武汉大学揭示心肌肥厚的早期发病机制

MyHC与心肌肥厚心肌肥厚包括原发性心肌肥厚（即肥厚型心肌病）和继发性心肌肥厚（主要指左心室肥厚）。

肥厚型心肌病（HCM ）是导致年轻人猝死的主要病因，在中国， HCM的发病率约为8/万，估计中国目前有 HCM患者约100万人。

继发性左心室肥厚（LVH）是心血管疾病患病率和死亡率增加的独立危险因素。

LVH患者AMI和HF的患病率明显增加，复杂性室性心律失常的患病率也明显高于正常人群，由此导致的猝死发生率也升高。

LVH是中风尤其是缺血性中风的独立危险因素°LVH的发病率约为20-60%,我们在中国社区高血压人群中的调查发现， LVH在高血压人群中的发病率为30 - 40%。

尽管目前已公认HCM是编码肌小节基因突变所导致的疾病，但 HCM的临床表型受修饰基因和环境的共同作用。

不同基因的突变可以表现为相同的表型；而同一基因突变的患者的临床表现和预后也有很大的差异，即使携带同一突变的同一家系成员之间，发病的年龄和临床症状也有很大的不同。

我们由此可以认为，修饰基因在HCM的发病及预后中有重要意义。

目前认为，HCM和LVH存在许多共同的信号传导通路，如ACE基因同时是HCM修饰基因和LVH的易感基因，对LVH而言，遗传因素能够解释左室重量指数变异的 60%。

心脏收缩-舒张是一个非常复杂的生理过程，受诸多生理性和 /或病理性因素影响而发生变化，因此而影响心功能。

尤其临床上许多疾病都伴有心功能改变，严重时出现心功能障，心肌收缩力下降，心输出量减少。

随着分子生物学等相关学科的迅猛发展，人们从细胞水平、分子水平对心肌收缩-舒张过程及其调节的诸多参与成分各自的作用及相互间作用有了更进一步的了解和认识。

近十几年来，人们针对糖尿病、甲状腺功能异常（包括功能亢进和低下）、心肌肥厚、心肌病、缺氧等病理条件下引起的心功能改变，特别是收缩蛋白、调节蛋白与心功能的关系做了大量深入细致的工作。

组成心脏的主要蛋白分子按照功能分类包括收缩蛋白和调节蛋白。

·综述·转录激活因子3在心血管与代谢性疾病中的作用周恒唐其柱武汉大学人民医院心血管内科代谢与相关慢性病湖北省重点实验室430060通信作者：唐其柱，Email：【提要】心血管疾病是世界范围内居民死亡的首要原因。

多种危险因素参与了心血管疾病的发生发展，包括糖尿病、肥胖等代谢性疾病。

心血管与代谢性疾病涉及的组织与细胞类型复杂多样，发病机制尚未阐明，涉及众多信号分子。

其中，转录因子能够直接影响基因表达，在调节细胞功能与疾病进程中发挥关键作用。

转录激活因子（ATF）3是一种适应性反应基因，属于转录因子的ATF⁃cAMP反应元件结合（CREB）蛋白家族，通过与自身或其他ATF（CREB）成员形成同源或异源二聚体，对靶基因转录发挥调节作用。

ATF3的适量表达对维持细胞的正常生理状态很重要，ATF3的表达异常与炎症、凋亡、氧化应激、内质网应激等多种病理生理反应相关，并参与了包括心血管与代谢性疾病在内的多种疾病。

本文就ATF3在高血压、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病和肥胖中的作用进行综述，以期为心血管与代谢性疾病提供新的潜在治疗靶点。

【关键词】转录激活因子3；心血管疾病；代谢性疾病；动脉粥样硬化；心肌肥厚基金项目：国家自然科学基金重点项目（81530012）；国家自然科学基金面上项目（81770399）；国家重点研发计划资助项目（2018YFC1311300）；国家卫生计生委医药卫生科技发展研究中心项目（2016ZX⁃008⁃01）；中央高校基本科研业务费专项资金（2042018kf0121、2042018kf1032）DOI：10.3760/115668⁃20190827⁃00140The role of activating transcription factor3in cardiovascular and metabolic diseasesZhou Heng，Tang QizhuDepartment of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei Key Laboratory of Metabolic andChronic Diseases，Wuhan430060，ChinaCorresponding author：Tang Qizhu，Email：心血管疾病指心脏与血管出现结构或功能异常，包括高血压、冠心病、心肌疾病、心力衰竭等，已成为世界范围内居民死亡的首要原因。

细胞自噬与心肌肥厚宋洁;李乐【期刊名称】《中国医药生物技术》【年(卷),期】2017(012)005【总页数】4页(P441-444)【作者】宋洁;李乐【作者单位】310014杭州,浙江工业大学药学院;310014杭州,浙江工业大学药学院【正文语种】中文自噬是真核细胞内特有的一种进化上高度保守的代谢过程，通过降解功能异常或错误折叠的蛋白质以及受损或老化的细胞器来维持细胞能量的提供、物质的循环以及细胞的自我更新。

研究发现自噬与多种心血管疾病关系密切，而在心肌肥厚中也发现有自噬的发生。

Nakai 等[1]观察到小鼠敲除Atg5 基因后抑制自噬，导致心肌肥厚，并且有多项研究表明，自噬减弱可促进心脏肥厚反应，但两者关系的具体机制尚未阐明。

本文对近期关于自噬与心肌肥厚的关系研究作一综述。

目前自噬可以分为巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy），其中巨自噬研究最为成熟。

巨自噬是底物蛋白被一种双层膜结构包裹形成自噬小泡，自噬小泡的外膜与溶酶体膜或者液泡膜融合，释放包裹底物蛋白的泡状结构到溶酶体或液泡中，并最终在一系列水解酶的作用下将其降解的过程，用以维持内环境能量的平衡以及高分子的合成。

在微自噬中，底物蛋白通过溶酶体膜或者液泡内膜的内陷进行包裹并降解。

分子伴侣介导的自噬特点是选择性地降解细胞内蛋白质的氨基酸序列KFERQ。

分子伴侣鉴别出该序列后溶酶体相关性膜蛋白（lysosome-associated membrane protein，LAMP）2A促进蛋白将其运输到溶酶体中进行降解。

目前微自噬和分子伴侣介导的自噬在心血管疾病中的意义并未具体阐明[2]。

细胞自噬过程中有多种相关蛋白参与，如促凋亡蛋白 B 淋巴细胞瘤 2 家族的成员Bcl2/腺病毒 E1B 相互作用蛋白 3（BNIP3）、酵母自噬基因 Atg6 的同系物Beclin-1、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate activated protein kinase，AMPK）及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、叉头蛋白 O（forkhead box O，FOXO）、溶酶体相关膜蛋白-2（LAMP-2）等[3]。

针刺“内关”穴治疗心肌肥厚作用机制的研究进展
王辰庚;兰闻禹;赵鑫宇;张红;杨世伟;杨添淞;冯楚文;李书霖
【期刊名称】《中国医药导报》
【年(卷),期】2024(21)5
【摘要】心肌肥厚作为多种心血管系统疾病的病理过程,迄今现代医学尚无有效手段遏制其发生、发展。

无论何种病因引起的心肌肥厚,针灸临床均选用“内关”作
为重要腧穴处方,但其背后机制仍有待探索。

本文通过梳理近年针刺单穴“内关”
治疗心肌肥厚的文献,发现针刺“内关”可通过调节自主神经、改善心肌超微结构、调节信号通路、减轻炎症反应、降低血压,减轻心肌纤维化、控制心肌肥厚的发生、发展从而改善心肌肥厚对心功能的影响。

本文为深入探讨针刺“内关”治疗心肌肥厚的机制研究提供有效证据支持。

【总页数】5页(P28-31)
【作者】王辰庚;兰闻禹;赵鑫宇;张红;杨世伟;杨添淞;冯楚文;李书霖
【作者单位】黑龙江中医药大学第二临床医学院;黑龙江中医药大学附属第一医院【正文语种】中文
【中图分类】R245
【相关文献】
1.针刺内关穴对心肌肥厚小鼠心肌组织超微结构的影响
2.高频电针刺激"内关"穴和非穴后对心肌缺血大鼠"内关""天泉"穴皮肤血流灌注量的影响
3.针刺内关穴治疗缺血性中风病作用机制的实验研究进展
4.针刺内关穴治疗心肌缺血的研究进展
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㊃综述㊃生理病理状态下心肌代谢方式转变的研究进展马锦征㊀苏超㊀杨洁㊀魏民新300070天津医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系(马锦征㊁杨洁);518057深圳,香港大学深圳医院心血管医学中心(苏超㊁魏民新)通信作者:魏民新,电子信箱:minxinw@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2022.04.015㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀心肌功能障碍往往与代谢变化密切相关,因此对代谢的研究为心肌疾病的治疗提供了有效的依据和线索㊂本文总结了生理㊁病理进程中心肌代谢方式的差异㊁分子机制相关研究进展以及针对疾病进程中重要靶点的药物,以期为心血管疾病的防治提供新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀代谢;㊀心脏;㊀缺血性心肌病;㊀心肌肥大;㊀糖尿病心脏病;㊀心力衰竭基金项目:国家自然科学基金(81970210㊁82170435㊁31870747㊁32070724㊁31701182);深圳市海外高层次人才创新创业专项资金(孔雀技术创新)(KQJSCX20180329104902378);深圳市科技研发资金基础研究学科布局项目(JCYJ20180508152222104);天津市自然科学基金(18JCQNJC80500)Research advances on changes of myocardial metabolic patterns under physiological and pathologicalconditions㊀Ma Jinzheng,Su Chao,Yang Jie,Wei MinxinDepartment of Biochemistry and Molecular Biology,School of Basic Medical Science,Tianjin Medical University,Tianjin300070,China(Ma JZ,Yang J);Division of Cardiac Surgery,Cardiovascular MedicalCenter,the University of Hong Kong-Shenzhen Hospital,Shenzhen518057,China(Su C,Wei MX)Corresponding author:Wei Minxin,Email:minxinw@ʌAbstractɔ㊀Myocardial dysfunction is often closely related to metabolic changes.The researches on myocardial metabolism provide effective evidence and clue for the treatment of myocardial diseases.In thisreview,we summarize the differences in physiological and pathological processes of myocardial metabolism,the research progresses of molecular mechanisms and the development of drugs with important targets.It willbe helpful to provide new ideas for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.ʌKey wordsɔ㊀Metabolism;㊀Heart;㊀Ischemic cardiomyopathy;㊀Myocardial hypertrophy;Diabetic heart disease;㊀Heart failureFund program:National Natural Science Foundation of China(81970210,82170435,31870747, 32070724,31701182);Shenzhen Science and Technology Innovation Committee (KQJSCX20180329104902378,JCYJ20180508152222104);Natural Science Foundation of Tianjin(18JCQNJC80500)㊀㊀随着我国国民生活方式和年龄结构的巨大改变以及人口老龄化的加速发展,老年易患疾病的发病率达到了前所未有的高度㊂目前,我国心血管病患病率处于持续上升阶段,据推算心血管病现患人数3.3亿,其中冠心病1139万㊁心力衰竭890万㊁先天性心脏病200万㊁高血压2.45亿[1]㊂2018年,我国心血管病死亡率仍居首位,农村心脏病死亡率为162.12/10万,城市为146.34/10万[1]㊂心脏疾病负担日渐加重,已成为我国重大的公共卫生问题,防治刻不容缓㊂心脏作为高耗能器官,静息状态下需消耗人体10%的能量来维持正常功能,每日产生6kg ATP,几乎是心脏质量的3倍㊂为产生足够的能量,心肌细胞对能量底物的选择多样而灵活,其中包括糖类㊁脂肪酸㊁氨基酸㊁酮体和乳酸等,可随血液循环中底物浓度和含氧量不同变化进行相应调整,这一行为利于心脏处于饥饿㊁压力超负荷或氧化应激等不利状态下确保能量供应,维持功能稳定㊂正常状态下,成熟的心肌细胞中脂肪酸的β-氧化占ATP供能的80%,葡萄糖氧化占12%,乳酸氧化及糖酵解分别占7%和1%,可见ATP供能主要来源于脂肪酸β-氧化[2]㊂正常心脏中,来自脂肪酸的脂酰辅酶A和来自糖类的丙酮酸是线粒体的主要能源[3-4]㊂为了维持有氧能量代谢,有氧ATP产生的主要场所线粒体,在心肌细胞内占据30%的体积㊂心肌细胞通过不同底物产生的小分子代谢产物也可以在代谢相关信号通路中发挥作用,转而调节心肌细胞微环境,影响心脏功能[2,3,5]㊂1㊀生理状态下心肌代谢及信号通路1.1㊀心脏发育过程中的代谢方式转变胎儿心脏作为胚胎发育过程中最早形成的功能器官,一般在孕23d开始跳动,4周左右开始行使泵血功能㊂由于循环血中游离脂肪酸含量非常低,胎儿心肌主要以葡萄糖和乳酸作为ATP的主要来源㊂胎儿心肌细胞微环境中含有较高水平的葡萄糖和产物乳酸,有利于连续分裂细胞的酯膜组分㊁氨基酸㊁核酸等生物大分子的合成㊂这种以无氧糖酵解为主要能量来源方式的情况,同时影响了糖代谢和脂肪酸代谢通路㊂胎儿循环血中乳酸含量较成人高,心肌细胞表面涉及糖酵解的酶分子高度表达,主要有葡萄糖转运蛋白1㊁己糖激酶1等,而涉及脂肪酸代谢及线粒体合成的分子表达维持在较低水平㊂低氧环境有助于维持多能细胞未分化状态,随着细胞分化,主要能量来源由无氧酵解转为氧化磷酸化[6-7]㊂无氧糖酵解的降低和脂肪酸β-氧化的升高同时发生在心肌的成熟过程中[6]㊂刚出生的新生儿心肌短期脂肪酸氧化效率依然不高,但在接下来的几天内会出现剧烈增长㊂多能胚胎干细胞的线粒体不成熟,主要分布于核周且无网络状结构;而完全分化细胞有足够多结构完整的线粒体,以管状网络结构均匀分布在胞浆㊂成熟线粒体内存在丰富的氧化磷酸化,线粒体膜电位上升,耗氧量及ATP产出都有所提高㊂而随着线粒体成熟,电子传递呼吸链复合物酶及三羧酸循环酶表达量上升,而糖酵解酶表达降低㊂1.2㊀心肌生理性增厚过程中的代谢方式转变静息状态下,健康的心脏为了维持全身血供需要机体总耗氧量的10%;而剧烈运动时,这一消耗量可达到之前的10倍㊂由于心肌细胞对代谢底物的选择有极高的灵活性,可支持短时间高耗能的剧烈跳动㊂而面对长期高耗能的需求,心脏会发生一系列适应性形变,包括心肌细胞的增生㊁心室壁的增厚㊁心腔的扩大等,从而达到更高的每搏射血分数和左室收缩能力㊂早期的病理性心肌肥大心脏形态变化与生理性心肌增长相似,但代谢旺盛产生更多的能量这一特点是生理性肥大特有的[8]㊂1.2.1㊀运动诱导的心肌增厚㊀适量运动有助于保持健康㊁延长寿命,尤其在慢性心血管病患者中,定期有氧运动对其病情起极有效的控制作用[8-9]㊂有氧运动如跑步主要促进每搏输出量的增加,而举重类无氧运动对心血管的影响主要反映在压力负荷耐受性的增强㊂由于终末分化心肌细胞失去了增殖能力,所以不论何种运动方式均促进心肌细胞体积的变大,而非细胞数目的增多[10]㊂生理性与病理性心肌肥大从转录水平就有明显差异,病理性肥大心肌中出现心肌 胚胎化 现象,胎儿心脏特异的肌球蛋白重链β在成年心肌中出现,且心房利钠肽/B型利钠肽表达上升,这些现象在生理性肥大心肌中均未出现㊂生理性肥大心肌中线粒体生物合成相关基因表达上调,同时包括电子传递链㊁脂肪酸氧化相关酶等一系列线粒体有氧氧化蛋白表达量上升,是心肌面对增大的能量需求时做出的适应性变化㊂在运动过程中骨骼肌和心肌中,过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α)表达显著增多[8],运动诱导产生的PGC-1α促进线粒体生物合成诱导线粒体基因mtDNA的合成,并促进脂肪酸氧化磷酸化过程㊂过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha,PPAR-α)和PGC-1α的结合保护心肌不被过氧化物损伤,延缓了心力衰竭病程;同时调控心肌脂肪酸摄取和氧化㊂CBP结合转化激活因子4被证实在运动适应性肥大心肌中促进细胞生长和增殖,同样可保护心肌不受缺血/再灌注损伤㊂而在所有细胞内信号通路中,与心肌生长最密切相关的是PI3K/Akt信号通路[11]㊂其失活或突变会导致心肌损伤和收缩能力下降,在上游基因过表达和运动诱导通路激活的情况下均对心肌起到一定的保护作用[10-11]㊂1.2.2㊀妊娠诱导的心脏重构㊀与运动一样,妊娠会促进心脏质量的可逆增加㊂早期研究结果表明,妊娠会增加每搏输出量和心率㊂妊娠期间心肌肥厚的程度可能超过运动时通常发生的程度,左心室质量增加多达50%;然而,由于妊娠晚期体重大幅增加,母体心脏质量与体重之比实际上降低了,而妊娠晚期甚至可能增加心肌缺血的危险㊂尽管如此,妊娠期间的轻度心脏功能障碍通常并无太大危害,因为它会在产后逆转㊂妊娠期血管生成增加,而并不伴随心肌纤维化,有助于心脏适应妊娠这种特殊的生理形式㊂在代谢方面,妊娠可轻微降低循环葡萄糖水平,但同时酮体㊁非酯化游离脂肪酸㊁乳酸和三酰甘油的水平较高㊂激素水平和环境因素共同作用下促进心肌代谢重构,以增加脂肪分解代谢为代价来节省葡萄糖㊂其中黄体酮增加丙酮酸脱氢酶激酶4(pyruvate dehydrogenase kinase isozyme4, PDK4)的表达,导致葡萄糖氧化的抑制和脂肪氧化速率的提高[12];而妊娠期间成纤维细胞生长因子21水平升高也会诱导PDK4并增加心脏中的脂肪酸氧化[13]㊂而内皮一氧化氮合酶,通常在运动中被上调或激活,可激活脂肪酸氧化并抑制妊娠犬类心脏中的葡萄糖氧化[13]㊂妊娠期间心肌葡萄糖分解的减少对心脏生理性发育十分重要㊂二氯乙酸可降低PDK4介导的葡萄糖氧化抑制,从而防止妊娠引起的心脏增长㊂为了维持心脏生长所需的葡萄糖,心肌选择提高脂肪酸氧化供能的比重㊂妊娠诱导的心脏生长会伴随葡萄糖氧化减少这一现象,与在运动背景下的发现一致,其中葡萄糖分解代谢的间歇性减少均驱动了生理生长所需的代谢方式的转化㊂不论在妊娠期间还是运动诱导,这一过程常常是通过成纤维细胞生长因子21诱发的[2]㊂尽管葡萄糖分解代谢的减少可能会为肌细胞生长所需的合成代谢反应腾出葡萄糖,但生物合成途径如何随着妊娠而变化仍未得到研究㊂此外,在妊娠诱导的心脏生长的背景下,代谢在表观遗传重编程㊁代谢物信号传导和氧化还原平衡中的作用仍不清楚(图1)㊂2　病理状态下心肌代谢转变及信号通路2.1㊀缺血性心肌病缺血性心肌病主要指心肌由于缺血缺氧,导致心肌纤维化和心肌梗死症状单独或相互组合出现为主要特征的一组临床症候群㊂多由冠状动脉粥样硬化为主要病因,进一步发图1㊀生理情况下心肌发育㊁运动和妊娠引发的代谢转变展为严重心功能不全㊂正常心肌以脂肪酸β-氧化为主要供能方式,但缺血情况下丙二酰辅酶A含量减少,线粒体对脂肪酸的摄入不足㊂而心肌糖酵解产能速率远低于有氧氧化,同时产生的大量质子和乳酸,破坏原有的离子稳态[14]㊂线粒体膜电位的稳定对细胞器稳态及呼吸链电子传递至关重要,长期失衡导致线粒体ATP生成下降㊂对能源物质利用的灵活性可保护梗死区的心肌细胞[15]㊂有研究证实,支链氨基酸在正常心肌中抑制丙酮酸激酶活性,降低糖类摄取及有氧和无氧氧化,同时促进脂肪酸代谢[16]㊂支链氨基酸这一作用在应激状态下保护心肌细胞不被诱导凋亡[15-16]㊂缺血再灌注后,堆积的脂肪酸充分氧化,使葡萄糖氧化过程被抑制㊂但再灌注突然补充的大量氧气和营养,同时产生大量活性氧因子,造成氧化损伤甚至细胞死亡[14,17]㊂代谢组学显示,活性氧造成的氧化损伤与琥珀酸有关,缺血区域琥珀酸堆积,其浓度越高,活性氧损伤越严重;对梗死区琥珀酸浓度的控制存在一定治疗意义[18-19]㊂2.2㊀心肌肥大㊁扩张型心肌病肥厚型心肌病以心室肥大㊁室间隔非对称性肥厚㊁舒张期充盈异常及左心室流出道受阻为特征㊂病因常为多种造成心脏泵血后负荷加重的疾病,长此以往引发代偿性肥厚㊂如果合并动脉粥样硬化可进一步导致心肌供血不足,加速心力衰竭[20]㊂作为慢性进行性病理变化,心肌肥大带来的代谢方式转变也是缓慢发生的㊂压力超负荷性肥大心肌中,长链脂肪酸氧化和糖类有氧氧化均下降,糖酵解速率反而上升,这种情况也称作心肌细胞 胚胎化 ㊂在肥厚心肌中糖酵解供能可以达到19%,而脂肪酸降低至55%左右[21]㊂在动物模型中,经主动脉缩窄术后1d小鼠和对照组代谢组学差异不明显,但约1~8周后手术组和对照组小鼠代谢产物变化明显,且随时间进行性增大[18]㊂8周后心肌细胞中丙酮酸及脂代谢产物均明显下降,其中鞘磷脂含量的降低非常明显,可能是由于受损心肌中鞘磷脂合成过程中中间产物的减少[22]㊂鞘磷脂被认为在心肌细胞的增长和自噬过程中发挥重要作用[18,23]㊂各类研究中普遍认为肥大心肌中脂类氧化产能下降,转而以糖酵解为主要供能方式㊂也有研究表明,肥大心肌中脂肪酸氧化速率和产能其实有所提高,然而线粒体对脂类的摄取和转运环节出现问题,导致重要中间产物酰基肉碱含量下降,使代谢底物不足以供应受损心肌细胞巨大的能量需求㊂在自发高血压模型大鼠中脂肪酸转位酶(FAT/CD36)突变,出现进行性心肌肥大,心肌糖酵解速率升高,脂肪酸摄取明显缺陷,而循环脂肪酸含量有所增加[24-25]㊂以往的研究结果中普遍显示肥大和衰竭心肌中糖类代谢速率升高,糖酵解产物丙酮酸含量有下降,与乳酸含量的升高相符,受损心肌的乳酸/丙酮酸比例会达到正常心肌的2.5倍,显示了无氧代谢供能比重的增加[18]㊂PDK4作为丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase,PDH)最重要的激酶,其表达量直接影响了丙酮酸生成乙酰辅酶A的反应[26]㊂肥大心肌中长链脂肪酸氧来源的丙酮酸含量降低,糖类有氧氧化占主要地位[18]㊂三羧酸循环中苹果酸-丙酮酸的转化在肥大心肌增加,丙酮酸含量降低[18]㊂受损心肌中磷酸戊糖途径降低,可能是受心肌细胞氧化应激影响㊂病程进一步延长的大鼠体内可出现糖酵解速率下降,心肌细胞出现胰岛素抵抗和代谢重构的现象[27]㊂受到胰岛素刺激的细胞通过胰岛素结合受体通路引发下游一系列蛋白磷酸化反应,使贮存在细胞浆囊泡内的葡萄糖转运蛋白4转位到肌细胞膜表面,行使葡萄糖转运功能[28-30]㊂2.3㊀糖尿病心脏病糖尿病患者长期处于高血糖状态,导致各种组织,特别是眼㊁肾㊁心脏㊁血管㊁神经等的慢性损害和功能障碍㊂糖尿病患者发生心力衰竭的概率约为22%,最终表现出心肌纤维化㊁肥大㊁微循环障碍和基膜增厚等症状[31]㊂糖尿病患者血糖异常导致线粒体功能缺陷可能是心血管疾病发生的原因㊂在肥胖或高血糖患者和动物模型中,葡萄糖氧化速率下降,脂肪酸成为这类患者心肌几乎唯一的能量代谢来源[32]㊂前文提到,心肌对代谢底物的选择非常灵活,其代谢方式也相对复杂,正常情况下心脏同时利用脂肪酸和葡萄糖氧化供能㊂过高的脂肪酸摄取和使用,与心肌细胞的胰岛素抵抗有关,进一步导致心肌肥大,心肌功能受损[33]㊂发生胰岛素抵抗的心肌细胞中,脂肪酸转运分子发生从胞质到胞膜的迁移,脂肪酸摄取因此发生剧烈升高㊂部分蛋白组学研究也证实了脂肪酸转运相关蛋白,如脂肪酸结合蛋白㊁长链脂肪酸合成酶等,与糖尿病患者进行性心肌病相关㊂除此之外,脂肪酸作为PPAR 家族的一种连接体,其含量的升高引起PPAR 家族调控的一部分基因表达上升,其中就包括CD36㊁肉毒碱棕榈酰转移酶1和长链脂肪酸脱氢酶1,导致心肌线粒体脂肪酸氧化速率加快㊂同时PPAR-α通过PDK4促进PDH 磷酸化,使其由胞膜位移至胞浆,抑制了糖酵解过程[34]㊂2.4㊀心力衰竭前文提及,在正常心脏中约60%~90%的能量来自脂肪酸氧化,其他部分由葡萄糖㊁氨基酸和酮体等补足[35]㊂目前看来,心肌肥大与终末期心力衰竭在代谢相关基因的表达水平上表现类似,但肥大心肌代谢组学和正常心脏差异并不大[2,35]㊂心力衰竭病程进一步发展,受损心肌细胞线粒体功能缺陷,严重影响有氧氧化速率,此时会出现严重的ATP 缺口㊂在终末心力衰竭患者的代谢组学研究中,支链氨基酸代谢对糖酵解的影响以及酮体的重要作用逐步被重视[3,15]㊂患者脂肪酸有氧氧化速率降低,而同为脂类的酮体氧化相关酶的水平提高[36]㊂在心力衰竭过程中,心肌代谢病理状态会引起一系列全身反应,而血液循环中这些代谢产物也会反作用于心肌[37](图2)㊂3㊀心脏疾病代谢相关治疗方法代谢通路的转变在心脏疾病的发生发展中占有突出地位,针对各类疾病中代谢相关靶点的治疗方法也取得了巨大进展㊂目前临床利用代谢调节的方式对缺血性心肌病进行治疗的原理,主要是诱导心肌从游离脂肪酸向主要利用葡萄糖的转变,以增加每单位耗氧量的ATP 生成㊂此类药物中以图2㊀心脏疾病引发的代谢改变曲美他嗪㊁雷诺嗪和哌克昔林应用最多,证据也最充分[38]㊂恩格列净是一种新开发的抗糖尿病药物,通过高度选择性地抑制钠-葡萄糖共转运蛋白2来降低高血糖症㊂有证据表明,恩格列净对缺血后出现急性心肌功能障碍的非糖尿病大鼠的心功能有保护作用,其作用机制与降低葡萄糖水平和增加酮体氧化代谢有关[39]㊂糖尿病作为代谢紊乱类疾病,针对糖尿病心脏病的代谢治疗方法较多㊂胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)可在离体小鼠心脏中通过增加葡萄糖摄取及冠状动脉血流来保护心脏[40]㊂研究显示,GLP-1与心肌细胞表面GLP-1受体结合,上调心肌细胞的葡萄糖转运体4,从而加强心肌细胞摄取葡萄糖,改善缺血心肌的葡萄糖代谢,最终改善心功能[41]㊂最新对于线粒体呼吸的辅酶Q10的研究表明,其可减少糖尿病小鼠的氧化应激[42],还可通过防止活性氧的增加来减轻动物模型中的氧化应激和心脏功能障碍[43]㊂心力衰竭慢性代谢转变中,线粒体损伤的缓解和线粒体功能的逆转和恢复在代谢疗法用于心力衰竭治疗的过程中至关重要㊂线粒体脱乙酰酶Sirtuin-3通过阻止关键的线粒体酶乙酰化和维持线粒体功能的活性改变,并通过增强对心脏能量代谢至关重要的PDH和ATP合成酶的乙酰化水平,抑制其活性[44]㊂有报道称,甲状腺激素刺激心脏线粒体生物发生,增加心肌线粒体质量㊁氧化磷酸化㊁酶活性㊁线粒体蛋白质合成和mtDNA含量,在小鼠模型中有效延缓了心力衰竭进程[45]㊂梗死后心力衰竭与葡萄糖转运蛋白的上调有关,而在小鼠模型中葡萄糖转运蛋白1过表达可阻止心力衰竭的发生[46]㊂应用于抗心绞痛㊁缓解心肌缺血的药物乙莫克舍和哌克昔林可阻碍脂肪酸氧化,同时通过葡萄糖脂肪酸循环促进葡萄糖氧化[47]㊂在心脏疾病中针对代谢靶点的治疗方法仍是基础研究及临床应用的重点㊂目前已有大量通过调节心肌代谢稳态来维护心功能的药物,在心脏疾病的治疗中发挥了重要作用㊂4　小结和展望心肌细胞通过调节糖脂代谢引起能量变化,以维持细胞稳态㊂目前研究表明,包括高血压㊁冠心病㊁心肌梗死㊁卒中㊁慢性心力衰竭等一系列严重的心血管疾病病程发展均伴随着心肌细胞能量代谢方式的转变[3,14]㊂以往研究通常认为,脂肪酸代谢在成年心肌能量中占主导地位,而在某些缺血缺氧状态下,过度的脂肪酸摄取和氧化带来的脂肪酸产物堆积造成脂毒性,诱导细胞凋亡㊂而在肥大心肌中由于脂肪酸底物不足,以糖代谢为主的功能方式短期内勉强维持心功能,长期却会损伤心肌细胞㊂乳酸㊁酮体和支链氨基酸通常不被认为是正常心肌重要的能量来源,大量研究却显示这些代谢底物在心肌细胞能量供应失衡时发挥了生理或病理功能[15]㊂对于心肌来讲,维持其代谢来源的灵活性和多样性对心肌本身是最有效的保护机制㊂多种药物已在各类心脏疾病中被证实从代谢稳态角度对心脏疾病的发生发展产生抑制作用㊂无论是已在临床应用较多的药物,还是针对关键代谢靶点研发的新药,均在心脏疾病的治疗中占有重要地位㊂随着代谢组学等检测技术的发展,针对患病心肌代谢产物检测手段和机制探索的研究更加深入㊂作为我国乃至世界致死率第一的疾病,心血管疾病的防治刻不容缓㊂在心肌能量代谢方面的深入挖掘,可大大助力对心血管疾病的防治手段的研究㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]‘中国心血管健康与疾病报告2020“编写组.‘中国心血管健康与疾病报告2020“要点解读[J].中国心血管杂志,2021,26(3):209-218.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2021.03.001.㊀The 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心肌肥厚动物模型建立方法研究进展摘要目的：综述心肌肥厚（CH）动物模型的建立方法，为CH类疾病的研究和临床治疗提供参考。

方法：以“心肌肥厚”“动物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model”等组合作为关键词，在中国知网、 PubMed等数据库中检索相关文献，筛选2004－2014年有关CH动物模型建立方法的内容，综述常用模型的基本原理、制备方法及特点等。

结果与结论：共查阅到376条文献，其中有效文献29条。

目前常用的CH动物模型建立方法有物理法（包括压力超负荷法致CH、容量负荷法致CH、心肌梗死致CH、运动诱导致CH）、化学法（包括药物诱导法致CH）和生物法（包括转基因型CH、自发性高血压大鼠模型致CH）等。

其均可模拟CH，而CH原理、制备方法和模型特点各异。

在CH动物模型中，大鼠易饲养、经济、抗感染力强，常作为首选造模动物，常用鼠种为SD大鼠及小鼠，雌雄均可。

在现有成模方法中，压力超负荷法制作慢性CH模型，手术操作简单方便、重复性好、造价低廉，最为常用；转基因动物模型对人类疾病的模拟程度更高，但耗时长，费用昂贵，可能成为未来的发展方向。

关键词心肌肥厚；动物模型；建模方法；转基因心肌肥厚（CH）是心肌细胞对多种病理刺激的一种适应性反应。

在早期，CH因心室壁增厚、心肌收缩功能改善而被视为代偿性过程 [1]；但在持久病理性应激情况下， CH伴随间质纤维化、收缩功能失调以及基因表达、能量代谢和电生理特征异常，最终导致失代偿性心功能衰竭，严重危害人体健康。

目前认为， CH是心血管疾病的一种常见并发症，已被列为引起心血管疾病发生率和病死率显著升高的独立危险因素[2]。

其发生机制复杂，至今仍未完全阐明，而对CH的发生机制及治疗方法等研究常用动物实验进行，因此复制动物模型成为目前国内外从事CH研究的常用手段。

本文拟以“心肌肥厚”“动物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model”等组合作为关键词，在中国知网、 PubMed 等数据库中检索相关文献，筛选2004－2014年有关CH动物模型建立方法的内容。

心肌肥厚小鼠心肌组织Beclin1的表达及其意义张明娟;张超英;杨军;朱参战;段宗明;宋安齐【摘要】目的本研究拟采用心肌肥厚动物模型来探讨自噬相关蛋白Beclin1在心肌肥厚中的表达以及意义. 方法选用20只WT小鼠,完全随机化分为两组:一组为实验组(皮下置入微量泵,异丙肾上腺素ISO 30 μg/(g·d),n=10),一组为对照组(假手术组,微量泵,0.9％ NaCl,n=10).分别在实验开始时与4周时,对各组小鼠进行超声心动图学检测,包括:LVPWd、LVPWs、IVS、FS、LVEF、Vcfc.并且在第4周末处死小鼠,获得体重、组织质量,并取心脏组织进行HE和Masson染色,进行心脏间质纤维化的分析与评价.并取左室心肌组织进行自噬相关蛋白Beclin1的免疫组化检测,分析自噬在心肌重塑中的作用和意义. 结果①微量泵入去甲肾上腺素(ISO)4周后,小鼠的心脏组织代偿性增生,心脏体重指数实验组较对照组明显增加(P＜0.001),心脏彩超的结果显示LVPWd、LVPWs、FS、LVEF、Vcfc实验组较对照组明显增加(P均＜0.001),进一步提示其为心功能正常心肌肥厚模型.Masson染色结果显示心肌组织发生明显的纤维化.②自噬相关蛋白Beclin1在实验组小鼠心肌纤维化区的表达较对照组心脏组织中的表达明显降低. 结论通过置入微量泵体内缓慢输注异丙肾上腺素可以在较短时间内成功建立心肌肥厚模型,而自噬相关蛋白Beclin1表达下调可能是心肌细胞应对ISO输注引起的心肌肥厚的保护性反应,利于心肌细胞的存活.【期刊名称】《山西医科大学学报》【年(卷),期】2015(046)005【总页数】6页(P387-391,501)【关键词】异丙肾上腺素;心肌肥厚;心肌纤维化;自噬【作者】张明娟;张超英;杨军;朱参战;段宗明;宋安齐【作者单位】西安交通大学医学院第二附属医院心内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院病理科;西安交通大学医学院第二附属医院心内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心内科,西安710004【正文语种】中文【中图分类】R542.2心脏是一个具有可塑性的器官，在高血压或心肌梗死、长时间段的心率加快、收缩期和舒张期缩短、心肌收缩力持续增强等病理生理状态下，心脏能通过心肌形态的重塑(cardiac remodeling)以适应环境的变化，保证强有力的心脏搏动，满足全身器官的血供和血压的维持。