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2019.17科学技术创新富马酸二甲酯（dimethyl fumarate ）由Biogen Idec 公司开发，用于复发型多发性硬化症患者的治疗。
FDA 于2013年3月27日批准其上市，商品名为“Tecfidera ”[1]。
其化学名称为(E)-2-丁烯二酸二甲酯，分子式：C 6H 8O 4，分子量：144.13，化学结构式：富马酸二甲酯（DMF ）是继芬戈莫德、特立氟胺之后第三个可以口服的治疗多发性硬化症（MS ）药物[2]，针对MS 复发具有更好的疗效，同时具有安全风险小，耐受性好等优点。
以下对本品的作用机制、药理毒理、药代动力学和临床研究进展结果作一综述。
1作用机制[1,3,4,5]富马酸二甲酯为一种新型合成药物，能够作用临床用于治疗多发性硬化症，其作用机制目前尚不完全清楚，其代谢物富马酸单甲酯，被证实为烟酸受体激动剂，在动物和人的体外和体内激活核因子E2-相关因子2（Nrf2）通路，从而减少脱髓鞘的氧化应激反应。
2毒性研究2.1急性、长期毒性[1,6,7,8,9]SD 大鼠雌性与雄性的耐受量分别为2610mg/kg 和3160mg/kg ，雄性和雌性小鼠LD 50分别为1200mg/kg 和1340mg/kg 。
在小鼠、大鼠和猴长期口服给药试验中，实验结果表明肾小管上皮细胞呈现不同程度损伤，显示肾毒性。
猴口服给药剂量大5mg/kg/d 时，观察到肾脏皮质萎缩和小肠呈现纤维化状态。
当对猴口服剂量继续增加时，到达75mg/kg/d ，肾脏皮质出现单细胞坏死和多灶性弥漫性小肠纤维化，剂量增大对肾组织和功能损伤是不可逆。
小鼠口服给药剂量在75mg/kg/d 以上，该剂量下富马酸单甲酯血浆暴露值（AUC ）相当于在人体试验中推荐剂量下的暴露值，2年后视网膜变性的发生率和严重程度增加，与剂量呈相关性。
2.2生殖毒性试验[1,6]在雄性大鼠交配期间，口服给药（75、250、和375mg/kg/d ）对生育力影响不明显；口服给药剂量改变情况下，观察到精子活动量在减少。
富马酸二甲酯DMF（2009/251/EC指令）DMF翻译成中文是富马酸二甲酯，富马酸二甲酯介绍：一、性状：为白色鳞片状结晶体，稍有辛辣味，溶于醇、醚、氯仿等溶剂中，微溶于水。
二、作用机理：富马酸二甲酯的抑菌活性体为富马酸二甲酯的分子状态，处于分子状态的富马酸二甲酯能顺利穿透微生物的细胞膜，进入细胞中，从而发挥其抑菌作用，富马酸二甲酯通过接触和熏蒸双重途径有效地进入微生物体内，抑制微生物细胞的分裂，并通过对三羧酸循环（TCAC）磷酸已糖途径（HMP）和酵解途径（EMP）的酶活性的抑制来抑制微生物呼吸作用，从而使微生物的生长繁殖被有效控制。
三、抗菌谱及效果：对许多霉菌有特殊的抑制效果，并且具有抗真菌的能力。
四、特点及用途：是美国80年代开发出来的一种新型防霉剂，取名为"霉敌"，具有低毒(LD大白鼠口服为2240mg/kg)高效、广谱抗菌、安全、化学稳定性好、作用时间长、适用的PH值范围宽等特点，能抑制多种霉菌、酵母菌及细菌，特别对肉毒梭菌和黄曲霉菌有很好的抑制作用。
富马酸二甲酯的抗菌活性不受PH值的影响；并兼有杀虫活性，还具有触杀和熏蒸作用，广泛应用于食品、饮料、饲料、中药材、化妆品、鱼、肉、蔬菜、水果等防霉、防腐、防虫、保鲜。
欧盟委员会于2009 年3 月17 日通过《要求各成员国保证不将含有生物杀灭剂富马酸二甲酯（DMF）的产品投放市场或销售该产品的决议》，5月1日开始执行．（1）按照第2001/95/EC号指令，生产商有义务仅将安全的消费品投放到市场上。
（2）在几个成员国市场上出售的家具和鞋类产品已经被确定为损害法国、波兰、芬兰、瑞典和英国消费者健康的原因。
（3）根据临床试验，这种健康损害是由化学品富马酸二甲酯（DMF）造成的，这是一种抑制霉菌的生物杀灭剂，这种霉菌在潮湿环境下保存或运输过程中会导致皮革家具或鞋类产品变质。
（4）富马酸二甲酯多数包在固定在家具内部的小袋中，或加在鞋盒里。
卫生部《食品中可能违法添加的非食用物质名单》系列解读1、吊白块●主要成分：次硫酸钠、甲醛●工业用途：在印染工业用作拔染剂和还原剂，生产靛蓝染料、还原染料等。
还用于合成橡胶，制糖。
●可能添加的主要食品类别：腐竹、粉丝、面粉、竹笋●可能的主要作用：增白、保鲜、增加口感、防腐●危害：吊白块加热后分解成甲醛和二氧化硫，前者具有防腐作用，后者可使腐竹、粉丝等产品颜色黄中发白，色泽光亮且耐腐，煮食时有韧性，口感好。
超量食用含有吊白块的腐竹、粉丝、面粉、竹笋会引起过敏、肠道刺激等不良反应,损坏肾脏、肝脏。
吊白块产生的甲醛对人体中枢神经系统有毒性作用并能刺激肺部引起中毒性肺水肿。
研究表明，人体直接摄入10克吊白块就可致死。
●掺假手段大曝光：吊白块腐竹：先浸泡黄豆,之后放进机器打成豆浆,把豆浆盛到锅里加上吊白块增白,搅拌好后倒入木头格子里再蒸煮,金黄色豆皮出来后放到木头架上晾晒。
吊白块米粉：将吊白块放进桶里溶解，加工米粉时,把吊白块液体加入米浆当中，又黑又黄的陈化米就摇身而变得又白又亮。
吊白块竹笋：将竹笋放入吊白块原液中进行漂洗或作浸水处理，使竹笋显得特别嫩白。
●鉴别宝典：热水浸泡再闻味干面条、米粉、豆腐皮、竹笋等食品中都比较容易有吊白块，在购买过程中如觉得颜色特殊好，就要当心。
干面条、米粉、豆腐皮受潮后，极容易发出化学品的异常味道，购买粉丝或粉条时，可将样品用热水浸泡片刻再嗅其气味，好的粉丝、粉条的气味均正常，无任何异味，而质量差的粉丝、粉条常带有霉味、酸味。
取几块腐竹在温水中浸泡，变软且泡出的水是淡黄色、不浑浊的，即为质优腐竹。
韧性太强要当心含有吊白块的腐竹看上去特别光亮，有腊光，色彩金黄，韧性极好，不易被折断，被水浸泡后会软化一段时间，但遇到干燥的环境又可以慢慢复原。
合格的腐竹为淡黄色，没有腊光，蛋白质呈纤维状，迎着光线能看到一丝一丝的纤维组织；韧性比有毒腐竹差很多，捏一捏，易碎的腐竹质量比较好。
2、酸性橙●工业用途：酸性橙这种化工染料，主要用于皮革纺织物的染色。
一、沃替西汀1.1基本信息结构式：中文名：沃替西汀英文名：V ortioxetine商品名：BrintellixCAS号：960203-27-4功效：治疗重度抑郁症原研单位：灵北（Lundbeck）和武田（Takeda）1.2抗抑郁症药市场前景抑郁症是一种常见的精神情感障碍，包含情绪低落、疲劳、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多种症状。
其最常见的类型是重度抑郁症（MDD），伴有心境恶劣和双相性精神障碍。
重度抑郁症（MDD）通常被称为抑郁症，是一种以心情改变和其他症状为特征的精神障碍，会妨碍工作、睡眠、学习、饮食以及享受曾经快乐的活动。
抑郁发作后，在一生中经常复发，尽管有些人可能经历一次发作。
MDD的其他体征和症状包括对日常活动兴趣的丧失，体重或者食欲的显着变化，失眠或者过多的睡眠（嗜睡症），坐立不安/踱步（精神运动性激越），疲劳增加，内疚感或无价值感，思维缓慢或注意力缺损，自杀企图或自杀观念。
然而，并不是所有的MDD患者都经历同样的症状。
尽管抑郁症的患病率较高（据世界卫生组织估计，目前全球抑郁症患者约有3.5亿人），但由于就诊率较低，因此患者接受治疗的比例仍不高。
抑郁症多发的7个主要国家（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国）中，仅有半数重度抑郁症患者被确诊，接受药物治疗的更少，而其他国家，抑郁症患者被确诊率不到10%。
此外，现有抑郁症治疗药物起效缓慢和耐受性差以及较大的副作用，也对抑郁症的治疗产生了不利的影响。
现有药物存在的局限性为抗抑郁新药开发留下了相当大的空间，制药企业目前正在努力改善该病的治疗方案。
目前，该领域还存在着对病因认识不足、临床试验中高的安慰剂效应等问题。
在中国，抑郁症的患病率为3%~5%，根据推算我国抑郁症患者可达3800万人，在国内市场中，抗抑郁药约占市场分额为12%，市场规模至少在50亿元以上。
我国抑郁症患者目前就诊人数不多，其中不到10%得到了正规的药物治疗。
合成防腐剂:1.双乙酸钠，可以用于食品、饲料的防霉。
2.单辛酸甘油酯，该防腐剂抗菌谱广,对细菌、霉菌、酵母菌都有较好的抑制作用,其效果优于苯甲酸钠和山梨酸钾。
它的防腐效果不受pH值影响3.甘油单月桂酸酯，应用广泛的表面活性剂，可以作为食品、化妆品防腐剂，被FDA批准为一般公认安全类食品添加剂4.羟甲基甘氨酸钠，应用范围广泛,抗菌谱广,对细菌、霉菌、酵母菌可抑制,杀菌效率高;在高pH值时防腐效果仍较好。
5.富马酸二甲酯，该产品的防霉效果特别好,适用的pH值范围宽,在pH3.0～8.0的范围内均有很好的防霉效果，有低毒性,对皮肤有过敏作用。
天然防腐剂：1.乳链球菌素，对革兰氏阳性细菌有效,但对革兰氏阴性细菌、酵母、霉菌的效果不好，与EDTA以及柠檬酸等络合剂共同使用时,对革兰氏阴性细菌也有效,扩大了杀菌谱；与溶菌酶一起使用有协同作用;与其他杀菌措施结合可以更有效地防止食品腐败。
2.聚赖氨酸，(Poly-lysine缩写为PLL)是日本新开发的广谱防腐剂，可作用于革兰氏阳性、革兰氏阴性细菌、霉菌、酵母、耐热性芽孢杆菌等3.鱼精蛋白，鱼类精巢为原料分离得到的具有广谱杀菌作用的蛋白质,具有热稳定性好,安全无毒,适用pH值范围广(在中性或偏碱性条件下杀菌效果更好)等优点。
但是,鱼精蛋白的价格高,添加量大,难于应用于普通食品。
4.溶菌酶，可以水解细菌细胞壁肽聚糖的β-1,4-糖苷键,导致细菌自溶死亡，与EDTA一起使用时,EDTA可以络合掉脂多糖维持其结构所必需的钙离子,破坏其结构,使溶菌酶可以作用于其细胞壁;用紫苏醛修饰后或与半乳甘露聚糖与溶菌酶交联后也可以使溶菌酶穿过这层外膜,从而提高防腐效果。
5.曲酸，化学名称为5-羟基-2-羟甲基-吡喃-4-酮,是由微生物有氧发酵产生的一种有杀菌活性的有机酸,在酱油、豆瓣酱、酒类等酿造过程中都能产生，是一种优良的食品防腐剂。
曲酸添加到食品中同时还有抗氧化作用和护色作用。
富马酸二甲酯1.品名：富马酸二甲酯Name: Dimethyl FumarateCAS: 624-49-72.适应症：1、适用于有复发缓解型多发性硬化症患者的治疗。
2、适用于银屑病的治疗。
3.产品优势：1、用于复发缓解型多发性硬化症（RRMS，约占所有多发性硬化症病例的85%）的一线口服治疗药物。
2、与其他注射药物相比，口服富马酸二甲酯（Tecfidera）针对多发性硬化症（MS）复发具有更好的疗效，同时具有较少的严重安全风险或监控需求以及可接受的耐受性。
4.药理毒理：富马酸二甲酯（DMF）用于多发性硬化治疗的作用机制尚未完全明确。
有证据表明，在动物和人类的体外、体内实验中，富马酸二甲酯及其代谢物富马酸单甲酯（MMF），能激活核因子NF-E2相关因子（nuclear factor erythroid 2-related fator 2, Nrf2）通路。
Nrf2通路参与了细胞的氧化应激反应。
在体外，富马酸二甲酯属于烟酸受体激动剂。
自由基介导的氧化应激广泛参与众多病理生理变化，缺血再灌注损伤是氧化应激的急性表现，慢性氧化应激导致的氧化还原状态失衡是肿瘤、炎症、衰老等发生过程中的重要原因。
Nrf2是一种含有亮氨酸拉链基本结构的转录因子，属于cap-n-collar（CNC）调节蛋白家族。
正常生理状态下，在细胞质中Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1 （Kelch-like ECH-associated protein-1, Keap1）结合处于非活性、易降解的状态。
有内外界自由基和化学物质刺激时，Keap1的构象改变或者Nrf2直接被磷酸化，导致Nrf2与Keap1解离而活化。
活化的Nrf2进入细胞核，与抗氧化反应元件（antioxidant responsive element, ARE）结合，启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。
美国FDA警告富马酸二甲酯治疗多发性硬化会导致罕见的进行性多发灶白质脑病（PML）感染
[安全公告(2014-11-25)]：
美国食品药品监督管理局提出多发性硬化的患者使用富马酸二甲酯治疗时会导致一种罕见的严重脑部感染，名为进行性多灶性白质脑病，并且随后会致死。
因此，关于描述进行性多灶性白质脑病的情况也被加入了该药物的标签说明当中。
如果患者在服用富马酸二甲酯时出现了逐渐恶化的肢体运动困难，或者是意识、视力、力量和平衡的改变，应该尽快联系他们的医护团队。
后者在评估了患者情况后，如果高度怀疑进行性多发灶白质脑病的可能应该及时停用该药物。
富马酸二甲酯对于反复发作的多发性硬化患者具有很好的疗效，反复发作的多发性硬化疾病，当症状出现明显恶化后会导致一段时间内的复发，病人易受其他疾病侵袭。
该名死亡患者并没有服用其他影响免疫系统的药物或其他被认为与进行性多发灶白质脑病有关联的药物。
这是唯一论证的有报道的服用富马酸二甲酯药物导致罕见且严重的脑部感染案列。
进行性多灶性白质脑病是一种由约翰•康宁汉病毒引起的罕见且严重的脑部感染疾病。
JC病毒是一种常见病毒，对大多数人无害，但是对于免疫功能低下的患者能够导致进行性多发灶白质脑病（PML）。
PML的临床症状比较多样，包括进行性的一侧肢体功能衰弱，迟钝，视力障碍以及意识、性格、记忆、方向感的改变。
这些缺陷的发展会导致严重的残疾或者死亡。
药物的生产厂商Biogen Idec生物科技公司，在多发性硬化患者死于PML后第一时间通知FDA。
该患者已经服用了富马酸二甲酯超过四年。
在患PML之前，该患者血液中的淋巴细胞总数（白细胞的一种）非常低，而淋巴细胞总数的降低会导致机体免疫功能低下，相应的也就会增加患PML的风险。
目前对于淋巴细胞总数的减低会导致该名患者患PML，和如果低数量的淋巴细胞总数对于服用富马酸二甲酯进行治疗的病人是一个患PML的高危因素，目前都是未知的。
我们希望医护团队及患者能够上报关于富马酸二甲酯的副作用给FDA的药物监测机构。
关于富马酸二甲酯：
1.富马酸二甲酯用于治疗反复的多发性硬化，反复的多发性硬化是一种大脑及脊髓疾病。
患者通常会出现多发性的衰弱、麻痹以及其他神经系统症状体征，这些症状体征通常在几周或几月之内会痊愈，但是随着时间的发展，患者会出现更顽固和持久的临床症状和残疾。
2.大约有4000名患者在多发性硬化的临床试验中使用了富马酸二甲酯，其中有1000名患者使用了该药物4年以上。
Biogen公司报道说自从2013年FDA批准该药物用于多发性硬化后全球范围内有超过100000名多发性硬化患者使用过富马酸二甲酯。
关于患者的建议：
1. 如果您在服用富马酸二甲酯时出现了逐渐恶化的肢体运动困难，或者是意识、视力、力量和平衡的改变，应该尽快联系您的医护团队。
他们在评估了您的情况后，如果高度怀疑进行性多发灶白质脑病的可能应该及时停用该药物。
2.在停止使用富马酸二甲酯之前，您应该与你的医护团队进行沟通。
3.如果您存在关于富马酸二甲酯以及PML的危险因素的疑问和顾虑时，您应该与您的医护团队进行沟通。
4. 我们希望您能够主动上报更多关于富马酸二甲酯不良反应的案例给FDA的药物监测系统。
关于医护团队的建议：
1.您需要告诉您的患者如果他们在服用富马酸二甲酯时出现了任何潜在的进行性的PML症
状应该及时与您联系。
PML的临床症状是多样的，病程发展可能在几天到数周不等，通常会出现以下症状：进行性的单侧肢体运动功能减弱或四肢的运动功能障碍，视力障碍以及思维、记忆上的改变，甚至会导致混乱及性格改变，这些症状的进一步发展会导致多器官功能障碍甚至死亡。
2.如果出现了PML的疑似症状，或经过诊断性评估后高度怀疑此疾病时，应该立刻让您的患者停止服用富马酸二甲酯。
3.通过实验室检查监测那些使用了富马酸二甲酯的患者的淋巴细胞总数，、。
4.我们希望您能够主动上报更多关于富马酸二甲酯不良反应的案例给FDA的药物监测系统。
数据总结：
1名54岁的多发性硬化患者，在临床试验当中使用了富马酸二甲酯治疗。
当发现了PML的症状后死亡了。
该患者有18年的多发性硬化病史，并不知道该治疗方案存在诱发PML的可能，她没有服用免疫抑制类药物或那丹珠单抗的历史。
本次临床试验中也没有服用任何免疫抑制类药物或免疫调节剂。
但她在参加此次临床试验前服用了3年醋酸格拉替雷。
在本次临床试验中，患者在患PML之前先服用了两年的安慰剂，然后服用了大约4年半的富马酸二甲酯。
在使用富马酸二甲酯的治疗过程当中，该患者出现了严重淋巴细胞减少，在发展成为PML之前，该患者的淋巴细胞总数小于500/ul，这样的情况持续了3年半。
在她去世的两个月前，该患者被认为是多发性硬化复发予以了类固醇类激素治疗，但是她的症状却越发严重，在此同时医师停用了富马酸二甲酯。
医师通过诊断性评估怀疑是PML的可能，而当脑脊液检查出JC病毒后，这一推断得到了确认。
停止适用富马酸二甲酯大约七周后，该患者死于吞咽困难导致的吸入性肺炎。
在2013年3月，FDA批准富马酸二甲酯用于多发性硬化的复发。
富马酸二甲酯会导致淋巴细胞总数的减低。
在多发性硬化的安慰剂对照临床试验中，淋巴细胞总数减低了将近30%。
6%的使用了该药物的患者出现过淋巴细胞总数低于500/ul（正常人的下限为910/ul）。
在批准该药物的时候，提交给FDA的数据中没有关于感染，包括PML的相关服用富马酸二甲酯治疗病人的临床试验数据。
之前已在欧洲关于含有富马酸二甲酯的药物报道中已经出现过PML。
FDA在批准该药物的同时注意到了4例关于PML的报道。
其中的三例均是患有牛皮鲜的患者使用了一种名为Fumadrem的药物，该药物在德国出售成分当中包括了富马酸二甲酯和三种富马酸单甲酯的钠盐，而另外一例患者则是使用了含有富马酸二甲酯的复合产品。
其中的两例患者都接受过免疫抑制的治疗。
而另外两例患者有长期的淋巴细胞减少症，总数均在500/ul以下。
然而富马酸二甲酯对于PML的发展存在怎样的联系仍然是未知的。
