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第15章 长期毒性作用及其试验方法ppt课件

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长期毒性作用及其试验方法

长期毒性作用及其试验方法

可供参考的具体方法
（1）半数致死量法（LD50法） （2）短期蓄积试验过渡法 （3）药代动力学法（MBS法） （4）最大耐受量法（MTD法）
根据大鼠急性毒性试验的最大耐受量(MTD)
大鼠长期毒性试验的三个剂量分别为1、1/3及1/10MTD； 狗和猴可采用大鼠一半左右的剂量。
可供参考的具体方法
2 判断受试物反复给药的毒性靶器官或组织
3 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围
4 提示临床试验中需重点监测的指标
5 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考
2019/11/22
11
长期毒性试验的意义
了解实验动物能耐受的最大剂量，找出完
全无毒的安全界量，这个界量是判断一个待选 新药是否有进一步开发研究的价值以及能否过 渡到临床试用的重要依据，同时，也可为其它 毒性实验和临床初始剂量的选择提供依据。因 此长期毒性试验是临床前安全性评价的主要内 容，它与急性毒性试验、生殖毒性以及致癌性 等毒理学研究有着密切的联系，是新药报批临 床时重点审评项目之一，是药物从药学研究进 入临床试验的重要环节。
2019/11/22
40
我国药政部门关于一般药物重复给药毒性试验期限的规定
临床拟用 给药时间
﹤5天 ﹤2周
毒性试验期限
啮齿类动物
非啮齿类动物
2周
2周
1月
1月
2-4周
3月
3月
1-3月
6月
6月
﹥3月
6月
9月
每天给药最好固定时间。
2019/11/22
41
四、剂量水平的选择
三个剂量组是必不可少的：
一个是足以引起明显的毒性反应的高剂量，但死 亡率应控制在 20% 以内；

长期毒性作用及其试验方法

长期毒性作用及其试验方法
5 ~6周龄。
狗的起始月龄为 6 月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些，但也不能超 过 5 年。
2020/7/23
.
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
2020/7/23
2020/7/23
.
7
蓄积作用的表现形式
作用量积蓄 功能性蓄积
2020/7/23
.
8
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
观察的毒效应不同
290/20/7/23
.
9
二、目的与意义
2020/7/23
.
10
长期毒性试验的目的
1 预测受试物可能引起的临床不良反应
2 判断受试物反复给药的毒性靶器官或组织
3 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围
4 提示临床试验中需重点监测的指标
5 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考
2020/7/23
.
11
长期毒性试验的意义
了解实验动物能耐受的最大剂量，找出完 全无毒的安全界量，这个界量是判断一个待选 新药是否有进一步开发研究的价值以及能否过 渡到临床试用的重要依据，同时，也可为其它 毒性实验和临床初始剂量的选择提供依据。因 此长期毒性试验是临床前安全性评价的主要内 容，它与急性毒性试验、生殖毒性以及致癌性 等毒理学研究有着密切的联系，是新药报批临 床时重点审评项目之一，是药物从药学研究进 入临床试验的重要环节。
.
21
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。

长期毒性作用及其试验方法演示文稿

长期毒性作用及其试验方法演示文稿
☆在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在 呼吸系统的解剖学和生理学方面比其它动物更接 近人类。
☆如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬 Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
长期毒性作用及其试验方 法演示文稿
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
第一节
基本概念和目的
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小 时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的 毒性反应。
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物 三个剂量 给药途径应与临床拟用途径相同
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物
至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
一、一般原则和要求
总体原则
三个剂量
剂量至少分为高、中、低三个档次。 高剂量组应能充分反映药物的毒性， 低剂量组不出现毒性反应。 同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或 已知药物毒性对照组。
第二节
试验设计原则及方法
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。

第15章_长期毒性作用及其试验方法A

第15章_长期毒性作用及其试验方法A

2012-7-8
28
不同动物的剂量折算系数
动物种属 标准 K(剂量折算系数) 小鼠 大鼠 豚鼠 兔 猫 猴 狗 人
1 7 12.3 27.5 29.7 64 124 388 体重 K(kg体重剂量折算系数) 1 0.71 0.62 0.37 0.30 0.32 0.21 0.11 任何 R(动物体型系数) 0.059 0.09 0.099 0.093 0.082 0.111 0.104 0.1 体重 W(标准体重kg) 0.02 0.2 0.4 1.5 2 4 12 70 注：有些资料记载的动物体型系数（R）为此表中R 值的1000 倍，如小鼠R 为59，大鼠R 为 90，这不影响药物剂量的折算。

2012-7-8
10
第二节
试验设计原则及方法
2012-7-8
11
试验设计原则及方法
一、一般原则和要求
1.二种动物：啮齿类（大鼠） + 非啮齿（比格犬） 2.三个剂量：高、中、低三个档次，高剂量组充分 反映药物的毒性，低剂量组不出现毒性反应。 3.至少4组：溶剂 ( 或赋型剂 ) 对照组或已知药 物毒性对照组。 4.给药途径应与临床拟用途径相一致。 5.符合《中华人民共和国药品管理法》，执行“药 物非临床研究质量管理规范”。
2012-7-8
8
基本概念和目的
蓄积作用 (accumulation action) 作用量积蓄—为可用化学方法检测出。 功能性蓄积—（药物或其代谢物）不一定能用化学 手段检测出来，但却有慢性毒性症状出现；或者说 由于贮存在体内的药物或其代谢产物的量极微而现 有的方法尚不足以测出，但由于多次接触引起轻微 损害的累积而出现慢性毒性症状。
（1）半数致死量（LD50）法

长期毒性作用及其试验方法演示文稿

长期毒性作用及其试验方法演示文稿

原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
处于生长发育阶段的动物对药物 2 的毒性反应较敏感； 3 年龄较大的动物反应性降低, 存 3 在许多发性疾病干扰试验结果。
2020/11/26
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
大鼠起始周龄要求在 6 ~8周龄； 如果试验周期超过3个月以上，则将起始周龄降至
2020/11/26
19
一、一般原则和要求
总体原则
给药途径应与临床拟用途径相同
口服给药大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量为 每天1~2ml/100g，也可将受试药物混在饲料或水 中给予，但要保证每只动物按规定剂量在一定时 间内服入，静脉注射大鼠时可采用腹腔代替，各 剂量组采用等容量不等浓16
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物 三个剂量 给药途径应与临床拟用途径相同
2020/11/26
17
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物
至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
2020/11/26
18
一、一般原则和要求
总体原则
三个剂量
剂量至少分为高、中、低三个档次。 高剂量组应能充分反映药物的毒性， 低剂量组不出现毒性反应。 同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或 已知药物毒性对照组。
长期毒性作用及其试验方法演示 文稿
优选长期毒性作用及其试验方法
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
2020/11/26
3
第一节
基本概念和目的
2020/11/26
4
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。

长期毒性作用及其试验方法

长期毒性作用及其试验方法
第一节
第二节
基本概念和目的
试验设计原则及方法
2019/4/2
任立群
1
第一节
基 本 概 念 和 目 的
2019/4/2
任立群
2
一、定义
长期毒性作用是指药物以一定的等级剂量连续 多日给予受试动物所产生的有害作用。为观察这种 有害作用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应
2019/4/2 任立群 24
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬
Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
2019/4/2
任立群
27
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
2019/4/2
任立群
28
二、实验动物
2. 起始月(周)龄

慢性毒性试验——给药期限超过90天
或超过试验动物平均寿命的10%；

终生毒性试验 数代毒性试验

2019/4/2
任立群
5
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1 2 3
2019/4/2
给 药 的 期 限 不 同
给 药 的 剂 量 范 围 不 同
任立群
6
蓄积作用 (accumulation action)
8
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1 2 3
2019/4/2
给 药 的 期 限 不 同
给 药 的 剂 量 范 围 不 同
观 察 的 毒 效 应 不 同
任立群 9
急性毒性试验是以死亡为观察终点的质反应过程

长期毒性作用及其试验方法PPT课件


2019/5/30
9
基本概念和目的
二、目的与意义
观察在试验动物长期重复给药的情况下，了解药物有无 蓄积作用，试验动物能否产生耐受性，试验动物会出现 哪些毒性反应，其剂量效应关系如何，涉及哪些组织， 主要靶器官是什么，损害的性质和程度如何，损害是否 可逆等；
观察在给试验动物长期重复给药的情况下，初步估计不 出现毒性作用的最大耐受量和出现毒性作用的最小剂量， 为拟定人用药的安全剂量提供参考。
2019/5/30
4
基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。
急性毒性试验为一次性给药或 24 小时内 多次给药；
长期毒性试验为连续多日接触一定剂量给 药，给药期限为临床用药的 3-4 倍时间。
对长期毒性试验各国之间无统一的时间规定。
2019/5/30
5
基本概念和目的
2019/5/30
10
第二节 试验设计原则及方法
2019/5/30
11
试验设计原则及方法
一、一般原则和要求
1.二种动物：啮齿类（大鼠） + 非啮齿（比格犬） 2.三个剂量：高、中、低三个档次，高剂量组充分 反映药物的毒性，低剂量组不出现毒性反应。 3.至少4组：溶剂 ( 或赋型剂 ) 对照组或已知药 物毒性对照组。 4.给药途径应与临床拟用途径相一致。 5.符合《中华人民共和国药品管理法》，执行“药 物非临床研究质量管理规范”。
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。 2. 给药的剂量范围不同。
急性毒性试验为一次性大剂量给药 长期毒性试验为低剂量长期积累
2019/5/30
6
基本概念和目的

长期毒性作用及其试验方法


2020/7/10
38
二、实验动物
4. 饲养管理
环境因素
犬
单笼饲养室，内定温量度喂食。 Beagle 狗湿实验前至度少驯养 1~2 周;
杂种狗应先检疫，驱虫。
光照 通风条件
酮症酸中毒
饮水质量 饲料或饲料配方
2020/期毒性试 验的给药期限一般为临床疗程的3~4倍时间。 创新药品试验周期应不少于90天， 超过180天 的新药可以在试验开始90天后，同时进行I期临 床试验。
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
260/20/7/10
6
蓄积作用 (accumulation action)
当较长时间连续、反复给药时，如果给药的时 间间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出 现药物进入机体的速度 (或总量) 超过排除的速度 (或总量) 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐 增加并贮存起来，即蓄积作用。
90天重复给药试验 180天或更长期重复给药试验
可供参考的具体方法
➢（1）半数致死量法（LD50法） ➢（2）短期蓄积试验过渡法 ➢（3）药代动力学法
根据药代动力学最大有效安全浓度（MCD）
大鼠3个月长期毒性试验时，低、中、高三个剂量可分别 采用大鼠的1.0 、3.3~6.6 和10~20 MCD; 狗一般可采用大鼠一半左右的剂量。
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
Wistar大鼠 SD大鼠
近亲繁殖鼠？
杂交鼠？
2020/7/10
22
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。

长期毒性作用及其试验方法要点


2018/10/6
7
蓄积作用的表现形式
作用量积蓄 功能性蓄积
2018/10/6
8
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1 2 3
2018/10/6 9/20
给 药 的 期 限 不 同
给 药 的 剂 量 范 围 不 同
观 察 的 毒 效 应 不 同
9
二、目的与意义
2018/10/6
10
长期毒性试验的目的
原因：
1 长期毒性试验的给药期限较长； 处于生长发育阶段的动物对药物 的毒性反应较敏感；
年龄较大的动物反应性降低, 存 在许多发性疾病干扰试验结果。
29
2 3 3
2018/10/6
二、实验动物
2. 起始月(周)龄

啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
大鼠起始周龄要求在 6 ~8周龄； 如果试验周期超过3个月以上，则将起始周龄降至 5 ~6周龄。
整体性
2018/10/6
15
一、一般原则和要求
总体原则

选用两种实验动物 三个剂量 给药途径应与临床拟用途径相同

2018/10/6
16
一、一般原则和要求
总体原则

选用两种实验动物 至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
2018/10/6
17
一、一般原则和要求
总体原则

三个剂量 剂量至少分为高、中、低三个档次。 高剂量组应能充分反映药物的毒性， 低剂量组不出现毒性反应。 同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或 已知药物毒性对照组。
1 2 3
2018/10/6 6/20
给 药 的 期 限 不 同
给 药 的 剂 量 范 围 不 同

长期毒性作用及其试验方法 ppt课件

第十五章 长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method
2020/8/18
1
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
2020/8/18
2
第一节
基本概念和目的
2020/8/18
3
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小 时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的 毒性反应。
2020/8/18
4
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别3
250/20/8/18
5
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
2020/8/18
12
第二节
试验设计原则及方法
2020/8/18
13
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
2020/8/18
14
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。
原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
处于生长发育阶段的动物对药物 2 的毒性反应较敏感； 3 年龄较大的动物反应性降低, 存 3 在许多发性疾病干扰试验结果。
2020/8/18
29
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
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2018/10/31
10
第二节
试验设计原则及方法
2018/10/31
11
试验设计原则及方法
一、一般原则和要求
1.二种动物：啮齿类（大鼠） + 非啮齿（比格犬） 2.三个剂量：高、中、低三个档次，高剂量组充分 反映药物的毒性，低剂量组不出现毒性反应。 3.至少4组：溶剂 ( 或赋型剂 ) 对照组或已知药 物毒性对照组。 4.给药途径应与临床拟用途径相一致。 5.符合《中华人民共和国药品管理法》，执行“药 物非临床研究质量管理规范”。
第15章 长期毒 性作用及其试验 方法
第一节 基本概念和目的
2018/10/31
2
基本概念和目的
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日
接触较大剂量的药物所引起的中毒效应，
为观察这种中毒效应而设计的毒理学试验
称之为长期(慢性)毒性试验。
2018/10/31
3
基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
6 只
2018/10/31
17
试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系 2. 起始月（周）龄 3. 性别及数量 4. 饲养管理
动物饲养室内温度、湿度、光照、通风条件； 动物饮水质量及饲料配方等；动物笼具等。严格控 制环境条件，避免不必要的干扰因素。
2018/10/31 18
试验设计原则及方法
2018/10/31 12
试验设计原则及方法
一般的观点是以药政部门的技术要求规
范为核心，同时兼顾给药时限和给药剂量这
两个重要因素，对整个长期毒性试验做一个
较为合理的安排和设计，力争高效率、全面
地了解药物长期给药所造成的有害反应及量-
效关系。
试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系
首先考虑急性毒性试验业已证明的、对药物敏感的
原则：选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物 大鼠：6~9周；可降至5周；
犬：6 ~ 12月龄；杂种犬最高不超过5年
起始体重应在体重均值±20%内
2018/10/31
16
试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系 2. 起始月（周）龄 3. 性别及数量
敏感动物、雌雄兼顾
大鼠雌雄各10~30只；Beagle 犬或猴雌、雄各 3～
2018/10/31
19
试验设计原则及方法
表15-1 我国药政部门关于一般药物重复给药毒性试验期限的规定
临床拟用 给药时间 啮齿类动物 毒性试验期限 非啮齿类动物
﹤5天 ﹤2周
2~4周 1~3月
2周 1月 3月 6月
2周 1月 3月 6月
﹥3月
2018/10/31
6月
9月
20
试验设计原则及方法
四、剂量水平的选择
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。
急性毒性试验为一次性给药或 24 小时内 多次给药； 长期毒性试验为连续多日接触一定剂量给 药，给药期限为临床用药的 3-4 倍时间。 对长期毒性试验各国之间无统一的时间规定。
2018/10/31 5
基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
三、给药期限
与拟定的临床疗程长短、临床适应症、用药人群相 关，应充分考虑预期临床的实际疗程。 原则上取决于临床拟定的用药时间，我国要求长期 毒性试验的给药期限为临床疗程的 3~4 倍时间。 创新药品试验周期应不少于 90 天；超过 180 天 的新药可以在试验开始 90 天后，同时进行 I 期 临床试验。
急性毒性试验：24 小时内单次或多次大剂量给予 某药所出现的有害作用；机体（人或动物）一性大 剂量接受某药后所产生的快速而剧烈的中毒反应。 长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大剂量 的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效应而
设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
2018/10/31 4
基本概念和目的
三个剂量组是必不可少的：

高剂量应足以引起明显的毒性反应，但死亡率应控制在 20% 以内；

低剂量应不引起毒性作用，原则上应高于同种动物药效 的有效剂量（一般为动物有效剂量或临床治疗量的2 ~ 3 倍）； 为表明毒性作用的量—效关系，在上述两个剂量之间插 入一个（ 或多个）中间剂量。
2018/10/31
9
基本概念和目的
二、目的与意义

观察在试验动物长期重复给药的情况下，了解药物有无 蓄积作用，试验动物能否产生耐受性，试验动物会出现 哪些毒性反应，其剂量效应关系如何，涉及哪些组织， 主要靶器官是什么，损害的性质和程度如何，损害是否 可逆等； 观察在给试验动物长期重复给药的情况下，初步估计不 出现毒性作用的最大耐受量和出现毒性作用的最小剂量 ，为拟定人用药的安全剂量提供参考。
2018/10/31
8
Байду номын сангаас
基本概念和目的
蓄积作用 (accumulation action) 作用量积蓄—为可用化学方法检测出。 功能性蓄积—（药物或其代谢物）不一定能用化学 手段检测出来，但却有慢性毒性症状出现；或者说 由于贮存在体内的药物或其代谢产物的量极微而现 有的方法尚不足以测出，但由于多次接触引起轻微 损害的累积而出现慢性毒性症状。
动物或品系。 其次考虑受试动物的易获得性 在现阶段，选择易得、实验室易于饲养管理、饮食 习性与人接近或吃一般的食物就可以正常生存的常规 动物。 我国规定：两种动物，一种为啮齿类，首选大鼠， 另一种非啮齿类，首选狗。
2018/10/31 14
试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系 2. 起始月（周）龄、
2018/10/31 7
基本概念和目的
蓄积作用 (accumulation action) 药物进入机体后，机体具有对药物进行代谢、 转化及排泄的功能，最终将其排出体外。但当较长 时间连续、反复给药，或者说给药的时间间隔和剂 量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体 的速度 ( 或总量 ) 超过排除的速度 ( 或总量 ) 的现象，这时药物就可能在体内逐渐增加并贮存起 来，也就是说出现了蓄积作用。
1. 给药的期限不同。 2. 给药的剂量范围不同。
急性毒性试验为一次性大剂量给药
长期毒性试验为低剂量长期积累
2018/10/31
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基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。 2. 给药的剂量范围不同。 3. 观察毒效应不同。 急性毒性试验通常观察以死亡为效应的质反 应； 长期毒性试验以量反应为指标，毒效应是从 量变到质变逐渐变化的过程。