间充质干细胞及其迁移的研究进展

临床医学研究与实践2021年2月第6卷第6期综述

DOI:10.19347/j.cnki.2096-1413.202106064

基金项目：国家自然科学基金委员会资助项目（No.81903949）；浙江省基础公益研究计划项目（No.LQ19H290004）。作者简介：戚亚钦（1999-），女，汉族，浙江绍兴人。研究方向：临床医学。*通讯作者：方燕，E-mail:fangyan@zcmu.edu.cn.间充质干细胞（mesenchymalstemcells,MSCs）是具有

自我更新能力并表现出多向分化潜能的成体非造血干细

胞，广泛存在于骨髓、脂肪、外周血、脐带、胎儿组织、肌肉

等中。MSCs具有来源丰富、获取方便、增殖率高等特点，已

成为组织工程和临床研究的理想种子细胞[1]。近年来，随

着国内外对MSCS的研究越来越深入，以MSCs为基础

的细胞移植替代治疗显现出良好的效果，MSCs在临床试

验中的安全性和有效性也已得到了更好的证明[2]。

1MSCs的临床应用

1.1MSCs在神经系统疾病中的临床研究与应用

目前，许多神经系统疾病如缺血、缺氧性脑病、恶性脑

胶质瘤、神经系统退行性病变等仍无有效治疗方法，预后

较差。脑缺血后神经元的坏死将导致永久性神经功能缺

陷，现有治疗手段尚不能逆转神经元和神经胶质细胞变性

引起的神经功能障碍[3]。MSCs通过旁分泌作用，增加神经生长因子和脑源性

神经营养因子的释放，促进神经障碍中丢失或损坏的神经

元的恢复，减少神经元细胞的凋亡[4]。MSCs还可通过增加

血管生成因子的分泌，促进病灶区新生血管生成；通过抑制血管内皮的凋亡和氧化应激，减少血管炎性损伤，增加

脑血管的完整性[5]。Xu等[6]通过建立缺血缺氧性脑病的大

鼠模型，证实MSCs的脑内移植可减小脑梗塞体积，有效

改善神经损伤，进而改善大鼠运动功能，为临床进一步研

究提供实验依据。但研究发现，缺血区局部不利的微环境

使得能够迁移并存活在损伤区的MSCs数量很少，严重限

制了MSCs的应用前景[7]。1.2MSCs在心血管疾病中的临床研究与应用

近年来，心血管疾病在临床上显示出高发病率和死亡

率的特点，严重危害人类健康。MSCs因具有组织修复和炎

症抑制等作用，成为治疗心脏疾病的新方向。现有动物实

验模型及临床证据均表明，MSCs在治疗急性心肌梗死和

缺血性心力衰竭方面均有一定效果，可改善心肌缺血，提高

射血分数[8]。MSCs的功效主要在于其具有多向分化能力，能替代

损害的血管平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞类型，并能

分泌多种营养因子、细胞因子，对促进血管生成、抑制细胞

凋亡和调节免疫反应有重要作用[9]。同时，MSCs能够减少

心肌损伤并自身分化为心肌细胞，避免缺血区细胞损伤导

致心脏重构、瘢痕生成，从而发生不可逆的心功能受损。但间充质干细胞及其迁移的研究进展

戚亚钦，方燕*

（浙江中医药大学，浙江杭州，310053）

摘要：间充质干细胞（MSCs）来源广泛，分化能力强，体外扩增迅速，免疫原性低，目前在多种难治性临床疾病的治疗中

广泛应用。多种信号通路参与了MSCs在骨髓中的动员及外周血中的定向迁徙，进而发挥其在受损组织区域的免疫调

节和组织修复作用。基质细胞衍生因子-员（SDF-1）和它的特异性CXC趋化因子受体4（CXCR4）在MSCs动员和迁移

中发挥关键作用，miRNAs则是该通路重要的上游调控分子，但具体调控机制尚未阐明。本文围绕MSCs的临床应用及

调控其迁移的分子机制新进展综述如下，希望为今后相关研究提供参考及借鉴。

关键词：间充质干细胞；迁移；基质细胞衍生因子-1；特异性CXC趋化因子受体4；miRNAs

中图分类号：R730文献标志码：A文章编号：2096-1413(2021)06-0184-03

Researchprogressofmesenchymalstemcellsandtheirmigration

QIYaqin,FANGYan*

(ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China)

ABSTRACT:Mesenchymalstemcells(MSCs)haveawiderangeofsources,strongdifferentiationability,rapidexpansion

invitroandlowimmunogenicity.Currently,theyhavebeenwidelyusedinthetreatmentofvariousrefractoryclinical

diseases.MultiplesignalingpathwaysareinvolvedinthemobilizationofMSCsinbonemarrowandthedirectional

migrationofMSCsinperipheralblood,thusexertingtheirimmunomodulatoryandtissuerepairrolesinthedamagedtissue

regions.Stromalcell-derivedfactor-1(SDF-1)anditsspecificCXCchemokinereceptor4(CXCR4)areplayedkeyrolesin

themobilizationandmigrationofMSCs,andmiRNAsareimportantupstreamregulatorymoleculesinthispathway,butthe

specificregulatorymechanismhasnotbeenclarified.Inthispaper,theclinicalapplicationofMSCsandthemolecular

mechanismsregulatingtheirmigrationarereviewedasfollows,hopingtoprovidereferencesforfuturestudies.

KEYWORDS:mesenchymalstemcells;migration;stromalcell-derivedfactor-1;specificCXCchemokinereceptor4;miRNAs

184--临床医学研究与实践2021年2月第6卷第6期

MSCs来源的分泌物质的治疗效果取决于其将遗传物质、

生长和免疫调节因子传递到靶细胞的能力，进而激活抗凋

亡和促存活途径，促进组织修复和再生[10]。由心肌损伤导

致的局部缺血、炎症、纤维化等不利环境会严重影响MSCs的功能，因此如何提高MSCs的迁移率和存活率来

维持其修复功能，需要更多的研究和更充分的临床随访观

察来证实[11]。1.3MSCs在骨科疾病中的临床研究与应用

股骨头坏死、骨关节炎、骨折不愈等是骨科常见疾病，

包括炎症治疗、修复和重塑等多个复杂过程，涉及多条细

胞内信号通路[12]。目前该类疾病的临床治疗方法效果不佳

且费用昂贵。

在过去的20年中，干细胞疗法已成为骨骼修复方法

之一。MSCs具有多方向分化性，在特定环境中可以分化

为成软骨细胞和成骨细胞，一些体外和体内实验表明，MSCs在骨修复和再生中起潜在作用。最近，有研究认为，

MSCs的免疫调节作用是促进骨修复和再生的主要机制，

MSCs可通过旁分泌信号与免疫细胞进行相互作用[13]。研

究表明，MSCs可能通过NF-资B和STAT-3途径促进单

核细胞分化为具有抗炎作用的M2表型，从而抑制TNF-琢、IL-6、IL-12p70和IFN-酌等炎性细胞因子，进而在损伤部

位形成促进骨修复的良好微环境[14]。MSCs的抗凋亡作

用也可加速骨损伤修复，可能与组织中TNF-琢低表达有

关[15]。目前，直接注射是MSCs的主要使用方法。一些研

究还通过将MSCs种植到可生物降解的支架上，继而在

体外构建出具有良好生物兼容性的骨组织修复材料，促

进骨损伤的修复，这为未来治疗方法提供了新方向，但

关于不同生物材料支架的选择目前仍有争议[16]。1.4MSCs在新冠肺炎中的临床研究与应用

新冠肺炎作为21世纪上半叶发生的流行性疾病，至

今尚未发现标准治疗方案，其所引发的急性呼吸窘迫综合

征（ARDS）是该病主要的致死原因。ARDS的本质是由于

严重炎症反应引起自身免疫失调，导致细胞因子风暴，损

害多种正常细胞和组织。

研究证明，MSCs处于炎性环境时，可通过释放各种介

质参与调节多种先天免疫细胞和具有抑制功能的髓系细

胞等[17]，如其可通过分泌一些可溶性调节因子来抑制活化

状态B淋巴细胞的分化和B淋巴细胞的增殖[18]。由于MSCs既能通过促进免疫反应消灭病毒，又能通过抑制免

疫反应保护正常细胞并修复受损肺组织，因此显现出巨大

的应用优势。通过近期开展的临床试验，发现经过MSCs

治疗的患者，临床症状及生命体征得到明显改善，白细胞、

中性粒细胞、淋巴细胞数量恢复至正常水平[19]。

此外，MSCs移植在糖尿病、肾病、肝病、皮肤修复、自

身免疫性疾病及肿瘤等治疗中均有显著效果[20]。但将MSCs

的治疗潜能转换为实际临床应用还需要不断探索，关于MSCs针对不同疾病的最佳移植时间、途径、数量、迁移、诱

导分化、安全性等问题，以及不同疾病分化后的细胞在体内的作用机理等问题上，尚需进一步研究。其中如何提高

移植MSCs在病灶部位的迁移率及存活率是目前很棘手

的问题之一。

2影响MSCS迁移的分子机制

研究发现，移植前通过低氧、药物、外泌体等预处理可

以促进MSCs迁移及成活，具体机制与多条信号通路有

关[21]，其中典型代表为基质细胞衍生因子-员（SDF-1）/CXC

趋化因子受体4（CXCR4）信号轴[22]。2.1SDF-1/CXCR4信号通路对MSCs的影响

趋化因子SDF-1属于细胞因子超家族的相对分子质

量（8000耀10000）较低的蛋白质，在细胞生长发育、迁移、

动态平衡和免疫监测过程发挥关键调节作用。SDF-1作为

一种重要的干细胞归巢因子，其信号转导首先是通过与其

特异性受体CXCR4结合而开始。SDF-1在大多数继发损

伤组织中的表达升高，并有助于干细胞从骨髓动员和迁移

到组织损伤部位。Jin等[23]通过建模表明SDF-1是一种通

过SDF-1/CXCR4轴作用于MSCs的有效体内引诱剂。Zhang等[24]通过在野生型大鼠和SDF-1基因敲除大鼠上

建立模型，检测CXCR4和成骨相关因子（BMP-2，Runx2，OPN）的mRNA和蛋白的表达水平，结果表明上调的SDF-

1可促进SDF-1/CXCR4通路的激活，介导骨髓间充质干

细胞（BMSCs）的迁移并动员多种因素参与损伤处的成骨。

阻断或沉默CXCR4表达可显著抑制MSCs的迁移能力，

过表达CXCR4可以增强MSCs的归巢性[25]。2.2miRNAs可通过调控SDF-1/CXCR4轴促进MSCs迁移

miRNAs是一组含20耀25个核苷酸的单链非编码

RNA分子，其通过3'非翻译区与目标mRNA相互作用，

进而通过促进靶mRNA的降解和抑制转录后翻译的调控

方式在生物体生长发育以及干细胞分化中起到重要调控

作用[26]。基于脑梗死后神经祖细胞miRNAs表达谱变化的

最新发现以及miRNAs在缺血诱导的增殖分化中的作