下载文档原格式
自噬及其在肿瘤发生发展中作用的研究进展自噬是通过溶酶体途径，降解并循环利用受损的细胞器和大分子蛋白，从而维持细胞稳态的分解代谢过程。
这一过程与包括肿瘤在内的多种疾病有着极其密切的关系。
最新研究表明，在肿瘤不同的发生发展阶段，自噬可能发挥着正反两方面的作用，而在不同的肿瘤中，自噬所发挥的作用也不尽相同。
因此，自噬在肿瘤发生发展中的具体作用机制正在成为研究热点，对促进肿瘤的临床治疗也有一定的指导意义。
本文就自噬及其在肿瘤发生发展中作用的研究进展做一综述。
标签：自噬；肿瘤；调控机制；信号通路自噬是通过溶酶体途径降解并循环利用受损的细胞器和大分子蛋白以维持细胞稳态的分解代谢过程。
这一过程与包括肿瘤在内的多种疾病有着极其密切的关系。
最新研究表明，在肿瘤发生发展的不同阶段以及不同种类的肿瘤中，自噬的作用可能截然相反。
因此，对自噬与肿瘤发生发展中的相互关系和具体机制进行深入研究极为重要，对促进肿瘤的临床治疗也有一定的指导意义。
1 自噬1.1 自噬发生的基本过程细胞自噬（autophagy）是作为细胞器和大分子蛋白降解的主要途径和细胞内重要物质的分解代谢过程，广泛存在于真核细胞中[1]。
自噬是实现细胞内物质的循环再利用，维持细胞稳态方面的重要途径。
其发生时自噬泡（autophagosome）先对受损的细胞器或错误蛋白进行包裹，之后和溶酶体（lysosome）发生融合，在溶酶体酸性水解酶的作用下分解代谢为氨基酸等生物分子而被细胞重新利用[2]。
因此无论是病态细胞还是正常细胞，维持一种基础的、较低水平的自噬活性非常重要。
1.2 自噬的分类自噬根据其底物进入溶酶体的途径可以分为，微自噬（microautophagy）、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone medited autophagy，CMA），其中CMA途径降解的底物必须是可溶性的蛋白，而前两者对底物无选择性[3]。
通常所说的“细胞自噬”或者“自噬”一般指巨自噬，本文中所提到的自噬也是巨自噬。
ＩＳＳＮ㊀１００７⁃７６２６ＣＮ㊀１１⁃３８７０／Ｑ中国生物化学与分子生物学报㊀ｈｔｔｐ：／／ｃｊｂｍｂ．ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ２０１６年９月３２（９）：９９８ １００３㊃综述㊃ＤＯＩ：１０ １３８６５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｂｍｂ．２０１６ ０９ ０６自噬在发育及干细胞中的作用任立鹏，㊀华进联，㊀彭㊀莎∗（西北农林科技大学动物医学院，陕西省干细胞工程技术研究中心，陕西杨凌㊀７１２１００）摘要㊀自噬是亚细胞膜结构发生动态变化并经溶酶体介导的细胞内蛋白质和细胞器降解的过程㊂通过平衡细胞内的合成和分解代谢，自噬可以维持细胞内环境稳态㊂干细胞是具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞，对组织器官再生和维持组织稳态有重要作用㊂近年的研究表明，自噬在维持干细胞功能方面有非常重要的作用，本文综述了自噬的形成过程和分子机制及其在发育及干细胞中的作用㊂关键词㊀自噬；发育；干细胞中图分类号㊀Ｑ２９１ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＡｕｔｏｐｈａｇｙｉｎＭａｍｍａｌｉａｎＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＳｔｅｍＣｅｌｌｓＲＥＮＬｉ⁃Ｐｅｎｇ，ＨＵＡＪｉｎ⁃Ｌｉａｎ，ＰＥＮＧＳｈａ∗（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈａａｎｘｉＣｅｎｔｒｅｏｆＳｔｅｍＣｅｌｌｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＮｏｒｔｈｗｅｓｔＡ＆ＦＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙａｎｇｌｉｎｇ７１２１００，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｌｙｓｏｓｏｍｅ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｔｈａｔａｌｌｏｗｓｃｅｌｌｓｔｏｒｅｃｙｃｌｅｄａｍａｇｅｄｏｒｓｕｐｅｒｆｌｕｏｕｓｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｃｏｎｔｅｎｔ，ｓｕｃｈａｓｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ．Ｒｅｃｙｃｌｉｎｇｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｔｈｒｏｕｇｈａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｃｒｕｃｉａｌｓｔｅｐｆｏｒｃｅｌｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｓｗｅｌｌａｓｆｏｒｔｉｓｓｕｅｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇｄｕｒｉｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｒｅｄｅｆｉｎｅｄｂｙｔｈｅｉｒｓｅｌｆ⁃ｒｅｎｅｗａｌｃａｐａｃｉｔｙａｎｄｔｈｅｉｒａｂｉｌｉｔｙｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｉｎｔｏｔｈｅｍａｔｕｒｅｃｅｌｌｓｏｆｔｈｅｂｏｄｙ．Ｔｈｉｓｕｎｉｑｕｅｔｙｐｅｏｆｃｅｌｌｓｐｌａｙｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｔｉｓｓｕｅｒｅｎｅｗａｌ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｓｈｏｗｔｈａｔａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｃｒｕｃｉａｌｐｌａｙｅｒｉｎｓｔｅｍｃｅｌｌｓｆｕｎｃｔｉｏｎｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｈａｖｅｈｉｇｈｌｉｇｈｔｅｄｔｈｅｍｏｓｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｍａｍｍａｌｉａｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｓｔｅｍｃｅｌｌｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀ａｕｔｏｐｈａｇｙ；ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ收稿日期：２０１６⁃０２⁃２２；修回日期：２０１６⁃０３⁃２１；接收日期：２０１６⁃０３⁃２３国家自然科学基金（Ｎｏ．３１１０１７７５）；西北农林科技大学基本科研业务费（Ｎｏ．２４５２０１５０３４）资助∗联系人㊀Ｔｅｌ：０２９⁃８７０８００６８；Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｐｅｎｇｓｈａｃｘｈ＠１６３．ｃｏｍＲｅｃｅｉｖｅｄ：Ｆｅｂｒｕａｒｙ２２，２０１６；Ｒｅｖｉｓｅｄ：Ｍａｒｃｈ２１，２０１６；Ａｃｃｅｐｔｅｄ：Ｍａｒｃｈ２３，２０１６ＳｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（Ｎｏ．３１１０１７７５），ＢａｓａｌＲｅｓｅａｒｃｈＦｕｎｄｏｆＮｏｒｔｈｗｅｓｔＡ＆ＦＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎｏ．２４５２０１５０３４）∗Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ㊀Ｔｅｌ：０２９⁃８７０８００６８；Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｐｅｎｇｓｈａｃｘｈ＠１６３．ｃｏｍ㊀㊀自噬是真核生物中一种进化上高度保守的㊁用于降解㊁回收利用细胞内生物大分子和受损细胞器的过程㊂在此过程中，胞质内生物大分子和细胞器被具有双层膜的自噬体包裹，并在自噬体与溶酶体所形成的自噬溶酶体中降解，降解物如氨基酸等可供机体再次利用㊂饥饿㊁缺氧㊁内质网应激㊁氧化应激㊁细菌感染等均会诱导自噬的产生㊂激活的自噬可以清除积聚的蛋白质㊁损伤的细胞器和侵入的病原，从而维持细胞内环境的稳态［１］㊂干细胞是机体组织器官中一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，在组织发育及更新修复过程中发挥重要作用㊂干细胞中应该有一套高效的用来维持自身内环境稳态的机制，因此科学家们将研究对象转移到了自噬㊂研究表明，自噬在干细胞自我更新㊁多能性维持㊁分化及静息状态中有重要作用［２⁃４］㊂本文将就最近的研究进展进行综述㊂１㊀细胞自噬及其分子机制１９６２年，科学家Ａｓｈｆｏｒｄ和Ｐｏｒｔｅｒ在肝灌流液第９期任立鹏等：自噬在发育及干细胞中的作用中加入高血糖素后，发现肝细胞内溶酶体增多，并发生 自食（ｓｅｌｆ⁃ｅａｔｉｎｇ） 现象［５］㊂随后，人们将这一现象命名为自噬（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）㊂但是，直到２０世纪９０年代，随着基因工程技术及酵母模型的发展，自噬的形态特征和发生机制才逐步被发现和揭示㊂自噬在进化上高度保守，从酵母中发现的自噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，ＡＴＧ），在线虫㊁果蝇及高等脊椎动物中都能找到对应的同源基因㊂作为细胞中降解长周期蛋白质和细胞器的一种机制，自噬对维持细胞稳态有重要作用㊂通过亚细胞膜结构的动态变化和溶酶体介导的细胞内蛋白质和细胞器的降解，最终实现代谢物的循环再利用［６］㊂根据细胞底物进入溶酶体方式不同，可将自噬分为３类：巨自噬（ｍａｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ）㊁微自噬（ｍｉｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ）和分子伴侣介导的自噬（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ，ＣＭＡ）㊂三者之间的共性为它们都需要溶酶体来完成最后的降解功能，且都可以分为选择性自噬和非选择性自噬两种类型［７］㊂饥饿及各种应激条件下都会诱导巨自噬的发生㊂巨自噬过程中，细胞质中的蛋白质和细胞器先被双层膜包裹隔离，形成自噬体（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ），随后在自噬体与溶酶体结合形成的自噬溶酶体（ａｕｔｏｌｙｓｏｓｏｍｅ）中完成降解过程㊂微自噬在饥饿或用雷帕霉素诱导时发生，其可以通过凹陷或伸出手指样突出膜包裹的方式将胞质内物质直接吞入溶酶体进行降解［８，９］㊂分子伴侣介导的自噬往往在长时间饥饿的条件下出现，是将含ＫＦＥＲＱ样模体的蛋白质通过分子伴侣Ｈｓｃ７０的介导而进入溶酶体内被降解的过程［１０，１１］㊂相比之下，３种类型的自噬中，巨自噬是最常见㊁最主要的自噬形式［１２］㊂以下未特别指出自噬类型，均以 自噬 指代 巨自噬 ㊂自噬的发生是一个连续的动态过程，为了方便描述，将自噬分为４个阶段：第１阶段为自噬前体（ｐｒｅ⁃ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＰＡＳ）或吞噬泡（ｐｈａｇｏｐｈｏｒｅ）的形成阶段，即游离的双层膜（分离膜）扩张形成杯状结构的过程；第２阶段为自噬体（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）的形成阶段，双层膜结构扩张延伸形成包裹降解物的圆形或椭圆形结构；第３阶段为自噬溶酶体（ａｕｔｏｌｙｓｏｓｏｍｅ）的形成阶段，即自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体的过程；第４阶段为内容物降解阶段，即溶酶体酶降解自噬体内膜后，自噬体内容物暴露在溶酶体内，从而进一步被溶酶体酶降解成小分子物质如氨基酸㊁脂肪酸等（Ｆｉｇ．１）［１２，１３］㊂自噬的发生过程需要以下４组复合物的参与：Ａｔｇ１／ＵＬＫ１激酶复合物㊁Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶复合物（ｃｌａｓｓＩＩＩｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３⁃ｋｉｎａｓｅｃｏｍｐｌｅｘ，ＰＩ３Ｋ３Ｃ）㊁含Ａｔｇ９的膜穿梭复合物以及Ａｔｇ８和Ａｔｇ１２两种泛素样共轭系统（Ｆｉｇ．１）［１４］㊂自噬起始时，分离膜大多形成于内质网膜和线粒体膜连接处，但是细胞质膜和其它细胞器膜可能是自噬体膜的来源［１３，１５⁃１７］㊂哺乳动物细胞中，调控自噬起始的上游激酶是Ａｔｇ１的同系物ＵＬＫ１，ＵＬＫ１可以与Ａｔｇ１３㊁ＦＩＰ２００和Ａｔｇ１０１形成复合物，参与自噬的起始㊂在细胞营养富足的情况下，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）通过磷酸化ＵＬＫ１和Ａｔｇ１３，抑制ＵＬＫ１复合物活性从而阻滞自噬的起始㊂而在细胞处于饥饿或应激状态时，能量感受器腺苷酸活化蛋白激酶（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ５ᶄ⁃ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＡＭＰ）⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）被激活，ＡＭＰＫ可以抑制ｍＴＯＲ的活性而减少ＵＬＫ１磷酸化，促进ＵＬＫ１复合物的形成而诱导自噬的起始［１３，１４，１８］㊂液泡分选蛋白３４（ｖａｃｕｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｓｏｒｔｉｎｇ３４，Ｖｐｓ３４）与Ｂｅｃｌｉｎ１㊁Ｖｐｓ１５㊁Ａｔｇ１４形成的ＰＩ３Ｋ复合物磷酸化磷脂酰肌醇后所形成的磷脂酰肌醇三磷酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３⁃ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＰＩ３Ｐ）对自噬的起始也极为必要［１８］㊂在上述过程中，已知的唯一一种Ａｔｇ跨膜蛋白Ａｔｇ９可能参与分离膜上脂质的募集，ＵＬＫ复合物有招募ＰＩ３Ｋ复合物的作用［１，１２，１３］㊂分离膜的延伸和闭合需要Ａｔｇ１２⁃Ａｔｇ５⁃Ａｔｇ１６和ＬＣ３⁃ＰＥ（酵母中为Ａｔｇ８⁃ＰＥ）两种泛素化系统的参与㊂Ａｔｇ１２在被Ｅ１泛素样连接酶Ａｔｇ７活化后，被Ｅ２泛素样连接酶Ａｔｇ１０催化，而与Ａｔｇ５共价结合形成Ａｔｇ１２⁃Ａｔｇ５，最后Ａｔｇ１６聚集到Ａｔｇ１２⁃Ａｔｇ５上形成Ａｔｇ１２⁃Ａｔｇ５⁃Ａｔｇ１６复合物㊂在ＬＣ３⁃ＰＥ泛素化系统中，Ａｔｇ４将微管相关蛋白ＬＣ３（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｌｉｇｈｔｃｈａｉｎ３）蛋白Ｃ端精氨酸水解后，ＬＣ３（ＬＣ３⁃Ｉ）先后在Ａｔｇ７和Ｅ２样连接酶Ａｔｇ３的作用下，与磷脂酰乙醇胺（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＰＥ）结合，形成ＬＣ３⁃ＰＥ即ＬＣ３⁃Ⅱ㊂Ａｔｇ１２⁃Ａｔｇ５⁃Ａｔｇ１６复合物对ＬＣ３和ＰＥ的共价结合也很重要，在细胞自噬过程中，当自噬泡闭合时，Ａｔｇ１２⁃Ａｔｇ５⁃Ａｔｇ１６复合物从膜上脱落，只有膜结合形式的ＬＣ３⁃Ⅱ定位于自噬体膜上，ＬＣ３⁃Ⅱ的含量与自噬体数量成正比，因而被广泛用于自噬研究［１３，１８⁃２０］㊂之后，在ＳＮＡＲＥ样蛋白的作用下，自噬体与溶酶体结合９９９中国生物化学与分子生物学报第３２卷形成自噬溶酶体，自噬体包裹物在溶酶体酶的作用下被降解（Ｆｉｇ．１）［１５］㊂Ｆｉｇ．１㊀Ｔｈｅａｕｔｏｐｈａｇｙｐａｔｈｗａｙｉｎｍａｍｍａｌ㊀㊀Ｗｈｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｓｔａｒｖａｔｉｏｎ，ｓｔｒｅｓｓａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ＵＬＫ１ｃｏｍｐｌｅｘａｎｄＰＩ３ＫｃｏｍｐｌｅｘａｒｅｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｓｏｌａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅａｎｄｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｔｈｅＬＣ３ａｎｄＡｔｇ１２ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ⁃ｌｉｋｅｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓ．Ａｔｇ１２ｃｏｍｐｌｅｘｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓｔｈｅＥ３⁃ｌｉｋｅｅｎｚｙｍｅｆｏｒｔｈｅＬＣ３⁃ＰＥｕｂｉｑｕｉｔｉｎ⁃ｌｉｋｅｓｙｓｔｅｍｗｈｉｃｈｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｃｌｏｓｕｒｅｏｆｔｈｅｉｓｏｌａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅ，ａｎｄｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｓｆｒｏｍｔｈｅｉｓｏｌａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅｕｐｏｎｔｈｅｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ａｆｔｅｒｃｌｏｓｕｒｅｏｆｔｈｅｉｓｏｌａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅ，ｔｈｅｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙｓｏｓｏｍｅ⁃ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅｆｕｓｉｏｎｌｅａｄｓｔｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆｔｈｅａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅｂｙｌｙｓｏｓｏｍａｌｈｙｄｒｏｌａｓｅｓｉｎｔｈｅａｕｔｏｌｙｓｏｓｏｍｅ［１３］２㊀自噬在发育及干细胞中的作用２ １㊀自噬在哺乳动物发育中的作用哺乳动物胚胎在发育过程中，自噬最早在受精卵内出现［２１］㊂卵子作为高度分化的细胞，在受精后很快变为分化潜能最高的细胞㊂在这个过程中，受精卵内母源ｍＲＮＡ和蛋白质在２细胞后很快被降解㊂与此同时，由受精卵基因组编码的ｍＲＮＡ和蛋白质开始合成，到４ ８细胞期时受精卵内蛋白质种类出现明显变化［２２］㊂自噬活性在未受精的卵子中维持在较低水平，而在受精４ｈ后会猛然升高㊂条件性敲除小鼠自噬相关基因Ａｔｇ５的受精卵能发育成胚胎，但将卵子中母源Ａｔｇ５去除后，受精卵会在４ ８细胞期死亡㊂进一步研究发现，自噬缺陷的胚胎中，蛋白质合成率较低㊂据此推测，正常水平的自噬因能提供充足的氨基酸而有利于蛋白质的合成［２１］㊂另外，条件性敲除其它自噬相关基因，如Ｂｅｃｌｉｎ１㊁Ａｍｂｒａ１和ＦＩＰ２００，均会导致胚胎在发育不同时期死亡［２２］㊂小鼠中第二波高水平自噬出现在早期新生儿体内［２３］㊂胎盘在哺乳动物胚胎形成过程中为其提供丰富的营养，出生后营养供给被切断，新生儿不可避免地要面临饥饿刺激㊂研究发现，出生后１ ２ｄ内，正常小鼠除脑以外的所有组织器官中，自噬水平均会明显升高［２３］㊂条件性敲除Ａｔｇ３㊁Ａｔｇ５㊁Ａｔｇ７㊁Ａｔｇ９㊁Ａｔｇ１６Ｌ１的小鼠，因其受精卵中卵源Ａｔｇ蛋白的存在而能正常发育直到出生㊂这些小鼠出生后虽然外观正常，但均会在１ｄ内死亡［２２，２４］㊂进一步的研究发现，这些新生敲除鼠血浆和组织中氨基酸水平较正常低，提示自噬对维持新生儿体内氨基酸水平至关重要［２３］㊂但是，氨基酸水平的降低到底是不是新生儿死亡的罪魁祸首目前仍不清楚㊂自噬在组织器官如胰腺的发育中也有非常重要的作用㊂胰腺能帮助消化㊁控制机体血糖水平㊂研究发现，随着年龄的增长，大鼠胰岛组织中ＬＣ３⁃ＩＩ㊁Ａｔｇ７等蛋白质表达水平均有不同程度下降，而ｐ６２／ＳＱＳＴＭ１蛋白的表达则相应增加［２５］㊂提示自噬可能对胰岛的发育和维持有重要作用㊂特异性敲除小鼠胰岛β细胞中自噬相关基因ＡＴＧ７后发现，胰岛β细胞的增殖受到抑制㊁凋亡增加㊁胰岛素水平降低㊁葡糖耐受能力降低㊂形态学特征显示，β细胞内线粒体肿胀㊁内质网延伸胀大㊁泛素化蛋白积０００１第９期任立鹏等：自噬在发育及干细胞中的作用聚［２６⁃２８］，说明自噬对胰岛的正常发育必不可少㊂在维持胰岛正常功能方面的研究发现，高脂喂养的非糖尿病鼠中胰岛细胞内自噬水平会上调［２９］，用软脂酸和高糖干预后的胰岛素细胞（ＩＮＳ⁃１）内自噬水平显著升高［３０］㊂用链脲佐菌素（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ，ＳＴＺ）诱导１型糖尿病时，大鼠胰岛β细胞对ＳＴＺ处理的最早反应是产生自噬［３１］㊂在胰岛素分泌缺陷小鼠模型即Ｒａｂ３Ａ敲除鼠中的研究发现，模型鼠可以通过上调自噬维持β细胞内胰岛素平衡［３２］㊂还有研究发现，β细胞中的自噬水平与胰岛素水平成正相关［３３］㊂研究表明，自噬在胚胎及组织器官的发育中必不可少，是胚胎发育㊁组织器官发育中的重要调节者㊂２ ２㊀自噬在干细胞调控中的作用干细胞自我更新和分化的过程需要对细胞内蛋白质和细胞器数量进行严格控制，自噬快速有效地降解细胞内酶和转录因子等物质，因而可能对干细胞自我更新和分化起调控作用［３４⁃３６］㊂２ ２ １㊀自噬在胚胎干细胞调控中的作用㊀具有多向分化潜能的胚胎干细胞（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＥＳＣｓ）来源于囊胚时期的内细胞团，并且具有分化为三胚层的能力㊂在自噬与发育部分已经提到，自噬对早期胚胎干细胞的形成至关重要㊂在未分化的人ＥＳＣｓ中能检测到基础水平的自噬，用ＢａｆＡ１或３⁃ＭＡ抑制自噬后，发现Ｏｃｔ４㊁Ｓｏｘ２和Ｎａｎｏｇ等多能性蛋白会在人ＥＳＣｓ中积聚，提示多能性蛋白可能会通过自噬而降解［４］㊂条件性敲除Ａｔｇ５的小鼠ＥＳＣ在１４Ｃ标记的氨基酸的培养液中培养时，细胞内蛋白质的合成降解率明显降低［３７］㊂人ＥＳＣｓ分化过程中，在培养基中添加Ｉ型转化生长因子⁃β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃β，ＴＧＦ⁃β）受体抑制剂或移除成纤维细胞分泌的维持因子后，自噬活性显著升高［３８］㊂移除白血病抑制因子（ｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ，ＬＩＦ）后，Ａｔｇ５缺陷小鼠的ＥＳＣｓ不能形成正常的拟胚体［３９］㊂上述研究表明，自噬参与ＥＳＣｓ中蛋白质平衡的调节，对维持ＥＳＣｓ多能性有重要调控作用㊂２ ２ ２㊀自噬在成体干细胞调控中的作用㊀成体组织中的干细胞能分化成特定类型的细胞㊂自噬在成体干细胞自我更新和分化中发挥重要调控作用㊂表皮干细胞㊁真皮干细胞和造血干细胞的自噬水平显著高于其分化下游细胞，抑制自噬会抑制这３种细胞的分化，影响其在应激条件下的存活能力［２］㊂在造血干细胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＨＳＣｓ）中，抑制自噬会引起骨髓增生性疾病，特异性敲除Ａｔｇ７的ＨＳＣｓ中，线粒体数量异常增高，线粒体自噬受损，从而导致大量活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）产生，损伤ＤＮＡ在细胞内积聚［４０］㊂敲除Ａｔｇ１２后，在移除细胞因子或限制能量供给的情况下，ＨＳＣｓ更容易走向凋亡，而野生型ＨＳＣｓ因有ＦｏｘＯ３Ａ介导的自噬发生而得到了保护［４１］㊂此外，自噬可在ＨＳＣｓ向红细胞分化过程中起清除线粒体等细胞器的作用［４２］㊂在室管膜下区神经干细胞（ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＮＳＣｓ）所在位置能检测到ＬＣ３的转化，敲除ＦＩＰ２００后ＮＳＣｓ的数目显著减少㊂当小鼠体内胚胎发育到１５ ５ｄ，发现ＮＳＣｓ向神经元分化过程中，自噬相关基因表达显著升高，抑制自噬会影响神经元的形成［４３］㊂研究说明，自噬在ＮＳＣ分化和维持中有重要作用㊂间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）具有多向分化潜能，能分化为脂肪㊁骨㊁软骨和肌肉等组织㊂人ＭＳＣｓ中自噬水平较高，同ＨＳＣｓ一样，增高的自噬能减少应激条件下细胞凋亡的发生㊂ＭＳＣｓ向成骨组织分化过程中能观察到明显的自噬，并且自噬是由ＡＭＰＫ和Ｒａｐｔｏｒ升高抑制了ｍＴＯＲ而引起的［４４］㊂心肌干细胞（ｃａｒｄｉａｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＣＳＣｓ）的分化受成纤维细胞生长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＦＧＦ）的负调控，ＦＧＦ能通过抑制自噬抑制ＣＳＣｓ的分化，添加ＦＧＦ抑制剂或敲除ＦＧＦ受体均能促进ＣＳＣｓ中自噬的发生［４５］㊂自噬对维持肌肉卫星细胞静息状态有重要作用㊂在生理性衰老的卫星细胞或者自噬缺陷的年轻细胞中，自噬障碍会导致蛋白质内稳态丧失㊁线粒体功能障碍和氧化应激增强，相应毒性废物的累积最终使卫星细胞进入衰老状态㊂进一步研究表明，在老年卫星细胞中重建自噬可以逆转衰老，恢复其再生功能㊂因此，自噬是一个决定性的干细胞命运调控者，是肌肉卫星细胞维持干性的关键［３］㊂总之，自噬在干细胞自我维持和分化调控中有重要作用（Ｆｉｇ．２），但自噬在不同干细胞中的调控作用机制是否相同目前仍不清楚［２４，３５］㊂２ ３㊀自噬在肿瘤干细胞中的作用同其它干细胞一样，肿瘤干细胞（ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＣＳＣｓ）也有自我更新和分化能力㊂在肿瘤组织中，ＣＳＣｓ常处于低氧和营养不足的微环境中，促进１００１中国生物化学与分子生物学报第３２卷Ｆｉｇ．２㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｄｕｌｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ㊀㊀Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｃｅｓｓｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓｏｆｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｓａｂｌｅｔｏｍａｉｎｔａｉｎｅｎｅｒｇｙａｎｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｔｏａｆｆｏｒｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｔｏｗａｒｄｓＲＯＳｉｎｄｕｃｅｄｄａｍａｇｅ，ｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｔｏｂａｌａｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｓｅｌｆ⁃ｒｅｎｅｗａｌａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｎｄｔｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｓｈｉｆｔｔｏｗａｒｄｓｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［４６］自噬因能促进细胞内物质的循环利用而有利于ＣＳＣｓ的存活［４７］㊂抑制自噬后，乳腺癌干细胞和肝癌干细胞更容易凋亡，而且降低ＣＳＣｓ形成肿瘤的能力㊂在结直肠肿瘤干细胞中，抑制自噬能促进抗癌药物的治疗效果㊂敲除Ａｔｇ５和Ｂｅｃｌｉｎ１的ＣＤ１３３阳性神经胶质瘤干细胞对γ射线更敏感㊂另外，自噬因能促进上皮间充质转化而有利于间充质肿瘤干细胞的形成和迁移㊂不过，也有研究表明，诱导自噬有利于机体清除ＣＳＣｓ㊂诱导自噬能促进乳腺癌干细胞和睾丸癌干细胞走向凋亡㊂敲除Ｂｅｃｌｉｎ１的小鼠能自发形成肿瘤，用ＡＫＴ抑制Ｂｅｃｌｉｎ１可促进肿瘤的形成，因而自噬可能对ＣＳＣｓ的形成起抑制作用㊂总之，自噬的作用可能因肿瘤干细胞种类的不同和其所处阶段的不同而异㊂正如在黑色素瘤研究中所发现的，自噬可能对早期肿瘤的形成起抑制作用，而有利于之后发病期肿瘤的维持和迁移［２４，３５］㊂２ ４㊀自噬在细胞重编程中的作用自噬对细胞重编程过程也很重要㊂有报道指出，用雷帕霉素抑制ｍＴＯＲ信号通路能促进诱导多能性干细胞（ｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ｉＰＳＣｓ）的形成，对ｍＴＯＲ的表达水平和活性的调节是细胞成功重编程的关键［４８，４９］㊂自噬对于ｉＰＳＣ的诱导形成至关重要㊂在重编程诱导过程中，自噬发生在诱导的第１ｄ，而在诱导的第２ｄ达到高峰㊂敲除Ａｔｇ５的ＭＥＦ将无法启动干性基因的表达，不能产生ｉＰＳＣ细胞，也不能形成畸胎瘤㊂进一步研究发现，诱导早期自噬的发生是由ＳＯＸ２介导的ｍＴＯＲ的下调所引起的［５０］㊂但最近又有研究表明，自噬虽然在重编程中被强烈激活，但阻断自噬后细胞重编程效率反而更高［５１］㊂另外，也有研究表明，自噬能防止ｉＰＳＣｓ的凋亡和衰老，从而提高ｉＰＳＣｓ的存活能力［５２］㊂３㊀展望近几年来，有关自噬和干细胞的研究报道越来越多，自噬在干细胞自我更新和分化中的作用也越来越受到人们的重视㊂然而，自噬和干细胞干性之间的关系及其背后调控的分子机制仍需进一步研究㊂对自噬在干细胞静息状态㊁自我更新及分化中作用机制的研究将极大地促进我们对机体生理和病理现象的理解，而这些基础研究无一例外都会对干细胞的临床应用有重要的指导意义㊂参考文献（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）［１］㊀ＨｕｒｌｅｙＪＨ，ＳｃｈｕｌｍａｎＢＡ．Ａｔｏｍｉｓｔｉｃａｕｔｏｐｈａｇｙ：ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｓｅｌｆ⁃ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１４，１５７（２）：３００⁃３１１［２］㊀ＳａｌｅｍｉＳ，ＹｏｕｓｅｆｉＳ，ＣｏｎｓｔａｎｔｉｎｅｓｃｕＭＡ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｓｅｌｆ⁃ｒｅｎｅｗａｌａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆａｄｕｌｔｈｕｍａｎｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２０１１，２２（２）：４３２⁃４３５［３］㊀Ｇａｒｃíａ⁃ＰｒａｔＬ，Ｍａｒｔíｎｅｚ⁃ＶｉｃｅｎｔｅＭ，ＰｅｒｄｉｇｕｅｒｏＥ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｍａｉｎｔａｉｎｓｓｔｅｍｎｅｓｓｂｙｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１６，５２９（７５８４）：３７⁃４２［４］㊀ＣｈｏＹＨ，ＨａｎＫＭ，ＫｉｍＤ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｏｆｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｈＥＳＣｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ，２０１４，３２（２）：４２４⁃４３５［５］㊀ＡｓｈｆｏｒｄＴＰ，ＰｏｒｔｅｒＫＲ．Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｉｎｈｅｐａｔｉｃｃｅｌｌｌｙｓｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，１９６２，１２（１）：１９８⁃２０２［６］㊀ＢｏｙａＰ，ＲｅｇｇｉｏｒｉＦ，ＣｏｄｏｇｎｏＰ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１３，１５（７）：７１３⁃７２０［７］㊀ＭüｎｚＣ．Ｅｎｈａｎｃｉｎｇｉｍｍｕｎｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＡｎｎｕＲｅｖ２００１第９期任立鹏等：自噬在发育及干细胞中的作用Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，２７：４２３⁃４４９［８］㊀ＭｉｊａｌｊｉｃａＤ，ＰｒｅｓｃｏｔｔＭ，ＤｅｖｅｎｉｓｈＲＪ．Ｍｉｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｍａｍｍａｌｉａｎｃｅｌｌｓ：ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇａ４０⁃ｙｅａｒ⁃ｏｌｄｃｏｎｕｎｄｒｕｍ［Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２０１１，７（７）：６７３⁃６８２［９］㊀ＬｉＷＷ，ＬｉＪ，ＢａｏＪＫ．Ｍｉｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ：ｌｅｓｓｅｒ⁃ｋｎｏｗｎｓｅｌｆ⁃ｅａｔｉｎｇ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉ，２０１２，６９（７）：１１２５⁃１１３６［１０］㊀ＤｉｃｅＪＦ．Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，３（４）：２９５⁃２９９［１１］㊀ＭａｊｅｓｋｉＡＥ，ＤｉｃｅＪＦ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｃｈａｐｅｒｏｎｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００４，３６（１２）：２４３５⁃２４４４［１２］㊀ＭｉｚｕｓｈｉｍａＮ，ＫｏｍａｔｓｕＭ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ：ｒｅｎｏｖａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｓａｎｄｔｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１１，１４７（４）：７２８⁃７４１［１３］㊀ＳｈｉｂｕｔａｎｉＳＴ，ＳａｉｔｏｈＴ，ＮｏｗａｇＨ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１５，１６（１０）：１０１４⁃１０２４［１４］㊀ＦｌｏｒｅｙＯ，ＯｖｅｒｈｏｌｔｚｅｒＭ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｍａｃｒｏｅｎｄｏｃｙｔｉｃｅｎｇｕｌｆｍｅｎｔ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１２，２２（７）：３７４⁃３８０［１５］㊀ＭａｒｉñｏＧ，Ｎｉｓｏ⁃ＳａｎｔａｎｏＭ，ＢａｅｈｒｅｃｋｅＥＨ，ｅｔａｌ．Ｓｅｌｆ⁃ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ：ｔｈｅｉｎｔｅｒｐｌａｙｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１４，１５（２）：８１⁃９４［１６］㊀ＲｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎＤＣ，ＳｈｐｉｌｋａＴ，ＥｌａｚａｒＺ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＢｉｏｌ，２０１２，２２（１）：Ｒ２９⁃Ｒ３４［１７］㊀李文，魏科，冯杜．自噬体膜的来源［Ｊ］．中国生物化学与分子生物学报（ＬｉＷ，ＷｅｉＫ，ＦｅｎｇＤ．Ｓｏｕｒｃｅｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅｍｅｍｂｒａｎｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＢｉｏｃｈｅｍＭｏｌＢｉｏｌ），２０１４，３０（１０）：９５７⁃９６２［１８］㊀ＰｉｅｋａｒｓｋｉＡ，ＧｒｅｅｎｅＥ，ＡｎｔｈｏｎｙＮ，ｅｔａｌ．Ｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｕｓｅｏｆａｖｉａｎｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＡｄｖＦｏｏｄＴｅｃｈｎｏｌＮｕｔｒＳｃｉＯｐｅｎＪ，２０１５，１（１）：３２⁃３７［１９］㊀ＢｉｌｄｉｒｉｃｉＩ，ＬｏｎｇｔｉｎｅＭ，ＣｈｅｎＢ，ｅｔａｌ．Ｓｕｒｖｉｖａｌｂｙｓｅｌｆ⁃ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ：ａｒｏｌｅｆｏｒａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｐｌａｃｅｎｔａ？［Ｊ］．Ｐｌａｃｅｎｔａ，２０１２，３３（８）：５９１⁃５９８［２０］㊀ＭｉｚｕｓｈｉｍａＮ，ＹｏｓｈｉｍｏｒｉＴ，ＬｅｖｉｎｅＢ．Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎｍａｍｍａｌｉａｎａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｓｅａｒｃｈ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１０，１４０（３）：３１３⁃３２６［２１］㊀ＴｓｕｋａｍｏｔｏＳ，ＫｕｍａＡ，ＭｕｒａｋａｍｉＭ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｐｒｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙｏｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，３２１（５８８５）：１１７⁃１２０［２２］㊀ＭｉｚｕｓｈｉｍａＮ，ＬｅｖｉｎｅＢ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｍａｍｍａｌｉａｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１０，１２（９）：８２３⁃８３０［２３］㊀ＫｕｍａＡ，ＨａｔａｎｏＭ，ＭａｔｓｕｉＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｄｕｒｉｎｇｔｈｅｅａｒｌｙｎｅｏｎａｔａｌｓｔａｒｖａｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４３２（７０２０）：１０３２⁃１０３６［２４］㊀ＧｕａｎＪＬ，ＳｉｍｏｎＡＫ，ＰｒｅｓｃｏｔｔＭ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２０１３，９（６）：８３０⁃８４９［２５］㊀ＬｉｕＹ，ＳｈｉＳ，ＧｕＺ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐａｉｒｅｄａｕｔｏｐｈａｇｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒａｔｉｓｌｅｔｓｗｉｔｈａｇｉｎｇ［Ｊ］．Ａｇｅ（Ｄｏｒｄｒ），２０１３，３５（５）：１５３１⁃１５４４［２６］㊀ＪｕｎｇＨＳ，ＣｈｕｎｇＫＷ，ＫｉｍＪＷ，ｅｔａｌ．Ｌｏｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｄｉｍｉｎｉｓｈｅｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｂｅｔａｃｅｌｌｍａｓｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｗｉｔｈｒｅｓｕｌｔａｎｔｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，２００８，８（４）：３１８⁃３２４［２７］㊀ＦｕｊｉｔａｎｉＹ，ＫａｗａｍｏｒｉＲ，ＷａｔａｄａＨ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃβ⁃ｃｅｌｌａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００９，５（２）：２８０⁃２８２［２８］㊀ＱｕａｎＷ，ＨｕｒＫ，ＬｉｍＹ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｂｅｔａｃｅｌｌｓｌｅａｄｓｔｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｏｍｏｂｅｓｉｔｙｔｏｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１２，５５（２）：３９２⁃４０３［２９］㊀ＥｂａｔｏＣ，ＵｃｈｉｄａＴ，ＡｒａｋａｗａＭ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｉｓｌｅｔｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｂｅｔａｃｅｌｌｍａｓｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｈｉｇｈ⁃ｆａｔｄｉｅｔ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，２００８，８（４）：３２５⁃３３２［３０］㊀ＣｈｏｉＳＥ，ＬｅｅＳＭ，ＬｅｅＹＪ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｐａｌｍｉｔａｔｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄＩＮＳ⁃１β⁃ｃｅｌｌｄｅａｔｈ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００９，１５０（１）：１２６⁃１３４［３１］㊀ＧｒａｓｓｏＤ，ＳａｃｃｈｅｔｔｉＭＬ，ＢｒｕｎｏＬ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄＶＭＰ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｒｅｅａｒｌｙｃｅｌｌｕｌａｒｅｖｅｎｔｓｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ，２００９，９（１⁃２）：８１⁃８８［３２］㊀ＭａｒｓｈＢＪ，ＳｏｄｅｎＣ，ＡｌａｒｃóｎＣ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｃｏｎｔｒｏｌｓｈｏｒｍｏｎｅｃｏｎｔｅｎｔｉｎｓｅｃｒｅｔｏｒｙ⁃ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｐａｎｃｒｅａｔｉｃｅｎｄｏｃｒｉｎｅｂｅｔａ⁃ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００７，２１（９）：２２５５⁃２２６９［３３］㊀ＧｏｇｉｎａｓｈｖｉｌｉＡ，ＺｈａｎｇＺ，ＥｒｂｓＥ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｏｒｙｇｒａｎｕｌｅｓｃｏｎｔｒｏｌａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃβｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４７（６２２４）：８７８⁃８８２［３４］㊀ＰｈａｄｗａｌＫ，ＷａｔｓｏｎＡＳ，ＳｉｍｏｎＡＫ．Ｔｉｇｈｔｒｏｐｅａｃｔ：ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｓｔｅｍｃｅｌｌｒｅｎｅｗａｌ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄａｇｉｎｇ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉ，２０１３，７０（１）：８９⁃１０３［３５］㊀ＷａｎｇＳ，ＸｉａＰ，ＲｅｈｍＭ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｃｅｌｌｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉ，２０１５，７２（９）：１６９９⁃１７１３［３６］㊀ＰａｎＨ，ＣａｉＮ，ＬｉＭ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｉｃｃｏｎｔｒｏｌｏｆｃｅｌｌ ｓｔｅｍｎｅｓｓ ［Ｊ］．ＥＭＢＯＭｏｌＭｅｄ，２０１３，５（３）：３２７⁃３３１［３７］㊀ＭｉｚｕｓｈｉｍａＮ，ＹａｍａｍｏｔｏＡ，ＨａｔａｎｏＭ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｓｅｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｕｓｉｎｇＡｐｇ５⁃ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００１，１５２（４）：６５７⁃６６８［３８］㊀ＴｒａＴ，ＧｏｎｇＬ，ＫａｏＬＰ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｕｍａｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１１，６（１１）：ｅ２７４８５［３９］㊀ＱｕＸ，ＺｏｕＺ，ＳｕｎＱ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｇｅｎｅ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｌｅａｒａｎｃｅｏｆａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｓｄｕｒｉｎｇｅｍｂｒｙｏｎｉｃｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２８（５）：９３１⁃９４６［４０］㊀ＭｏｒｔｅｎｓｅｎＭ，ＳｏｉｌｌｅｕｘＥＪ，ＤｊｏｒｄｊｅｖｉｃＧ，ｅｔａｌ．ＴｈｅａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｔｅｉｎＡｔｇ７ｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，２０１１，２０８（３）：４５５⁃４６７［４１］㊀ＷａｒｒＭＲ，ＢｉｎｎｅｗｉｅｓＭ，ＦｌａｃｈＪ，ｅｔａｌ．ＦＯＸＯ３Ａｄｉｒｅｃｔｓａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｇｒａｍｉｎｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９４（７４３７）：３２３⁃３２７［４２］㊀ＭｏｒｔｅｎｓｅｎＭ，ＦｅｒｇｕｓｏｎＤＪ，ＥｄｅｌｍａｎｎＭ，ｅｔａｌ．Ｌｏｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｅｒｙｔｈｒｏｉｄｃｅｌｌｓｌｅａｄｓｔｏｄｅｆｅｃｔｉｖｅｒｅｍｏｖａｌｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｓｅｖｅｒｅａｎｅｍｉａｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１０，１０７（２）：８３２⁃８３７［４３］㊀ＶáｚｑｕｅｚＰ，ＡｒｒｏｂａＡＩ，ＣｅｃｃｏｎｉＦ，ｅｔａｌ．Ａｔｇ５ａｎｄＡｍｂｒａ１ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｍｏｄｕｌａｔｅｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２０１２，８（２）：１８７⁃１９９［４４］㊀ＰａｎｔｏｖｉｃＡ，ＫｒｓｔｉｃＡ，ＪａｎｊｅｔｏｖｉｃＫ，ｅｔａｌ．Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄｔｉｍｅ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＡＭＰＫ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｃｏｎｔｒｏｌｓｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ，２０１３，５２（１）：５２４⁃５３１［４５］㊀ＺｈａｎｇＪ，ＬｉｕＪ，ＨｕａｎｇＹ，ｅｔａｌ．ＦＲＳ２α⁃ｍｅｄｉａｔｅｄＦＧＦｓｉｇｎａｌｓｓｕｐｐｒｅｓｓｐｒｅｍａｔｕｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉａｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０１２，１１０（４）：ｅ２９⁃ｅ３９［４６］㊀ＲｏｄｏｌｆｏＣ，ＢａｒｔｏｌｏｍｅｏＳＤ，ＣｅｃｃｏｎｉＦ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｓｔｅｍａｎｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉ，２０１５，７３（３）：４７５⁃４９６［４７］㊀ＧｏｎｇＣ，ＢａｕｖｙＣ，ＴｏｎｅｌｌｉＧ，ｅｔａｌ．Ｂｅｃｌｉｎ１ａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙａｒｅｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｈｅｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｔｅｍ⁃ｌｉｋｅ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２（１８）：２２６１⁃２２７２［４８］㊀ＣｈｅｎＴ，ＳｈｅｎＬ，ＹｕＪ，ｅｔａｌ．Ｒａｐａｍｙｃｉｎａｎｄｏｔｈｅｒｌｏｎｇｅｖｉｔｙ⁃ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｃｏｍｐｏｕｎｄｓｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｍｏｕｓｅｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｇｉｎｇＣｅｌｌ，２０１１，１０（５）：９０８⁃９１１［４９］㊀ＨｅＪ，ＫａｎｇＬ，ＷｕＴ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｌａｂｏｒａｔｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎａｃｔｉｖｉｔｙｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｓｏｍａｔｉｃｃｅｌｌｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｉｎｄｕｃｅｄｂｙｄｅｆｉｎｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＤｅｖ，２０１２，２１（１４）：２６３０⁃２６４１［５０］㊀ＷａｎｇＳ，ＸｉａＰ，ＹｅＢ，ｅｔａｌ．ＴｒａｎｓｉｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａＳｏｘ２⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍＴＯＲｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｅａｒｌｙｓｔｅｐｉｎｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｔｏｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＳｔｅｍＣｅｌｌ，２０１３，１３（５）：６１７⁃６２５［５１］㊀ＷｕＹ，ＬｉＹ，ＺｈａｎｇＨ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｍＴＯＲＣ１ｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｓｔｏｃｈａｓｔｉｃｐｈａｓｅｏｆｓｏｍａｔｉｃｃｅｌｌｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ［Ｊ］．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１５，１７（６）：７１５⁃７２５［５２］㊀ＭｅｎｅｎｄｅｚＪＡ，ＶｅｌｌｏｎＬ，Ｏｌｉｖｅｒａｓ⁃ＦｅｒｒａｒｏｓＣ，ｅｔａｌ．ｍＴＯＲ⁃ｒｅｇｕｌａｔｅｄｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｄｕｒｉｎｇｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｏｆｓｏｍａｔｉｃｃｅｌｌｓｔｏｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ：ａｒｏａｄｍａｐｆｒｏｍｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏｓｔｅｍｃｅｌｌｒｅｎｅｗａｌａｎｄａｇｉｎｇ［Ｊ］．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２０１１，１０（２１）：３６５８⁃３６７７３００１。
自噬在细胞存活和死亡中的作用细胞自噬(autophagy)是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。
该过程中一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体(动物）或液泡（酵母和植物）中进行降解并得以循环利用。
细胞内环境稳态的维持需要其各组分处于不断合成与代谢的动态平衡中。
蛋白质的降解除可经由泛素-蛋白酶体系统外, 还可经由自噬进行, 自噬主要降解内源性长寿命蛋白及蛋白聚集体。
细胞自噬主要有三种形式：微自噬（microautophagy)、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侣介导的自噬 (Chaperone-mediated autophagy，CMA）。
微自噬定义：指溶酶体或者液泡内膜直接内陷将底物包裹并降解的过程。
作用时间：多在种子成熟时储藏蛋白的沉积或萌发时储存蛋白的降解中起作用。
巨自噬定义：在其过程中，底物蛋白被一种双层膜的结构（粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜）包裹后形成直径约400~900纳米大小的自噬小泡（autophagosome)，接着自噬小泡的外膜与溶酶体膜或者液泡膜融合，释放包裹底物蛋白的泡状结构到溶酶体或者液泡中，并最终在一系列水解酶的作用下将其降解，我们将这种进入溶酶体或者液泡腔中的泡状结构称为自噬小体。
作用时间：营养缺乏条件下培养的细胞、植物的免疫反应、叶片衰老及环境胁迫应答。
分子伴侣介导的自噬：在动物细胞衰老反应过程中，往往发生分子伴侣介导的自噬过程，保存必须的组成细胞结构的蛋白和其他材料。
自噬对细胞存活和死亡的影响(一)自噬对细胞存活的作用某些情况下，自噬可保护细胞免于凋亡和坏死的危险。
如氧化、缺血/再灌注、TNF-α、FasL （Fas 配体）、毒性化合物等刺激下，线粒体渗透性转运通道（MTP）开放，线粒体肿胀，释放细胞色素等凋亡因子。
此时，细胞启动自噬来清除受损线粒体，避免凋亡因子释放进入胞质，对细胞起到一定保护作用。
ROS介导的氧化应激与自噬高婷;王子旭;陈祝茗;曹静;董玉兰;董彦君;陈耀星【摘要】自噬是真核细胞所特有的细胞内物质成分被溶酶体降解过程的统称.生命体借此清除细胞内的废物,重建结构从而维持蛋白质代谢平衡及细胞内环境稳定.氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡,倾向于氧化,导致中性粒细胞炎性浸润,蛋白酶分泌增加,产生大量活性氧中介物(ROS),而ROS直接参与细胞存活和死亡调节.大量研究表明,氧化应激中产生的ROS在多种条件下都是自噬的重要调节因子,它能诱导自噬发生,而自噬能通过不同的信号通路来缓解氧化应激造成的损伤,从而保护细胞存活.ROS在多种条件下都是自噬的重要调节因子.作者主要对自噬的形成过程、氧化应激诱导自噬产生机制(包括调控mTOR信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路机制)及自噬缓解氧化应激的途径(mTOR信号通路、PI3K介导的信号通路和调控p53等)进行综述,以期为畜牧生产中通过调控自噬缓解动物氧化应激的措施提供理论依据.【期刊名称】《中国畜牧兽医》【年(卷),期】2018(045)003【总页数】7页(P656-662)【关键词】氧化应激;自噬;ROS【作者】高婷;王子旭;陈祝茗;曹静;董玉兰;董彦君;陈耀星【作者单位】中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;福建省漳州市动物疫病预防控制中心,福建363000;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193【正文语种】中文【中图分类】Q2551990 年，Sohal等[1]首次提出氧化应激这一概念，即机体自由基生成增加或(和) 清除能力降低，引起机体氧化系统和抗氧化系统紊乱，导致自由基在体内积累而引起的氧化损伤过程。
研究表明，过量的活性氧中介物(ROS)是造成氧化应激的直接引物。
3细胞自噬及其在肝纤维化中的作用代倩兰，刘绍能中国中医科学院广安门医院消化内科，北京１０００５３摘要：自噬是指真核细胞内细胞器、蛋白质等在溶酶体中被降解及其降解产物被重新利用的过程，其对细胞的增殖、分化及稳态起着重要作用。
近年来，自噬在肝纤维化中的作用受到越来越多的关注，干预自噬也许成为治疗肝纤维化的新方法。
总结了自噬的过程、功能及在肝纤维化中作用，这些研究揭示了自噬对肝纤维化作用机制的复杂性，也启示未来需要找到干预自噬更加可靠、确定的机制和靶点，进而为治疗肝纤维化提供新途径。
关键词：自噬；肝硬化；肝星状细胞中图分类号：Ｒ５７５．２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０６－１４４０－０５ＲｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓＤＡＩＱｉａｎｌａｎ，ＬＩＵＳｈａｏｎｅｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｇｕａｎｇ’ａｎｍｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５３，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｆｅｒｓｔｏｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｉｎｗｈｉｃｈｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｅｕｋａｒｙｏｃｙｔｅｓａｒｅｄｅｇｒａｄｅｄｉｎｌｙｓｏｓｏｍｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔｓａｒｅｒｅｕｓｅｄ，ａｎｄｉｔｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｎｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈ ａｇｙｉｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｈａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅａｔｔｅｎｔｉｏｎ，ａｎｄｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｍａｙｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｅｓｅｄａｔａｒｅｖｅａｌｔｈｅｃｏｍｐｌｅｘｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｐｏｉｎｔｏｕｔｔｈｅｎｅｅｄｔｏｆｉｎｄｍｏｒｅｒｅｌｉａｂｌｅａｎｄｄｅｆｉｎｉｔｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｔａｒｇｅｔｓｆｏｒａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｅｒｖｅｎ ｔｉｏｎｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｗａｙｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；ＬｉｖｅｒＣｉｒｒｈｏｓｉｓ；ＨｅｐａｔｉｃＳｔｅｌｌａｔｅＣｅｌｌＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０６．０４６收稿日期：２０２０－１１－２３；修回日期：２０２０－１２－１６基金项目：国家自然科学基金（８１９７３８３２）作者简介：代倩兰（１９９１—），女，主要从事肝纤维化的基础和临床研究通信作者：刘绍能，ｌｉｕｓｈａｏｎｅｎｇ＠１２６．ｃｏｍ 自噬是机体维持内环境稳态的重要机制，也是近年来国内外研究的热点。
自噬与PI3K—AKT／mTOR信号通路在足细胞损伤中的研究进展自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象，是生物体在其发育、老化过程中都存在的一个净化自身多余或受损细胞器的共同机制，生命体通过自噬清除细胞废物、进行结构重建以维持蛋白代谢平衡及细胞环境稳定。
足细胞是肾脏固有细胞，其损伤是导致肾病蛋白尿和肾小球硬化的重要原因。
PI3K-Akt/mTOR是广泛存在于足细胞内的重要信号通路，对足细胞自噬有一定调控作用。
本文旨在对PI3K-Akt/mTOR信号通路与足细胞自噬的关系进行综述，以期探讨足细胞损伤所致肾病蛋白尿和肾小球硬化的治疗靶点。
[Abstract] Autophagy is a life phenomenon widely exists in eukaryotic cells. It is the common mechanism of biosome that purify its excess or damaged organelle during the process of growth and aging. Organism can remove the cell waste by autophagy and reconstruct the structure in order to maintain the balance of protein metabolism and stable cell environment. Podocyte is the inherent cells of kidney. Podocyte injury is a major cause of nephrotic proteinuria and glomerular sclerosis. PI3K-Akt/mTOR is an important signaling pathway exists in podocytes，which has a certain role in the regulation of autophagy of podocyte. The purpose of this paper is to review the relationship between PI3K-Akt/mTOR signaling pathway and podocyte autophagy，in order to explore the therapeutic targets of proteinuria and glomerular sclerosis induced by podocyte injury.[Key words] Podocyte；Autophagy；Signaling pathway；Kidney disease足细胞是肾小球脏层上皮细胞，是一种高度分化的终末细胞，其作为肾小球滤过屏障的重要部分，通过抵消肾小球高强度的透壁膨胀力、分泌可溶性因子调控其他肾小球细胞来维持正常的肾滤过屏障功能，在免疫因子、肾毒物、缺血缺氧等各种理化因素刺激过程中，均会受到损伤或功能障碍，严重者出现细胞死亡，进而导致肾小球硬化、肾功能损伤[1]。
分子生物学研究揭示细胞自噬机制细胞自噬是一种细胞内部的重要代谢过程，通过将细胞质中的损坏蛋白质、细胞器以及其他细胞成分封装在液泡中，并将其运输至溶酶体进行降解，维持细胞的稳态和适应环境变化。
分子生物学研究对细胞自噬机制的揭示为我们深入了解这一生命现象提供了重要的突破口。
在细胞自噬的过程中，Autophagy相关基因 (Autophagy-related genes，Atg) 被认为是关键的调控分子。
最早鉴定出的Atg基因是酵母Saccharomyces cerevisiae的ATG1和TOR基因。
随后，更多的Atg基因被鉴定出来，其中一些被发现在不同物种中高度保守。
这些Atg蛋白质在细胞自噬的每个阶段都发挥着关键的作用。
细胞自噬的启动和成核阶段受到复合物的调控。
这些复合物包括Atg1/ULK1复合物和类苏氨酸蛋白酶TOR (target of rapamycin)。
Atg1/ULK1复合物的激活是细胞自噬的关键步骤之一，其在细胞内的磷酸化作用引发自噬囊泡的形成。
TOR作为一个蛋白激酶，可以通过抑制Atg1/ULK1复合物的活性来抑制自噬的发生。
当TOR被抑制时，Atg1/ULK1复合物得以激活，进而启动细胞自噬的过程。
细胞自噬的扩宽和包裹膜形成阶段涉及到一系列的Atg蛋白质。
其中，Atg9从Golgi和/或内质网中获得膜，通过循环转位机制在自噬过程中起到关键作用。
另一个关键的Atg蛋白质是Atg16L1，它与Atg5和Atg12形成复合物，该复合物促进膜的扩展和自噬囊泡的形成。
此外，LC3（微管相关蛋白1A/1B蓝染色体微管蛋白亲和素蛋白轻链3）及其磷酸化形式LC3-II也参与到自噬的包裹膜形成过程中。
LC3-II会结合并扩展到自噬囊泡的膜上，最终形成封闭的自噬体。
细胞自噬的融合和降解阶段涉及到血管紧张素转化酶A负载体蛋白（LAMP）及其表面的糖基化修饰。
LAMP蛋白通过介导自噬体与溶酶体的融合，促进自噬囊泡内部的酸化和降解过程。
历史进程比利时科学家Duve在上世纪50年代通过电镜观察到自噬体（autophagosome）结构Duve1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法,Duve因发现溶酶体1974年获得了诺贝尔奖。
直到20世纪90年代，日本的大隅良典成功克隆了第一个酵母自噬基因Atg1以及自噬特征蛋白LC3，今年他带领的研究团队探明了细胞自噬的启动机制，这些成就让他获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。
自噬作用(autophagy)是一个非常简单的细胞活动，字面上也很好理解：自己吃自己。
总体上看，动物细胞是一个三层结构：最外面是细胞膜，中间是细胞质，细胞核被包裹在最里面。
大部分功能性细胞器和生物分子都悬浮在细胞质中，因此，很多细胞活动都在细胞质中进行。
由于生理生化反应多而复杂，经常产生大量残渣，致使细胞活动受到影响甚至停滞，在这种情况下，自噬作用就非常重要：将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉，恢复正常的细胞活动。
清理细胞质能让细胞重获新生，对于神经细胞这类不可替换的细胞来说，这个过程尤为重要。
神经细胞一旦分化成熟，就会保持当前状态，直到母体生物死去，它们没有其他方式来恢复和维护自身功能。
细胞生物学家还发现，自噬作用还能抵御病毒和细菌的侵袭。
任何躲过细胞外免疫系统，通过细胞膜进入细胞质的异物或微生物，都可能成为自噬系统的攻击目标。
不论自噬过程启动过慢还是过快，或者出现功能障碍，都将导致可怕的后果。
数百万克罗恩病(Crohn’s disease，一种炎症性肠病)患者的患病原因，可能就是因为他们的自噬系统出现缺陷，无法抑制肠道微生物的过度生长；大脑神经细胞自噬系统的崩溃，则与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和细胞衰老有关。
即使自噬系统运作良好，它仍可能对人体不利。
当癌症病人接受了放疗及化疗后，自噬系统可能救活奄奄一息的癌细胞，使癌症无法根治。
有时，自噬系统会为了生物体的整体利益，将病变细胞去除，但它偶尔又会热心过度，去除一些重要细胞，完全不理会这样做是否符合生物体的整体利益。
分析GFP-Lc3和GFP-Gabarap转基因斑马鱼胚胎中的自噬活动摘要：自噬可介导大量胞内组分在溶酶体中的降解。
在动物胚胎发育过程中，卵黄蛋白的迅速降解和受精卵蛋白的合成导致胞内各结构的成型和细胞的分化。
斑马鱼是一种用来研究自噬的很独特的系统——部分是因为相对于其它生物，斑马鱼的胚胎发育迅速。
斑马鱼在技术上的优势使其特别适合于进行包括高通量药物筛查在内的各类研究。
为了研究斑马鱼体内的自噬，我们找到了2个斑马鱼Atg8基因的同源基因——lc3和gabarap，并培育出了表达连接有GFP标签的上述2种蛋白质的2个转基因斑马鱼品系。
与酵母的Atg8和哺乳动物的LC3蛋白类似，斑马鱼Lc3蛋白的翻译后修饰也是从胚胎发育的咽胚期开始的。
我们观察到在斑马鱼胚胎中有高水平的自噬活动，而且这种自噬活动可以被TOR抑制剂雷帕霉素或钙蛋白酶抑制calpeptin进一步上调。
另外，自噬也会诱导斑马鱼Gabarap在溶酶体中的累积。
因此，我们建立了一种便捷的斑马鱼工具来分析活体在胚胎发育过程中的自噬活动。
关键词：胚胎发育；溶酶体；溶酶体探针；蛋白质靶向作用；应激简介：自噬是胞内发生的一种降解过程，它可以将胞质内的成分转运到溶酶体中。
自噬有多种形式，包括巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。
研究的最充分的是巨自噬，本文中将以“自噬”指代“巨自噬”。
在自噬过程中，围绕着要降解的胞内容物可形成双膜结构的囊泡——被称为自噬体。
自噬体随后与溶酶体融合，融合后自噬体内膜降解，其内容物随后被水解酶降解，降解后的大分子物质被释放回胞质中以作为细胞的养料。
对自噬的研究是很重要的，因为自噬在人体的健康和病理过程（如主动免疫防御、抗原呈递、肿瘤抑制、心血管疾病、胃肠道疾病、神经系统退行性疾病和人体的寿命）中均发挥作用。
对酿酒酵母进行高通量的突变筛查发现了大约31个与自噬有关的基因（ATG 基因），这些基因中的多个在哺乳动物中都有其对应的同源基因。
