｎｄ　ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ａｒｅ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ．Ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ　ａｉｍｓ　ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ＮＡＦＬＤ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ｉｎ　ｏｒｄｅｒ　ｔｏ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ；Ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ；Ｌｉｐｏｐｈａｇｙ；Ｍｉｔｏｐｈａｇｙ　非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓ—　ｅａｓｅ。ＮＡＦＬＤ）是一种与胰岛素抵抗（ＩＲ）、脂质代谢紊　乱、慢性炎症以及遗传易感性密切相关的获得性代谢　应激性肝损伤，疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝　炎（ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＮＡＳＨ）及其相关纤维化、肝硬　”。　ＮＡＦＬＤ是肝脏疾病进展。２型糖尿病（ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）、心血管疾病的独立危险因素［２１。　Ｔ２ＤＭ与ＮＡＦＬＤ因具有共同发病机制而常伴随发　生。总人群中ＮＡＦＬＤ发病率达２０％一３０％，Ｔ２ＤＭ人　群中脂肪肝发病率高达６０％　８０％［３１。Ｔ２ＤＭ合并　ＮＡＦＬＤ发生，进一步恶化糖代谢。增加ＮＡＳＨ发病风　险，加速向肝硬化、肝癌进展．形成恶性循环，最终导　【基金项目】黑龙江省自然科学基金面上项目（Ｄ２０１２５３）。　通讯作者　致严重糖代谢紊乱和不良肝病结局。研究表明，肝脏　脂肪蓄积和线粒体功能障碍是Ｔ２ＤＭ合并ＮＡＦＬＤ发　病机制的重要环节　。自噬是细胞实现自身代谢需要　和细胞器更新的重要机制。近年研究证实，肝细胞脂　质自噬介导肝脂代谢调节【５＿．线粒体自噬调控线粒体　质量以维持细胞稳态［６１。细胞自噬与糖尿病和ＮＡＦＬＤ　密切相关同。自噬在疾病发展的动态调控机制亟待阐　明。基于细胞自噬途径治疗Ｔ２ＤＭ合并ＮＡＦＬＤ具有　潜在的应用价值。　１　Ｔ２ＤＭ合并ＮＡＦＬＤ的发病机制　遗传易感性和环境因素作为Ｔ２ＤＭ和ＮＡＦＬＤ发　病的“共同土壤”，与Ｔ２ＤＭ代谢紊乱的机体内环境相　互作用加速ＮＡＦＬＤ的发生发展，肝病发生进一步恶　化糖代谢，以此形成恶性循环［８１。在Ｔ２ＤＭ早期阶段，　ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＨＥＲＡＬＤ　Ｖｏ１