药物致癌性及评价

二、化学致癌作用机制
（四）对表观遗传修饰网路的影响
DNA甲基化 所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下， 在基因组 CpG二核苷酸的胞嘧啶5‘碳位共价键结合一个甲基基团，DNA甲 基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系
二、化学致癌作用机制
（四）对表观遗传修饰网路的影响
染色质重塑
染色质重塑复合物依靠水解ATP提供能量来完成染色质结构的改 变，根据水解ATP的亚基不同，可将复合物分为SWI/SNF复合物 、ISW复合物以及其它类型的复合物。这些复合物及相关的蛋白 均与转录的激活和抑制、DNA的甲基化、DNA修复以及细胞周期 相关。BRG1、SMARCB1和BRM编码SWI/SNF复合物特异的ATP 酶，这些酶通过改变染色质的结构使成细胞纤维瘤蛋白 (Retinoblastoma protein, RB蛋白)顺利的行使调节细胞周期、抑 制生长发育以及维持基因失活状态的功能，这三个基因的突变可 导致肿瘤形成
二、化学致癌作用机制
（四）对表观遗传修饰网路的影响
组蛋白乙酰化、去乙酰化 组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关，组蛋白的去乙酰 化和基因的失活相关。乙酰化酶的突变导致正常基因不能表达， 去乙酰化酶的突变或一些和去乙酰化酶相关的蛋白的突变使去乙 酰化酶错误募集将引发肿瘤等疾病。若阻碍去乙酰化酶的功能， 则可抑制癌细胞的增殖和分化，可用于急性早幼粒细胞性白血病 ，急性淋巴细胞性白血病和非何杰金氏淋巴瘤的治疗
三、常见致癌药物
（一）激素
长期使用激素类药物会增加肿瘤发生的危险，这与各器官功能调节 紊乱有关
雌激素可能导致乳腺癌 同化激素（苯丙酸诺龙、司坦唑醇等）长期或大量使用，可能会诱使乙肝患 者患上癌症 枸橼酸氯米芬长期服用可导致卵巢癌 男性长期服用已烯雌酚可诱发肾上腺癌 激素避孕药可增加肝脏良性肿瘤发生 女性长期服用黄体酮（孕激素），可诱发宫颈癌。
二、化学致癌作用机制
（一）对生物大分子的损伤
DNA加合物形成 某些加合物可干扰正常碱基配对的氢键，引起碱基配对性能改变 、碱基脱落、DNA链断裂等，部分可发展为肿瘤
蛋白质加合物形成 化学致癌物与蛋白质结合后形成化学致癌物-蛋白质加合物，使 致癌物更容易接近细胞内的遗传物质
DNA-蛋白质交联形成 DNA-蛋白质交联一旦形成，较难修复，会对DNA构象与功能产 生严重的影响
药物致癌性及评价
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章节目标
2.熟悉
化学致癌物的机制
1.掌握
药物致癌作用 化学致癌物分类
3.了解
化学致癌物的评价
一、化学致癌物的分类
（一）遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct-acting carcinogen） 进入机体后直接与细胞生物大分子发生作用而诱发细胞癌变的化 学物质
三、常见致癌药物
（二）解热镇痛药
长期滥用解热镇痛药的肾脏病变患者，患肾盂癌及膀胱癌的发生率 升高。氨基比林、吲哚美辛等，可与食物发生化学作用，产生亚硝基 化合物，这类物质长期存在就可能引起体内各器官与组织癌变。非那 西汀会在体内分解成大部分乙酰氨基酚和小部分对氨苯乙醚，对氨苯 乙醚可使血红蛋白变成高铁血红蛋白，出现发绀毒性反应，据美国流 行病研究显示，长期服用会引发膀胱癌。保泰松可抑制骨髓造血功能 ，若长期或大量服用，可能诱发白血病
（三）对DNA修复系统的损伤
DNA修复（DNA repairing）是细胞对DNA受损伤后的一种反应，这 种反应可能使DNA结构恢复原样，重新能执行它原来的功能；但有时 并非能完全消除DNA的损伤，只是使细胞能够耐受这DNA的损伤而能 继续生存。也许这未能完全修复而存留下来的损伤会在适合的条件下 显示出来（如细胞的癌变等）
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（四）对表观遗传修饰网路的影响
非编码RNA
功能性非编码RNA在基因表达中发挥重要的作用，按照它们的 大小可分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。非编码RNA不仅 能对整个染色体进行活性调节，也可对单个基因活性进行调节， 它们对基因组的稳定性、细胞分裂、个体发育都有重要的作用。 RNA干扰是研究人类疾病的重要手段，通过其它物质调节RNA干 扰的效果以及实现RNA干扰在特异的组织中发挥作用是未来RNA 干扰的研究重点
间接致癌物（indirect-acting carcinogen） 进入体内后需经过代谢活化才具有致癌作用的化合物
一、化学致癌物的分类
（二）非遗传毒性致癌物
促癌剂 单独使用无致癌性，但可与其他致癌物协同诱发癌症 内分泌干扰剂 主要通过改变内分泌系统平衡及细胞正常分化而致癌 免疫抑制剂 可降低机体的免疫监视功能，增强病毒诱导细胞恶性转 化等多方面作用而影响肿瘤的发生 细胞毒剂 可导致细胞死亡，引起细胞代偿性增生和肿瘤 过氧化物酶体增殖剂 可诱导肝脏过氧化物酶体增生，而引起细胞内 氧自由基生成增多 固态物质 与机体长期接触后诱发相应部位肿瘤的发生
二、化学致癌作用机制
（二）对原癌基因与抑癌基因的影响
原癌基因 当原癌基因的结构或调控区发生变异，如突变、缺失、病毒整合 、染色体异位、基因扩增或促长剂加入，基因产物增多或活性增 强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤
抑癌基因 也称为抗癌基因，在一定情况下被抑制或丢失后可减弱甚至消除 抑癌作用的基因
二、化学致癌作用机制
二、化学致癌作用机制
（四）对表观遗传修饰网路的影响
染色体失活 女性有两条X染色体，而男性只有一条X染色体，为了保持平衡 ，女性的一条X染色体被永久失活，这便是"剂量补偿"效应。即便 是失活的X染色体，也有一部分基因可以逃避失活而存在两个有活 性的等位基因，但逃避失活的等位基因的表达水平有很大的差异 。由于逃避失活而易使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌 症的一个重要原因
二、化学致癌作用机制
（四）对表观遗传修饰网路的影响
基因组印记 是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时 发生了修饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性， 这种修饰常为DNA甲基化修饰，也包括组蛋白乙酰化、甲基化等 修饰。研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后的生长发育有 重要的调节作用，对行为和大脑的功能也有很大的影响，印记基 因的异常同样可诱发癌症