译文—血糖调节肝FXR受体的表达

核受体fxr下调载脂蛋白m表达的分子机制【摘要】本文旨在探讨核受体FXR下调载脂蛋白M表达的分子机制。

在我们将介绍研究背景、核受体FXR的作用机制概述以及载脂蛋白M在脂质代谢中的重要性。

接着，正文部分将深入探讨核受体FXR与载脂蛋白M的相互作用、核受体FXR调节载脂蛋白M基因转录的分子通路、核受体FXR下调载脂蛋白M表达的细胞信号通路、影响核受体FXR下调载脂蛋白M表达的相关因素以及潜在的药物干预手段和治疗策略。

结论部分将总结核受体FXR下调载脂蛋白M表达的分子机制的研究意义，探讨未来研究方向和应用前景。

本文将为进一步研究脂质代谢及相关疾病的治疗提供重要参考。

【关键词】关键词：核受体fxr、载脂蛋白m、分子机制、转录调节、细胞信号通路、药物干预、治疗策略、研究意义、未来研究方向、应用前景。

1. 引言1.1 核受体fxr下调载脂蛋白m表达的分子机制的研究背景核受体FXR（Farnesoid X 受体）是一种转录因子，广泛参与调控胆汁酸合成、胆汁酸代谢、脂质代谢等生理过程。

最近的研究表明，核受体FXR在调控脂质代谢中起着重要作用，其中一个关键的调控靶点就是载脂蛋白M。

载脂蛋白M是一种重要的脂质分布蛋白，参与调控胆固醇、甘油三酯等脂质的代谢和运输。

对于核受体FXR下调载脂蛋白M表达的分子机制的研究背景，目前已有一些相关研究取得了一定的进展。

通过细胞实验和动物模型研究发现，核受体FXR可以直接调节载脂蛋白M基因的转录水平，影响其表达。

一些研究也发现了核受体FXR与其他信号通路的交叉调控，进一步调控了载脂蛋白M的表达水平。

这些研究为揭示核受体FXR下调载脂蛋白M表达的分子机制提供了重要的理论基础，有助于我们更深入地理解脂质代谢调控的分子机制。

1.2 核受体fxr的作用机制概述核受体FXR是一种重要的核受体蛋白，作为机体内的一种转录因子，在调控脂质代谢和胆汁酸合成中发挥着关键作用。

FXR主要通过与配体结合，形成激活复合物，进而影响多种靶基因的表达，从而调控相关的生理过程。

法尼酯衍生物X受体(FXR)在糖尿病肾病中的研究进展熊浩君;赵凯;陈姗;何凤田;陈丙波【摘要】糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的慢性微血管并发症,最初是由高血糖引起的肾脏适应性高滤过率,进而导致肾脏细胞的代偿性增生、炎症以及纤维化.法尼酯X受体(FXR)被证明对糖尿病肾病有负性调节的作用,FXR可以通过不同的方面(血糖、血脂、炎症以及纤维化)对糖尿病肾病进行调控,从而有效的控制糖尿病肾病的发生和发展.本文将对FXR以及FXR调控糖尿病肾病的不同方面予以综述.%Diabetic Nephropathy is well known as complication of microvessel disease caused by diabetes. High glucose leads to compensable high filtration rate of kidney, and then contribute to kidney cell groth, inflammation and fibrosis. Farnesoid X Receptor has been proved to ameliorate diabetic nephropathy. FXR can improve diabetic nephropathy through different aspects such as glucose, lipid, inflammation and fibrosis. How FXR improve diabetic nephropathy will be discussed in this review.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2012(022)007【总页数】5页(P64-68)【关键词】糖尿病肾病;FXR;血糖;肾纤维化;炎症【作者】熊浩君;赵凯;陈姗;何凤田;陈丙波【作者单位】第三军医大学实验动物中心,第三军医大学生物化学与分子生物学教研室,重庆400038;第三军医大学实验动物中心,第三军医大学生物化学与分子生物学教研室,重庆400038;第三军医大学实验动物中心,第三军医大学生物化学与分子生物学教研室,重庆400038;第三军医大学实验动物中心,第三军医大学生物化学与分子生物学教研室,重庆400038;第三军医大学实验动物中心,第三军医大学生物化学与分子生物学教研室,重庆400038【正文语种】中文【中图分类】R332糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见的慢性微血管并发症，是慢性肾病(CKD)的一种，在欧美已成为导致终末期肾病的首要原因［1］。

FXR mRNA表达量与肝恶性肿瘤复发转移关系探讨王峥嵘;庞静欢;周艳;金剑英;徐永富;郭群依【期刊名称】《中国现代医生》【年(卷),期】2017(055)007【摘要】目的探讨核受体法尼醇(FXR)mRNA表达量与肝恶性肿瘤复发转移的关系.方法选取2013年3月~2016年3月于我院接受手术切除肝癌组织、癌周组织和正常肝组织的46例患者进行研究,依据病理学标准分为高侵袭组(n=21)和低侵袭组(n=25),分析FXR表达与肝恶性肿瘤复发转移的关系.结果 FXR mRNA在高侵袭组中表达量显著高于低侵袭组,在肿瘤组织中表达量显著低于癌周组织和正常组织,差异有统计学意义(P<0.05);两组术后TB、CB和总胆汁酸含量较术前显著下降,且高侵袭组手术前后TB、CB和总胆汁酸含量均显著高于低侵袭组,差异有统计学意义(P<0.05);FXR mRNA表达量与术前TB、CB和总胆汁酸呈显著正相关(rs=0.455,P=0.038;rs=0.357,P=0.041;rs=0.348,P=0.042).结论肝恶性肿瘤复发转移侵袭性高时,会促进胆汁酸分泌,加剧肝内胆汁淤滞,从而上调FXR mRNA表达量,FXR可能参与抗肝恶性肿瘤复发转移过程,具体还有待进一步研究证实.【总页数】4页(P1-4)【作者】王峥嵘;庞静欢;周艳;金剑英;徐永富;郭群依【作者单位】浙江省台州医院肿瘤内科,浙江台州 317000;浙江省台州市第二人民医院脑电图科,浙江台州 317200;浙江省台州医院肿瘤内科,浙江台州 317000;浙江省台州医院肿瘤内科,浙江台州 317000;浙江省台州医院肝胆外科,浙江台州317000;浙江省台州医院肿瘤内科,浙江台州 317000【正文语种】中文【中图分类】R735.7【相关文献】1.纤维粘连蛋白mRNA表达量与乳腺癌转移的关系及临床意义 [J], 肖春花;冯玉梅;李晓青;郝希山2.骨肉瘤患者术后组织中相关转录因子表达量与肿瘤复发和转移的相关性研究 [J], 缪吴军;宋滇文;杨建;肖建如3.外周血AFPmRNA表达与肝细胞癌侵袭转移的关系探讨 [J], 盛红光;张敏;姜言明;寿楠海4.原发性肝癌患者外周血AFP mRNA和MAGE-1 mRNA水平的联合检测与术后复发转移的关系 [J], 张毓青;宋天强;李强;江涛;王殿昌;郝希山5.造血干细胞移植对肝癌术后复发转移的影响及其与外周血AFP mRNA和VEGF-C mRNA关系的初步研究 [J], 邓志刚;李波;祖存因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

FXR： a metabolic regulator and cell protectorYan-Dong Wang; Wei-Dong Chen; David D Moore; Wendong Huang【期刊名称】《《细胞研究（英文版）》》【年(卷),期】2008(018)011【摘要】Farnesoid X 受体(FXR ) 是激活 ligand 的抄写因素的原子受体总科的一个成员。

作为一个新陈代谢的管理者， FXR 戏在胆汁酸，胆固醇，类脂化合物，和葡萄糖新陈代谢给角色调音。

因此， FXR 是为很多新陈代谢的混乱的一个潜在的药目标，特别那些与新陈代谢的症候群有关。

更最近，我们的组和其它扩大了FXR 的功能到非常新陈代谢的规定，它在肠，肝新生，和 hepatocarcinogenesis 包括抗菌剂生长。

这些新调查结果比以前想建议 FXR 有宽广得多的角色，并且也为多重疾病作为一个药目标加亮 FXR。

这评论总结 FXR 的基本信息，但是集中于它的新功能。

【总页数】9页(P1087-1095)【作者】Yan-Dong Wang; Wei-Dong Chen; David D Moore; Wendong Huang【作者单位】Department of Gene Regulation and Drug Discovery Beckman Research Institute City of Hope National Medical Center 1500 E.Duarte Road Duarte CA 91010 USA; Department of Molecular and Cellular Btology Baylor College of Medicine One Baylor Plaza Houston TX 77030 USA【正文语种】中文因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

fxr代谢物
FXR代谢物是指与Farnesoid X受体（FXR）相互作用并调节其功能的化合物。

FXR是一种核受体，被广泛表达在肝脏、胆囊、肠道、肾脏和肝脏等组织中，参与调控胆汁酸合成、胆汁酸输送、脂质代谢、糖代谢、炎症反应和肿瘤发展等生理过程。

FXR代谢物可以分为激动剂和抑制剂两类。

FXR激动剂具有激活FXR功能的作用，可增加胆汁酸合成、抑制肝脏胆固醇合成、促进脂质氧化和改善胰岛素抵抗等。

一些常见的FXR 激动剂包括obeticholic acid（OCA）、int-747和GW4064等。

FXR抑制剂则具有抑制FXR功能的作用，可能通过阻断FXR 与其配体结合或抑制FXR下游靶基因的表达来发挥作用。

尽管FXR抑制剂的研究相对较少，但一些研究显示，使用FXR 抑制剂可以减少胆固醇合成、促进脂肪代谢和抑制肝脏纤维化等。

FXR代谢物对于治疗代谢性疾病，如非酒精性脂肪肝病、胆固醇代谢紊乱和糖尿病等具有潜在的治疗价值。

然而，目前对于FXR代谢物的研究仍在起步阶段，需要进一步深入的研究来验证其效果和安全性。

核受体FXR：一种新型代谢调节因子
张晓燕;管又飞
【期刊名称】《生理科学进展》
【年(卷),期】2007(038)003
【摘要】法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成员.FXR通过调控一系列基因的表达,在胆汁酸、脂质和糖代谢中发挥重要作用,进而有望成为治疗一系列代谢性疾病的药物靶点.本文将就FXR的相关研究进展作一综述.
【总页数】5页(P219-223)
【作者】张晓燕;管又飞
【作者单位】北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京大学糖尿病中心,北京,100083;北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京大学糖尿病中心,北
京,100083
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.PELP1/MNAR:一种新的核受体辅助调节因子 [J], 王麟;赵琳;孙宏丽;金万宝;魏敏杰
2.锌α2糖蛋白—一种新型的脂肪代谢调节因子 [J], 龚凤英;邓洁英
3.核受体FXR与代谢综合征 [J], 盛黎;范竹萍
4.核受体LXR和FXR对脂类代谢的调节 [J], 秦俭;韩天权;张圣道
5.核受体FXR与胆汁酸代谢及相关疾病的关系 [J], 张孟瑜;李波
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肝FXR：全身能量代谢的关键调节器类法尼醇X受体（FXR）是一个核受体，它的活性可以导致参与能量代谢通路的改变。

例如，在肝脏中作为胆汁酸受体而发挥作用，在肝脏、肌组织和脂肪组织中作为能量代谢调节器。

然而，FXR活性的影响并不仅仅为表达它的这些组织所特有，通过整体由于受体交互作用而影响其它组织。

（研究）证明FXR不仅调节胆汁酸的代谢，还调节脂肪、碳水化合物的代谢。

FXR作为处理一些疾病（如：糖尿病）的治疗目标，目前正在研究中。

这里我们回顾一下FXR激活对于机体中过多能量的反应。

FXR发现和特征类法尼醇受体（FXR）是核受体超家族的一员，是一个胆汁酸受体。

FXR与FXR反应元件结合要么作为一个单体，要么与RXR作为异二聚体，从而促进靶基因的转录。

有两个编码FXR的基因：FXRa和FXR b。

FXRa是从人和啮齿类动物的一个单基因位点上表达，由不同的转录活动编码四种不同的亚型（是由不同的启动子和RNA链接造成的）。

从鱼到人类FXRa被保存下来，然而FXRb在人类却是假基因需要羊毛甾醇激活。

由FXRa调节的大部分基因是独立亚型，为了方便我们提到的FXRa（以及它所有的亚型）仅仅指今后FXR。

应该注意到一些FXR靶基因对特殊亚型有更敏感，例如，肠道胆汁酸结合蛋白（IBABP）对FXR亚型a2 和a4更有反应性。

然而和生理有关不同亚型引起的不同反应仍有待于证明。

FXR主要在肝脏、肠道、肾脏和肾上腺表达，在脂肪组织和心脏中较少表达，最初作为法尼醇受体被识别。

由于胆汁酸在代谢中的作用，对FXR激动剂胆汁酸的识别得到了越来越多的关注。

通过使用胆汁酸药物治疗增加了肝脏极低密度脂蛋白的的合成和血清甘油三酯水平首次证明了胆汁酸参与脂肪代谢。

伴有家族性高胆固醇血症的患者发现缺乏回肠末端胆汁酸的重吸收，同时致力于对一种潜在的抗旨剂FXR配体CDCA使用的鉴别。

FXR靶基因，它们在组织的表达以及它们的功能总结在表1中。

表1.基因通过FXR激动剂直接或间接调节组织器官的表达这个表包含了来自数个资料的信息，描述了分配在组织的具体基因，它们的代谢功能以及如何被FXR 激动剂所影响。

血糖调节肝FXR受体的表达高甘油三酯血症和胆囊疾病在糖尿病或胰岛素抵抗患者的发生呈普遍增加的趋势。

高甘油三酯血症同胆囊疾病风险呈正相关。

类法尼醇X受体（FXR）是胆汁酸激活的核受体在胆汁酸和甘油三酯稳态中发挥重要作用。

对控制FXR基因表达的机制知之甚少。

这项研究评估是否通过血糖稳态的改变调节FXR基因的表达。

FXR表达在链霉素诱导的糖尿病鼠肝脏中减少，在胰岛素补充后其表达上升至正常。

随着糖尿病的进展，FXR的表达在中老年糖尿病Zucker鼠中也减少。

在原代大鼠肝细胞中，D-葡萄糖以剂量和时间依赖的方式增加了FXRmRNA，然而胰岛素却有着不同的反应。

除了木酮糖-5-磷酸盐的前体木糖醇，作为D-葡萄糖增加原发性大鼠肝细胞FXR的表达。

最终，FXR靶基因（SHP和载脂蛋白C-III）的表达是通过D-葡萄糖和FXR配体双重调节的。

这项研究证明FXR在糖尿病动物模型中减少。

另外，FXR通过葡萄糖经过磷酸戊糖途径调节的。

FXR表达的调节失常或许能引起糖尿病或胰岛素抵抗患者糖脂代谢失常。

全球超过3亿人正处于患糖尿病的风险。

1型糖尿病相对来说发生的比较早，是由于胰岛β细胞的破坏所致。

相反，2型糖尿病在中年人中发病较多，是由于生活方式引起胰岛素抵抗的结果。

胰岛素抵抗最初以糖耐量受损为特征，随后以胰岛细胞受损最终发展为2型糖尿病。

2型糖尿病患者通常发生高甘油三脂血症，而这同发生胆囊疾病风险呈正相关，是糖尿病患者一个普遍存在的病理改变。

另外，胆汁组成的改变被描述在糖尿病患者中。

然而胆汁酸代谢和甘油三酯稳态在糖尿病或胰岛素抵抗中的分子联系仍有待于进一步研究。

血糖是基因表达的重要调节器。

最近研究已经识别出转录因子，例如上游刺激因子，固醇反应元件结合蛋白-1c，鸡卵白蛋白上游启动子转录因子-2和糖类反应元件结合蛋白，作为糖诱导基因调节的调节器。

然而，糖调节这些因子的转录活性的机制仍不十分清楚。

葡萄糖影响基因转录或许是由代谢分子如葡萄糖-6-磷酸盐（葡萄糖-6-磷酸酶合成的底物）调节的，或者是木糖醇-5-磷酸盐，是磷酸戊糖途径的非氧化分支的中间代谢物。

稳态——血糖调节胰岛素作用的机制胰岛素分泌的调节快速分泌：在血糖急剧升高后的5分钟内，胰岛素的分泌量可达基础分泌水平的10倍。

慢速分泌：快速分泌结束，胰岛素又逐渐增加并在此后的2~3小时达到一个平稳的高水平，并持续较长时间。

胰岛素受体胰岛素受体属于酪氨酸激酶受体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键相葡萄糖转运体（GLUT）葡萄糖转运体（Glucose Transporters,GLUT）是一类负责机体葡萄糖进出组织器官的关键门控蛋白，负责组织器官的能量供给和机体葡萄糖水平稳态调节功能，已命名了12种。

易化扩散。

GLUT1广泛分布于众多组织器官，其表达和功能异常与很多疾病相关，GLUT1在肿瘤细胞中高度表达。

GLUT2参与葡萄糖对胰岛B细胞胰岛素分泌的调节。

GLUT4是脂肪细胞和骨骼肌细胞内最主要的葡萄糖转运蛋白，胰岛素调控的GLUT4膜转运对于机体血糖平衡的维持至关重要。

钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT）小肠粘膜和肾小管上皮细胞通过继发性主动转运机制摄取葡萄糖，需要钠依赖性葡萄糖转运体（Sodium Dependent Glucose Transporters,SGLT）。

SGLT1分布在小肠刷状缘，肾近端小管上皮。

SGLT2分布在肾近端小管上皮。

葡萄糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的机制葡萄糖经葡萄糖转运体（GLUT2）进入B细胞；葡萄糖被葡萄糖激酶磷酸化，成为6-磷酸葡萄糖，氧化↑，ATP↑，ATP/ADP比率↑；细胞膜的ATP敏感的K+通道关闭，抑制K+外流，细胞内K+浓度升高；细胞膜发生去极化，激活细胞膜上电压门控的L型钙通道，Ca2+内流↑；触发囊泡分泌，胰岛素分泌颗粒同细胞膜融合，将胰岛素分泌至细胞外。

氨基酸的协同作用和胃肠激素的“肠-胰岛轴”必需氨基酸（如亮氨酸、赖氨酸和苯丙氨酸）及非必需氨基酸（如精氨酸）对胰岛素分泌有较强刺激作用。

氨基酸刺激胰岛素分泌与葡萄糖的刺激有协同作用。

血中游离脂肪酸和酮体大量增加也可促进胰岛素的分泌。

法尼醇X受体调节胆汁酸代谢的研究进展摘要】法尼醇X受体(farnesoidXreceptor，FXR)在胆汁酸代谢调节中起核心作用。

FXR通过调节胆汁酸合成、影响胆汁酸的肠肝循环和调节胆汁酸的解毒过程等途径来维持胆汁酸的内稳态，保护肝功能免受胆汁酸的毒性作用。

本文就近年FXR调节胆汁酸代谢的研究进展做一综述。

【关键词】FXR 胆汁酸胆盐载体关键酶胆汁酸是体内胆固醇的溶解剂和肠内脂类的乳化剂，对肝肠内疏水性化合物的吸收、清除和转运有重要作用。

正常胆汁酸代谢对维持人体的生理功能有重要作用，人体内胆汁酸代谢受多种因素的调节，近年研究发现，法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)是调节胆汁酸代谢的核心因子[1,2]。

FXR在相应配体、协同活化因子及激素的调控下，对胆汁酸代谢的多种酶和胆盐载体进行着精密的调控。

FXR在1995年作为一种孤儿核受体被发现，其命名源于该受体可以被超生理水平的法尼醇激活。

FXR属于核受体家族中成员，现统一命名为NR1H4(nuclear receptor subfamily 1,groupH,member 4)。

近年发现生理浓度的多种初级和次级胆汁酸可激活FXR，其中鹅脱氧胆酸(chenodexycholic acid，CDCA)为FXR的最适配体，因此，FXR又称胆汁酸受体(bile acid X receptor，BXR)。

当相应配体与FXR结合后，FXR空间构象改变，大多数FXR与视黄醛X受体(retinoid X receptor，RXR)以异二聚体形式结合于靶基因启动子区的FXR反应元件(FXR response element，FXRE)，或称为胆汁酸反应元件(bile acid response element，BARE)来调控基因的转录[1,2]，另有少数FXR以单体形式与靶基因结合[3]。

大多数的FXRE由反向重复的AGGTCA 模序组成，反向重复序列之间有一个核苷酸相隔，即IR-1(inverted repeats with a single nucleotide spacer )，IR-1与FXR/RXR异二聚体具有高亲和力[4]；也有的FXRE由同向重复的AGGTCA模序组成，重复序列之间有3个或4个核苷酸相隔，即DR-3或DR-4(direct repeats separated by 3 or 4 bases， respectively)[5]。

法尼酯X受体对脂质代谢调节的研究进展摘要：法尼酯X受体(Farnesoid X Receptor, FXR)属于配体依赖的核转录因子，可被内源性配体胆汁酸激活，通过调节胆汁酸、胆固醇、脂蛋白及脂肪酸代谢维持血浆中脂质的稳态，从而达到调节脂质代谢的目的。

最近研究发现FXR 在脉管系统中也有表达活性，开辟了FXR调节脂质代谢的新途径。

利用FXR高亲和力配体鉴定了许多FXR的靶基因，FXR与靶基因上游区域的FXRE结合，进而发挥调节功能。

随着新配体及靶基因的发现，研究FXR的作用机制以及寻找对脂质代谢具有调控作用的FXR的配体，对于脂代谢异常和动脉粥样硬化的防治具有重要意义。

关键词：法尼酯X受体；脂质代谢；胆汁酸；脂蛋白；甘油三酯法尼酯X受体(Farnesoid X Receptor, FXR)，又名胆汁酸受体，通过以核受体保守的DNA结合域(DBD)单核苷酸序列为探针去搜寻肝cDNA文库发现的，因其转录活性可被法尼酯增强而命名[1-2]。

FXR基因座位于人类染色体12q23.1，具有FXRα1，FXRα2，FXRα3，FXRα4四种亚型。

FXR属于核受体中的孤儿受体，与其他典型的核受体成员具有相同的模式结构，即N端依次为配体依赖的转录激活域(AF1)，高度保守的DBD,C末端为配体结合域(LBD)和配体依赖的转录激活域(AF2)。

当配体与配体结合区结合后，FXR空间结构发生变化，与视黄酸X受体(retinoid X receptor, RXR)以异二聚体形式结合于靶基因启动子区的FXR反应元件(FXR response element, FXRE)，或称为胆汁酸反应元件(bile acid response element, BARE)来调控基因的转录[3-6]。

典型的FXREs由反向重复的AGGTCA模序组成,反向重复序列之间有一个核苷酸相隔，即IR-1 (inverted repeats separated by 1bp)。

胆汁酸受体FXR的研究进展生理科学进展2003年第34卷第4期胆汁酸受体FXR的研究进展木李烁张志文管又飞(北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京iooo83)摘要法尼酯衍生物x受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用,并有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点.本文介绍了FXR的发现,FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景.关键词法尼酯衍生物X受体;胆汁酸;胆固醇学科分类号R33OntheBileAcidReceptorFXRLIShuo,ZHANGZhi—Wen,GUANY ou—F ei(DepartmentofPhysiol—ogy,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing100083) AbstractFamesoidXreceptor(r”XR)wasidentifiedasabileacidreceptorforr egulationofbileacid biosynthesisandcholesterolmetabolism.FXRbecameapotentialtherapeuti ctargetforloweringserumcholesterolandcertaincardiovascularandliverdiseases.Inthisreview,thedis coveryofFXR,itsrolesin regulatingbileacidandcholesterolmetabolismanditsapplicationincardiova sculardiseasewillbesum—marized.KeywordsFarnesoidXreceptor;Bileacid;Cholesterol动脉粥样硬化是引起人类死亡的主要疾病之一.导致动脉粥样硬化一个重要因素是高胆固醇血症.胆汁酸的合成是胆固醇降解的主要通路,在胆固醇的代谢调节中发挥着重要作用,也成为治疗高脂血症的潜在治疗途径.最近法尼酯衍生物x受体(farnesoidXreceptor,FXR)被证明是一种胆汁酸受体和胆汁酸生物合成的生物感受器,参与了机体胆固醇的代谢调节….本文将就胆汁酸的合成调节,FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的作用,以及其在心血管疾病治疗中的应用前景作一综述.一,胆汁酸的合成与调节胆固醇的稳态是通过胆固醇摄人,合成和代谢来维持的.肝脏是机体胆固醇代谢的主要部位.胆固醇在肝脏转变为胆汁酸是胆固醇代谢的主要去路,还有部分胆固醇直接作为胆汁成分随胆汁排人小肠,最终随粪便排出.具体而言,胆固醇分解代谢中50%转变成胆汁酸,10%用于甾体激素的合成, 40%与胆汁酸,磷脂排人胆囊.疏水的胆汁酸在肝内大量积聚会产生毒性,因此胆汁酸的合成和转运是受严格调节的.胆汁酸的合成缺陷会导致进行性肝病,高胆固醇血症等.(一)胆汁酸生物合成途径胆汁酸具有多种生理功能,不仅在脂肪和脂溶性维生素的吸收,转运和分配中发挥重要的作用,而且可作为一种信号分子激活核受体继而调节胆汁酸和胆固醇的代谢.正常人胆汁中胆汁酸按结构分两大类:一类称游离型胆汁酸,包括胆酸,脱氧胆酸,鹅脱氧胆酸和少量石胆酸;另一类称结合型胆汁酸,包括上述游离型胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物,主要有甘氨胆酸,牛磺胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸.从来源上亦分为两类:在肝脏内由胆固醇生成的胆酸和鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合的产物称为初级胆汁酸;在肠道细菌的作用下,初级胆汁酸转变成的脱氧胆酸和石胆酸称为次级胆汁酸. 胆固醇转变成胆汁酸是肝细胞特有的功能,是一个酶促反应过程.胆汁酸有两种合成途径(图1).经典途径CYP:Al胆固尊一CYPTAI7羟胆固尊3priMO警f唑径锄固尊1lalCYP7BI3B.7a--”l~-S-lll固尊t1l3蹦G3a.7%l知三羟.5P-Ul胆奠3%7二羟?5里烷t.■奠曩里奠田1胆汁酸合成途径示意图‘国家自然科学基金(30271521)资助课题生理科学进展20o3年第34卷第4期经典途径是胆汁酸合成的主要途径,因为该途径的中间产物为中性胆固醇故也称中性途径,经典途径由胆固醇7羟化酶(cholesteral7ct—hydroxy—lase,CYP7A1)启动,CYP7A1是此反应的限速酶.经典途径首先通过一系列酶促反应最终将胆固醇催化为鹅脱氧胆酸和胆酸,然后与牛磺酸和甘氨酸结合变成结合型初级胆汁酸,随胆汁流人胆道在胆囊贮存J.胆汁酸合成的另一个途径称为替代途径.因产生酸性胆固醇故也称酸性途径.该途径占人体总胆汁酸合成的18%.由甾醇27et羟化酶(sterol27a—hydroxylase,CYP27A1)和甾醇12ct羟化酶(ste—rol12ct—hydroxylase,CYP7B1)启动,最终生成鹅脱氧胆酸J.目前酸性途径意义尚不清楚,有证据表明其在经典途径障碍时上调.(--)胆汁酸合成的调节胆汁酸的肝肠循环是调节胆汁酸合成速率的重要调节机制.胆汁酸从肝脏合成进入胆囊,分泌人小肠,在回肠重吸收再通过门静脉循环运回肝脏的过程称胆汁酸的肝肠循环.目前发现多种酶参与了胆汁酸循环,其中包括多种与胆汁酸合成,转运有关的蛋白质.胆汁酸在肝脏合成后由胆盐输出泵(bilesaltexpo~pump, BSEP)泵人胆小管,进入胆囊,进餐后胆囊收缩将胆汁排人小肠,胆汁酸中的鹅脱氧胆酸和胆酸由肠内细菌转变为次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸.游离胆汁酸(石胆酸除外)在小肠和大肠通过扩散作用被动重吸收,结合胆汁酸在回肠通过小肠刷状缘的钠盐依赖的胆汁酸转运体(apicalsodium—dependent bileacidtransporter,ASBT)被主动重吸收入小肠粘膜细胞,并与回肠胆汁酸结合蛋白(ileumbileacid bindingprotein,IBABP)结合,由基侧膜的终末腔面钠盐依赖的胆汁酸转运体(terminalapicalsodium—dependentbileacidtransporter,tASBT)重吸收入门静脉.然后胆汁酸被肝细胞摄取,在肝细胞面向肝窦的浆膜底侧面存在牛磺胆酸钠协同转运蛋白(sodi—umtaurocholatecontransportpeptide,NTCP),在NTCP 的介导下,胆汁酸被肝细胞所摄取.再经BSEP的作用胆汁酸被分泌人胆小管,再形成胆汁分泌[4]. 此过程每天重复多次.肝肠循环中胆汁酸有95%被重吸收,5%由粪便排出丢失.丢失的胆汁酸再通过胆汁酸的合成来补充.(三)胆汁酸是调节胆固醇代谢的信号分子胆汁酸通过调控参与胆汁酸代谢和胆固醇代谢的基因表达来维持自体平衡.胆汁酸主要通过如下的负反馈机制调节自身代谢J:胆汁酸池增大后,激活核受体FXR,使CYPTA1转录被抑制,因为CYP7A1是胆汁酸合成的限速酶.所以胆汁酸合成速度下降.胆汁酸对CYP7A1的负反馈调节可以确保整体的胆汁酸产生受严格的控制.总体而言,胆汁酸的合成速度与CYP7A1的活性相平行,动物进行胆汁分流术后或给予胆汁酸螯合剂可以通过干扰肝胆循环而增加胆汁酸的合成,CYP7A1的活性也随之增加大约3～4倍.相反,给实验动物喂饲胆汁酸或注入胆汁酸可以明显抑制CYP7A1的表达,从而阻断了胆汁酸的生物合成.二,法尼酯衍生物X受体IFXR)法尼酯衍生物受体的命名源于其可以被生理水平的法尼酯激活].FXR属于激素核受体超家族的一员.具有典型的核受体结构,即包括氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD),羧基末端配体结合区(LBD),氨基末端的配体非依赖性转录激活功能区(AF一1)和羧基端有一个配体依赖性激活功能区(AF-2)等.与其他核受体家族成员一样,FXR的DBD区内有与DNA结合和二聚化有关的锌指结构.当配体与LBD直接结合后,核受体空间构象发生变化,并与靶基因的启动子结合从而调节靶基因的转录.FXR需要和视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体后才能直接和特定DNA反应元件结厶【4]1551oFXR最初是用基于高度保守的激素核受体DNA结合区设计的寡核苷酸,利用酵母双杂交实验和人的RXR配体结合区作钓饵钓出来的孤儿激素核受体J.法尼酯一保幼激素Ⅲ,全反视黄酸和人工合成的视黄醛衍生物TrNPB在高浓度下可以激活FXR[...FXR基因由含有11个外显子和10个内含子的76997个碱基组成.已经证明小鼠FXR有四种亚型,即FXRal,FXRa2,FXRB1和FXR~2.四种亚型的FXR转录都源于同一基因.例如,FXRa转录开始于外显子1,FxRB转录开始于外显子3,但FXRa 和FxRp共享外显子4～11,所以FxRB的转录产物比FXRa少187个碱基,但编码的蛋白在氨基末端比FXRa多37个氨基酸.另外位于外显子5和6间的重复叠连区的变化进一步产生了FXR的亚型, FXRal和FXR~I在与DNA结合区相临的铰链区有一个4个氨基酸(12个bp)的插入序列,而FXRa2和FxRB没有类似的结构.上述4个氨基酸的插入序列在调节FXR功能上有重要的作用,可以影响FXR与DNA的结合,FXR在RXR反应元件上与RXR二聚化的能力,FXR与协同激活因子或辅助抑制因子间的相互作用.研究表明,FXRot2, FXRB2比FXRotl,FXR[M和FXR的反应元件有更高的亲和力¨.(一)FXR及其亚型的组织分布早先的报道表明FXR的表达严格限制在肝肠系统,肾脏,肾上腺J.最近,Zhang等利用实时PCR技术进一步证明FXR在心,肺,脂肪和胃也有低水平表达¨.许多FXR的靶基因在肝,小肠和肾脏这些与胆汁酸合成代谢相关的组织中的表达已经被证实.在不同组织中FXR四种亚型的表达有所不同,说明四种亚型的生理功能可能有一定差异.FXR在肺,脂肪,心脏和胃这些目前认为与胆汁酸无关的组织的存在, 提示FXR在这些组织中也有重要的生理作用. (--)FXR是胆汁酸感受器1999年多个研究小组独立报道生理浓度下胆汁酸是FxR内源性配体,他们发现胆汁酸不仅与FXR可以直接结合,而且两者的相互作用可以导致协同活化因子和辅助抑制因子的募集,这说明胆汁酸是内源性FXR配体, 因此FXR又被称为胆汁酸受体(bileacidreceptor, BAR)¨.FXR作为胆汁酸的受体可以通过调控参与胆汁酸代谢基因的表达来维持胆汁酸的内环境稳定.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR的最有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR¨.1.1.目前有两种方式用于证明胆汁酸与FXR的结合.第一种是基于配体诱导的构象改变的生化方式,实验发现FXR一旦与胆汁酸结合, FXR和协同活化因子之间有荧光能量转移¨¨J.第二种方式是直接测定胆汁酸刺激FXR的报告基因转录的能力¨143.通过FXR基因敲除小鼠可以证实FXR是胆汁酸感受器.FXR基因敲除小鼠表现为肝脏和血浆中胆固醇和甘油三酯升高.另外, 由于粪便胆汁酸排泄缺乏,胆汁酸池减小,不能下调胆汁酸的合成,结果小鼠发展成胆汁淤积和严重的肝损伤¨o(三)FxR介导的基因激活和表达最近通过使用FXR基因敲除小鼠,利用FXR高亲和力配体鉴定了许多FXR的靶基因,为深入研究FXR在控制脂质代谢中的作用提供了重要的证据.FXR通过作用于在胆汁酸代谢,胆固醇逆转运中起重要作用的靶基因,从而调节胆汁酸的合成和转运并防止肝细胞内胆汁酸过度堆积.FXR的主要靶基因包括CⅥy7A1,两个在肝细胞内控制胆汁酸浓度的转生理科学进展2003年第34卷第4期运蛋白NTCP和BSEP,IBABP,磷脂转移蛋白(phos—pholipidtransferprotein,Pm),载脂蛋白C一Ⅱ(apoCII)和小异源二聚体伴侣受体(smallhet—erodimerpartner,SHP)等.FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.如前所述,FXR的不同亚型对不同的靶基因的激活能力是不同的,例如四种亚型对IB—ABP的转录激活水平依次为FXR[32&gt;FXRot2&gt; FXRotl=FXR[M,这是因为FXRot2,FXR[32比FXRotl和FXR[M与鼠IBABP的FXRE有更高的亲和力.4个氨基酸在铰链区的插入降低了FXR/RXR与FXRE的结合能力.有趣的是,四种亚型对hSHP,BSEP启动子的转录激活水平基本相同.FXR直接参与了多种与胆汁酸代谢和转运相关的基因调控,其调控机制如图2所示.激活一抑制-t圈2FXR调控基因示意图1.通过抑制CYPTA1的转录从而减少胆汁酸的合成.CYPTA1基因启动子序列中没有FXR典型IR1序列说明FXR/RXR并非直接结合CYPTA1抑制CYPTA1转录¨.实验证明,FXR是间接通过诱导转录抑制因子SHP而发挥作用,然后SHP与CYPTA1启动子肝受体同源物1(1iverreceptorhomo- logue一1,LRH一1)形成一个抑制性复合物,从而阻断CYP7A1和其它LRH一1靶基因(如CYPSB1和SHP 本身)的转录.SHP通过自身转录调控实现了胆汁酸对自身开或关的精密调节机制J.SHP也可以通过与其它特异受体,如甲胎蛋白转录因子(阿)作用,抑制CYPTA1表达,还可以和肝脏核因子4or (HNF4ot)结合来抑制CYPSB1和CYF27A1的转录.2.FXR通过上调BSEP的表达促进肝脏分泌胆汁酸,使胆汁酸变成胆汁J.3.上调IBABP的转录.由于胆汁酸不能透过细胞膜,所以胆汁酸必须在转运蛋白如IBABP和NTCP的帮助下进入靶细胞.Makisima等证明在鼠IBABP基因的启动子上有顺式FXR反应元件¨. IBABP主要表达在十二指肠,空肠和回肠细胞,这与FXR的表达一致.IBABP在功能上有助于降低胆汁酸的有效浓度以限制其毒性和再循环.小肠胆汁酸积聚时IBABP表达的增加,有利于IBABP与胆汁酸结合,从而有助于胆汁酸穿过肠上皮细胞而进入门静脉循环.FXR的激活可以诱导IBABP的表达,使其结合胆汁酸,同时促进基侧膜上tASBT的表达使胆汁酸通过肝胆循环回到肝脏.4.抑制NTCP转录抑制胆汁酸重摄取回肝脏,避免高浓度胆汁酸对肝脏的毒性.5.诱导Pu’P和apoCII.FXR可诱导PL TP的表达,使磷脂从VLDL转移到LDL并使HDL前体和HDL3分别形成HDL3和HDL2,由此合成的HDL可逆转运胆固醇至肝脏降解¨.另外,FXR也可激活apoCII和u’L,进而增加极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)中的甘油三酯的水解¨.值得一提的是,在胆固醇代谢调节中,肝x受体(1iverXreeepter,LXR)与FXR作用相反,两者协同调节胆固醇的平衡.当胆固醇升高时,氧化甾醇刺激LXR的转录,进而增加CYP7A1转录,使胆固醇转变成胆汁酸.另外也需强调的是大鼠,小鼠的胆固醇代谢和人不同,高胆固醇饮食刺激CYP7A1转录仅在大鼠和天然种系小鼠观察到,因此,LXR对胆固醇及胆汁酸的正性调节作用可能比FXR的负性作用更明显,这可能是大,小鼠能高效率将胆固醇转变胆汁酸的主要原因.相反,在猴,豚鼠,兔和人高胆固醇饮食时FXR的抑制作用较LXR 刺激作用占优势,因此,胆固醇间接通过刺激胆汁酸的合成激活FXR.因此鼠对高胆固醇饮食诱导的高胆固醇血症有抵抗作用,而人在高胆固醇饮食时出现进展性高胆固醇血症¨.三,FXR是心血管病治疗的靶点胆汁酸和胆固醇代谢调节因子FXR和LXR功能的阐明为研制降低胆固醇的新型药物提供了新的方向.原则上,刺激胆汁酸的合成,增加胆囊胆汁酸的排泄,减少胆汁酸和胆固醇在肠的重吸收可以降低胆固醇.另外,针对FXR的药物也可望用于治疗某些肝脏疾病如胆汁郁积,胆石病和肝硬变等,FXR 的激动剂和拈抗剂可通过干预胆汁酸的合成,转运和吸收对高胆固醇血症产生影响.(一)干预胆汁酸合成CYP7A1表达增加可以激活胆汁酸合成的经典途径,减少血浆胆固醇,防止动脉粥样硬化.FXR的拮抗剂可以干扰胆汁酸合成的负反馈,激活CYP7A1转录,促进更多的胆固醇变成胆汁酸.最近发现了一种天然的FXR高效拮抗剂gug. gul,它可以降低高胆固醇饮食鼠肝脏胆固醇水平, 但对FXR敲除鼠没有影响,提示抑制FXR的激活是其降低胆固醇活性的基础J.但是,基于FXR活化可以降低VLDL和低密度脂蛋白(LDL)的水平,增加HDL的合成的事实,FXR的激动剂可能比拮抗剂更具有治疗作用,因而设计更有效的FXR激动剂(如GW4064)也可能是治疗高胆固醇的另一途径.(二)干预胆汁酸转运胆汁酸的代谢途径作为心血管疾病的治疗靶点的研究已进行了多年.干扰胆汁酸肝肠循环或替代旁路,能降低20%血清胆固醇水平.因此以树脂为主要成分的胆汁酸螫合剂,例如消胆胺成为治疗冠心病的有效药物.树脂可以与小肠内胆汁酸结合防止胆汁酸返回肝脏,从而阻断胆汁酸的负反馈机制,使CYP7A1表达增加, 进一步刺激胆固醇变成胆汁酸,从而降低血清胆固醇水平并延缓动脉粥样硬化的发生.然而,树脂导致炎症和胃肠道反应的副作用阻碍了其作为治疗药剂的广泛应用.FXR的发现使这个治疗靶点成为新的热点.FXR拈抗剂有可能作为胆汁酸多价螫合剂而发挥作用.另外,FXR激动剂可以增加BSEP的表达并减少NTCP的表达,从而促进胆汁酸的排泄并减少肝脏对胆汁酸的摄取,这在胆汁淤积性肝病的治疗中可能有重要作用.FXR激动剂也可以刺激IBABP 在肠细胞的表达,从而保护肠细胞不受胆汁酸毒性的侵害.此外,FXR激动剂可以减少血浆甘油三酯的水平,可能成为治疗高甘油三酯血症的理想药物. 四,展望近年来随着FXR研究的深入,人们对其在胆固醇和胆汁酸代谢中的调控作用愈加关注.根据目前的研究结果,可以认为胆汁酸是一个激素样信号分子,胆汁酸通过作用于其受体FXR而在脂质代谢和胆汁酸代谢中发挥重要作用,这些发现使FXR有望成为一个新的治疗靶点,为高胆固醇血症,胆固醇性胆囊结石病,高甘油三酯血症,胆汁淤积肝病等疾病的治疗提供了新的方向.参考文献1HuaTu,OkamotoA Y,BeiSha.FXR,aBileAcidRecep- torandBiologicalSensor.TCM,2OOO,10:30～34.3l8?2SjorkhemI.Mechanismofbileacidbiosynthesisinmamnla—lianliver.ElsiverSciPub,1985,231—277.3PikulevaIA.BabikerR,Watcrnl~tlMR,eta1.Activitiesof recombinanthumancytochromeP450c27(CYP27)which produceintermediatesofalternativebileacidbiosynthetic pathway.JBiolChem,1989,273:18153～18160.4CHangJYL.Bileacidregulationofgeneexpression:roleof nuclearhormonerecepters.EndocrRev,2O02,23:443—463.5BrownMS.GoldsteinJL.TheSREBPpathway:regulation ofcholesterolmetabolismbyproteolysisofamq:mbranq:一boundtranscription.Cel1.1997.89:331～340.6h,I-I’,MakishimaM,JoyceJ,eta1.Moleculebasisfor feedbackregulationofbileacidsynthesisbynuclearrecep—tors.MolCell,200o,6:50r7～515.7MyantNB.MitropoulousKA.Cholesterol7ct—hydroxylase.J lipidRes,1977,18:135～153.8FormanBM,GoodcE,ChenJ,eta1.Identificationofanu—clearreceptorthatisactivatedbyfarnesolmetabolites.Cell,l995.8l:687～693.9SeolW,ChoiHS,MooreDD,eta1.Isolationofproteins thatinteractspecifically’vitlltheret 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