转化生长因子诱导的基因蛋白与肿瘤耐药的相关性

miRNA与肿瘤耐药关系的研究进展马维娜【摘要】MiRNA expression is correlated with the development and progression of cancers. Different miRNAs may act as oncogenes or antioncogenes,and all of them have tissue specificity. Moreover, some miR-NAs could target genes related to drug sensitivity, resulting in the altered sensitivity of cancer cells to anti-cancer drugs. Recent studies have shown that natural agents including isoflavone,3,3'-diindolylmethane,and (-)-epigallocatechin-3-gallate altered miRNA expression profiles, leading to an increased sensitivity of cancer cells to conventional therapeutics. These results suggest that specific targeting of miRNAs by different approaches could open new avenues for cancer treatment through overcoming drug resistance and thereby im-prove the outcome of cancer therapy.%微小RNA(miRNA)参与生命过程中一系列的重要过程,其异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关.不同miRNA可呈现出癌基因或抑癌基因样功能,并有一定的组织特异性.一些miRNA以肿瘤细胞中对药物敏感的相关基因为靶点,以此提高抗肿瘤药物的疗效.天然提取物(如大豆异黄酮、3,3′-二吲哚甲烷、儿茶素酸酯等)可改变miRNA 表达谱,使肿瘤细胞对传统治疗方法的敏感性增加,提示以特定的miRNA为靶点,通过克服耐药性开辟新的途径,可以改进肿瘤治疗的结果.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)022【总页数】4页(P3401-3404)【关键词】miRNA;肿瘤;耐药性【作者】马维娜【作者单位】上海交通大学医学院附属第三人民医院药剂科,上海,201900【正文语种】中文【中图分类】R730.5miRNA是一类广泛存在于生物体内、长度在19～25 bp之间、高度保守的非编码小RNA，通过碱基配对与相应的靶mRNA的3'非编码区结合，导致靶mRNA 降解或转录后翻译抑制。

转化生长因子β超家族与肿瘤的研究进展
鲍同柱
【期刊名称】《神经损伤与功能重建》
【年(卷),期】2005(025)002
【摘要】近年发现转化生长因子β(TGF-β)对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用,现就TGF-β超家族的结构、分类、生物学特性及其与肿瘤的发生发展等方面作一综述.
【总页数】4页(P87-90)
【作者】鲍同柱
【作者单位】三峡大学第一临床医学院骨科,湖北,宜昌,443003
【正文语种】中文
【中图分类】R49;R730
【相关文献】
1.转化生长因子-β超家族受体的研究进展 [J], 燕洪涛;柳林
2.转化生长因子β超家族对椎间盘退变影响的研究进展 [J], 崔佳瞿;吴小涛
3.肿瘤坏死因子超家族15在肿瘤中的作用研究进展 [J], 耿琛琛;高海东
4.Cystatin超家族及对其抗肿瘤功能研究进展 [J], 吴若男
5.肿瘤坏死因子超家族在肥胖症中的作用研究进展 [J], 任晓英
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肿瘤药物耐药机制及对策研究进展如何肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，而肿瘤药物治疗是对抗肿瘤的重要手段之一。

然而，肿瘤细胞对药物产生耐药性是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。

深入研究肿瘤药物耐药机制并寻找有效的对策，对于提高肿瘤治疗效果、改善患者预后具有重要意义。

一、肿瘤药物耐药机制（一）肿瘤细胞内在因素1、药物靶点改变肿瘤细胞可以通过基因突变等方式改变药物作用的靶点，使药物无法有效地与之结合发挥作用。

例如，某些肺癌患者在使用针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物治疗后，肿瘤细胞可能会出现新的EGFR 突变，导致药物失效。

2、细胞信号通路异常肿瘤细胞内的信号通路复杂且相互关联。

当一条信号通路被药物抑制时，肿瘤细胞可以激活其他代偿性的信号通路来维持其生存和增殖，从而导致耐药。

例如，PI3K/AKT/mTOR 信号通路在多种肿瘤中异常活跃，当使用针对其中某个节点的药物时，肿瘤细胞可能通过激活其他旁路来逃避药物的作用。

3、药物转运蛋白异常肿瘤细胞表面的药物转运蛋白可以将药物排出细胞外，减少细胞内药物的浓度，从而导致耐药。

例如，P糖蛋白（Pgp）是一种常见的药物外排泵，其过度表达会使肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性。

4、细胞凋亡抵抗细胞凋亡是肿瘤细胞受到药物作用后的一种常见死亡方式。

然而，肿瘤细胞可以通过改变凋亡相关基因的表达或调控凋亡信号通路，从而抵抗药物诱导的凋亡，导致耐药。

（二）肿瘤细胞外在因素1、肿瘤微环境肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的基质细胞、细胞外基质、血管和免疫细胞等。

肿瘤微环境可以通过分泌细胞因子、生长因子等物质，为肿瘤细胞提供生存和耐药的条件。

例如，肿瘤相关巨噬细胞可以分泌一些因子促进肿瘤细胞的存活和耐药。

2、血管生成肿瘤组织的血管生成异常丰富，为肿瘤细胞提供了充足的营养和氧气供应。

同时，异常的血管结构也影响了药物在肿瘤组织中的分布和渗透，导致药物无法有效地到达肿瘤细胞，从而产生耐药。

肿瘤细胞多药耐药基因及产物p糖蛋白检测方法的研究进展摘要: 肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药（MDR）是目前肿瘤病人化疗失败的主要原因。

肿瘤细胞的多药耐药有多种类型。

本文对Mdr1基因及P糖蛋白（pgp）的生物学特性及检测方法作一综述。

目前，化疗仍然是治疗恶性肿瘤的重要手段，尽管化疗方案的改进及新药的使用，临床化疗效果越来越好，但仍然发现一些患者在化疗前后对某些药物产生耐药性，从而影响化疗效果。

研究发现，导致肿瘤化疗失败的原因之一是肿瘤对化疗药物的多药耐药。

多药耐药是指由一种药物诱发，对该药耐药的同时，对其结构和作用机制无关的化疗药物产生交叉耐药。

多药耐药的类型有多种。

如Mdr1及其产物pgp的表达增高，多药耐药相关蛋白基因的扩增或表达增加，DNA拓朴异构酶Ⅱ活性增高或性质发生改变，谷胱甘肽解毒系统酶活性增高等。

本文就Mdr1和pgp的生物学特性及检测方法作一综述。

1 多药耐药基因1（Mdr1）和P糖蛋白（pgp）的生物学特性1.1 Mdr1 MDR基因在人类有二种Mdr1和Mdr2，其中Mdr1与肿瘤的多药耐药有关。

Mdr2的功能尚不清楚，但Mdr1和Mdr2基因序列具有较高的同源性。

人类Mdr1基因位于第7号染色体长臂上，含有28个外显子，内含子与外显子交界符合经典的A/G规则，全长为4.5Kb，含有一个开放读框，编码1280个氨基酸多肽，经糖基化后形成170KD的pgp[1]。

目前对Mdr1基因的表达调控还处于研究之中。

研究表明抗肿瘤药物、致癌剂、紫外线、热应激等都可使Mdr1基因活化，ras、raf、p53等癌基因也参与Mdr1基因的表达调控[2，3]。

有人发现，在原发性乳腺癌患者中，Mdr1基因的转录受Y盒转录因子（YB-1）的调节，而且YB-1的位置与Mdr1基因表达密切相关，在对药物敏感的乳腺癌细胞株MCF-7中，YB-1位于胞浆中，而在耐药细胞株MCF-7中，YB-1位于细胞核中，因此认为YB-1也参与Mdr1基因的调控[4]。

转化生长因子β1与肿瘤关系的研究进展
王芙蓉;李云霞
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2008(14)9
【摘要】转化生长因子β1(TGF-β1)是一种具有多功能的多肽类细胞因子,机体几乎所有细胞或组织都能合成和释放TGF-β1并表达相应受体.TGF-β1通过其通路发挥生物学效应,广泛参与体内各种病理生理过程.近年研究表明,在许多肿瘤中TGF-β1高度表达,TGF-β1在肿瘤中的作用极其复杂,在肿瘤发生早期可作为抑癌基因抑制细胞的增殖;但在肿瘤进展期则可促进肿瘤的侵袭和转移.这为肿瘤的防治提供了新的方向.
【总页数】3页(P1318-1320)
【作者】王芙蓉;李云霞
【作者单位】内蒙古医学院研究生院,呼和浩特,010050;内蒙古医学院第一附属医院保健中心,呼和浩特,010050
【正文语种】中文
【中图分类】R730.231
【相关文献】
1.转化生长因子-β与恶性肿瘤关系的研究进展 [J], 张志梅;左国庆;陈伟庆
2.转化生长因子β受体的生物学特征及其与头颈肿瘤关系研究… [J], 杨淑芝
3.转化生长因子β与肿瘤关系研究进展 [J], 齐同谦
4.转化生长因子-β1与恶性肿瘤关系的临床研究进展 [J], 彭晔; 张旭刚; 王艳玲; 杨秀芳; 周立强; 胡洁
5.氧化三甲胺与老年常见恶性肿瘤关系的研究进展 [J], 宫铭;张成普
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㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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人类乳腺癌的转化因子研究人类乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，它的发生是由多种因素共同作用的结果。

目前，在治疗乳腺癌的过程中，通过研究乳腺癌的转化因子，我们能够更好地了解乳腺癌的发病机制，提高治疗效果，减少患者的痛苦。

转化因子是影响细胞生长、分化和种类转化的一类蛋白质，它具有复杂的调控作用。

在乳腺癌的发病过程中，一些特定的转化因子被发现与该疾病的发生密切相关。

其中最为重要的是转化生长因子和转化生长因子受体。

转化生长因子是一类可以促进或抑制细胞生长和分化的蛋白质家族，包括表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等多种类型。

这些因子可以通过作用于细胞表面的受体，在细胞内传递信息，从而调控细胞的生长、分化和凋亡等机制。

其中，EGF和其受体EGFR在乳腺癌细胞的增殖和转移中发挥着重要作用，因此成为了研究的热点。

转化生长因子受体（TGF-β受体）也是影响细胞生长和转化的重要蛋白质家族，包括TGF-βRI和TGF-βRII两种类型。

乳腺癌患者的肿瘤细胞中，TGF-β的表达量常常呈现升高的趋势，这说明TGF-β在乳腺癌的发展和进展中具有一定的影响力。

近年来的研究表明，TGF-β通过调节肿瘤微环境、诱导肿瘤细胞成纤维样转化等机制参与了乳腺癌发生和转移过程。

另外，有些转化因子在诱导乳腺癌耐药性的发生过程中也有着重要的作用。

一些研究人员通过检测恶性肿瘤细胞和正常的乳腺上皮细胞间基因的转化情况，发现在乳腺癌患者中存在许多基因转化异常，这导致该疾病治疗难度的增加。

基于以上的发现，乳腺癌转化因子研究的目的就是要探明乳腺癌的发病机制，寻找针对转化因子调控的新型治疗手段，以期在治疗过程中能够更好地提高患者的生存率和生活质量。

研究人员通过各种技术手段，如基因芯片、蛋白质质谱等技术，并结合乳腺癌患者的临床情况，对乳腺癌转化因子进行深入研究。

通过这些方法，我们能够了解乳腺癌患者转化因子的状态及其与乳腺癌发病机制之间的关系。

•476._际生物医学T.程杂志2020 年12 月第 43 卷第6 期Int J Bionud Eng, December 2020, V»1.43, No.6•综述•YAP蛋白在肿瘤治疗耐药中作用研究进展李莹’胡琳斐2陈晓宇2张晟1房煊1史振东1张瑾11天津医科大学肿瘤医院乳腺三科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室300060;2天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心300060通信作者：张謹，E m a i l:z h a n g j i n@t j m u c h.c o m【摘要】耐药性是癌症治疗中的主要挑战，已成为恶性肿瘤临床治疗的难点。

YAP/TAZ作为Hippo信号通路下游效应因子，参与多种抗肿瘤治疗的耐药模式，可通过激活生长因子信号、抑制凋亡、调节DNA损伤反应，促进细胞周期、诱导干细胞样特性、诱导间充质转化,引起抗肿瘤治疗过程中的耐药作用：YAP信号的失控可能是对肿瘤细胞各种粑向、化学疗法及放疗产生内在和获得性耐药的主要机制.:，此外，YAP还可通过Hippo经典通路外的非转录激活作用与多种蛋白相互作用，诱导肿瘤耐药的发生。

YAP蛋内表达状态可作为一项预测肿瘤放化疗敏感性、判断肿瘤预后的指标，其抑制剂与放化疗联合应用，是潜在的肿瘤耐药的治疗靶点。

旨在简要概述导致治疗耐药的YAP依赖性机制，为解决肿瘤治疗耐药的潜在策略提供观点。

【关键词】YAP; Hippo通路；肿瘤治疗；耐药抵抗DOI: 10.3760/ 121382-20200625-00610Research progress of YAP protein in tumor treatment resistance Li Ying1, Hu Linfei2, Chen Xiaoyu2, ZhangSheng1, Fang Xuan\ Shi Zhendong1, Zhang Jin''The Third Surgical Department of Breast Cancer, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital; NationalClinical Research Center f or Cancer; Key Laboralory of Cancer Prevention and Therapy; Tianjin^s Clinical ResearchCenter for Cancer; Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy of Ministry of Education，Tianjin300060, Chinas 2Department o f Thyroid and Neck Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute andHospital; National Clinical Research Center f or Cancer; Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy; Tianjin^sClinical Research Center f or Cancer, Tianjin 300060, ChinaCorrespondingauthor:JinZhang,Email:*******************【Abstract】Drug resistance is the main challenge in cancer treatment and has become a difficulty in theclinical treatment of malignant tumors. YAP/TAZ, as a downstream effector of the Hippo signaling pathway,participates in a variety of anti-tumor treatment resistance modes. It can activate growth factor signals, inhibitapoptosis, regulate DNA damage response, promote cell cycle, induce stem cell-like characteristics, inducemesenchymal transformation, and cause drug resistance in the process of anti-tumor therapy. The uncontrolled YAPsignal may be the main mechanism of internal and acquired resistance to various targeting, chemotherapy andradiotherapy of tumor cells. In addition, YAP can also interact with a variety of proteins through non-transcriptionalactivation outside the Hippo classic pathway to induce tumor resistance. The expression status of YAP protein can beused as an indicator to predict the sensitivity of tumor radiotherapy and chemotherapy and judge the prognosis oftumors. The combination of its inhibitors and radiotherapy and chemotherapy is a potential therapeutic target fortumor resistance. In this paper, the YAP-dependent mechanisms that lead to therapeutic resistance was brieflyreviewed in order to provide perspectives on potential strategies to address tumor resistance.【Keywords】Yes associated protein; Hippo pathway; Tumor therapy; Drug resistanceDOI: 10.3760/cma.j .cn 121382-20200625-00610o引言靶向和免疫疗法显著提高了晚期或转移性癌 症患者的生存率。

肿瘤耐药中上皮-间质转化与耐药相关蛋白的相关性研究[摘要] 目的：通过观察上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）标志物上皮型钙黏蛋白（E-cadherin，E-cad）、神经型钙黏蛋白（N-cadherin，N-cad）和肺耐药相关蛋白（1ung resistance-related protein，LRP）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-related protein，MRP）、P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）蛋白表达及共定位情况，探讨肿瘤耐药中EMT与耐药相关蛋白的相关性。

方法：构建TGF-β1空载慢病毒和TGF-β1过表达慢病毒分别转染A549/DDP细胞。

将A549/DDP细胞、TGF-β1空载A549/DDP细胞、TGF-β1过表达A549/DDP细胞分别接种到裸鼠腋窝皮下，细胞接种8d后，腹腔注射顺铂（0.0035 g·kg-1），2次/周，细胞接种32d后，处死裸鼠取移植瘤组织。

HE染色观察各组肺腺癌荷瘤裸鼠移植瘤组织形态学变化，Western blot检测各组E-cad、N-cad和LRP、MRP、P-gp蛋白表达水平，免疫荧光双染检测各组E-cad、N-cad与LRP、MRP、P-gp 共定位情况。

结果：形态学观察可见TGF-β1过表达组细胞松散，连接稀疏，细胞间隙明显增宽，细胞可见大量纺锤形或长梭形形态改变，偶尔可见伪足，形似间质细胞。

与空白组、空载组比较，TGF-β1过表达组E-cad蛋白表达显著下调，N-cad和LRP、MRP、P-gp蛋白表达均显著上调（P<0.05）；E-cad荧光表达明显减弱，而LRP、MRP、P-gp荧光表达明显增强，共定位区域较少，E-cad与LRP、MRP、P-gp呈负相关（P<0.05）；N-cad荧光表达明显增强，LRP、MRP、P-gp荧光表达明显增强，共定位区域较多，N-cad与LRP、MRP、P-gp呈正相关（P<0.05）。

肿瘤细胞的遗传演化和耐药性形成肿瘤是一种由于基因突变而导致细胞异常增殖的疾病。

在肿瘤的形成中，细胞的基因组发生了重大的改变，这种变化常常是不可避免的，而且会随着时间的推移而不断加剧。

在癌症的临床治疗中，尤其是在药物治疗中，肿瘤细胞的遗传演化和耐药性成为了一个关键问题。

肿瘤细胞的遗传演化指的是肿瘤在生长过程中产生的基因突变，这种突变会导致肿瘤细胞逃脱正常细胞的生长调控机制。

在肿瘤细胞中，由于基因突变，一些基因出现了过度表达，另一些基因则表达不足，使得细胞的正常生长循环被打乱。

同时，由于突变的出现，肿瘤细胞对外来刺激的反应能力也会发生改变，这些变化最终导致肿瘤细胞的生长低效、不可预测性增强。

在药物治疗中，肿瘤细胞的遗传演化对治疗效果有着巨大的影响。

在初始治疗中，药物能够杀死大部分肿瘤细胞，但是由于其基因演化的能力，在治疗中存活下来的肿瘤细胞会重新进入一个演化阶段，这个阶段在很大程度上可以被视为耐药性演化的阶段。

在这个阶段中，肿瘤细胞在生物学特性上发生了巨大的改变，例如抵御治疗的能力增强、运输系统改变、核酸代谢调整等等。

耐药性形成是一种非常严重的问题，它导致了临床治疗的失败和患者的死亡。

在耐药性形成的过程中，肿瘤细胞可以采取多种逃避治疗的策略。

例如，它们可以改变药物的代谢方式，以避免被杀死；它们可以改变细胞膜的渗透性，阻止药物进入细胞；它们可以改变细胞核的代谢途径，使得药物不能够像以前一样影响细胞的DNA。

这些策略图谋了肿瘤细胞在基因演化的过程中逃避药物的能力，从而使得这些细胞能够在药物治疗中存活下来。

为了解决这些问题，我们需要采取更加有效的方法来治疗肿瘤。

例如，可以选择靶向药物，这种药物是针对肿瘤特定靶标的化合物。

与传统的化疗药物不同，靶向药物不会对身体的正常细胞产生太大的影响。

此外，在治疗中可以选择联合起来使用多种药物，这种药物联合治疗的方法可以有效地抑制肿瘤细胞的生长，同时降低其基因演化的机会，提高治疗效果。

肿瘤耐药表型的关键分子与信号通路肿瘤缘何耐药，皆因这些靶分子、信号通路......肿瘤一旦产生耐药性，就相当于练就了金钟罩铁布衫，有了应对机体免疫卫士的绝佳防护，是肿瘤肆意猖狂的“首席助攻”。

因而，如何攻克肿瘤耐药性就成为了困扰临床的重要难题和亟待解决的困境。

那么为了让大家从肿瘤耐药研究中杀出一条血路出来，老谈祭出神兵利器，深扒肿瘤耐药的前因后果，为各位学员保驾护航。

但基于肿瘤耐药非常复杂、涉及面广，因而会分为上、下两期进行讲述。

本期则详细讲解肿瘤耐药的基本概念、介导肿瘤耐药现象的关键分子以及肿瘤耐药信号通路的自噬、AKT通路，已达到对肿瘤耐药知根知底的目的，为后续击破肿瘤耐药打下坚实的基础。

肿瘤耐药表型肿瘤耐药表型分为两大类：1）先天性耐药（natural resistance）/原发性耐药（Primary resistance）：在使用抗肿瘤药物前，肿瘤细胞（如非增殖期G0期的细胞）就对药物不敏感的现象。

2）获得性耐药（acquired resistance）/继发性耐药（Secondary resistance）：肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过数个治疗疗程后，药物的疗效逐渐降低，产生不敏感的现象，从而导致肿瘤细胞内部产生对于药物的抗性。

而获得性耐药又可细分为以下两种现象：A）原药耐药现象（PDR）：肿瘤细胞只对诱导耐药现象的原始药物（原药，primary drug）产生耐药现象，但对于其他类型的抗肿瘤药物并不产生交叉耐药的现象。

B）多药耐药现象（MDR）：肿瘤开始对化疗药物敏感，但经过几个疗程后，肿瘤细胞不仅对治疗使用的药物（也就是原药）产生耐药，而且对结构和作用机理不同的药物也产生耐药现象。

因此，MDR是导致肿瘤患者化疗效果不理想甚至化疗失败的最主要原因之一。

而课程中的“耐药”也特指肿瘤的多药耐药现象。

介导肿瘤耐药分子参与介导肿瘤耐药的分子很多，但依照其功能可分为四大类：影响药物转运和外排的转运蛋白，介导肿瘤耐药的酶分子，细胞凋亡相关基因以及其他分子。

肿瘤耐药发生的原因以及耐药基因的研究肿瘤耐药发生的原因以及耐药基因的研究1 概述影响化疗效果的一个重要问题是发生了对细胞毒药物的耐药性。

耐药性的产生机制，尤其是多药耐药性问题是目前研究的一个重点。

根据肿瘤细胞的耐药特点,耐药可分为原药耐药(PDR)和多药耐药（MDR）两大类，原药耐药(PDR)是指对一种抗肿瘤药物产生抗药性后，对非同类型药物仍敏感；多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）是指一些癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性，同时对其他非同类药物也产生抗药性，是造成肿瘤化学药物治疗（化疗）失败的主要原因。

多药耐药可进一步分为内在性多药耐药(intrinsicMDR，也有译成天然性多药耐药)和获得性多药耐药(acquired MDR)。

内在性多药耐药(intrinsicMDR)的肿瘤,一开始对抗肿瘤药物就具有抗药性。

包括消化器官、呼吸系统、泌尿系统以及中枢神经系统肿瘤引起的约占61％；属获得性多药耐药(acquired MDR)的肿瘤,包括皮肤癌、乳腺癌、生殖器癌、内分泌肿瘤、白血病和淋巴瘤,约占33％。

许多天然来源的抗肿瘤药物如生物碱类抗癌药物(秋水仙碱、长春碱、三尖杉酯碱和酯杉醇等),蒽环类抗癌抗生素(阿霉素和柔红霉素),表鬼臼毒素类(Vp-16和VM-26)及合成药(米托蒽醌和胺苯丫啶)都极易发生MDR。

新发现的药物如紫杉醇和治疗慢性粒性白血病的STI-571,都是刚用于临床就发现有耐药性,这使问题更加严重。

2 耐药发生的机制2.1 DNA修复能力的增强与耐药的关系DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类化合物的作用靶点，这些药物的细胞毒性与DNA损伤有关。

DNA损伤的一个修复机制是切除修复，切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等的参与。

化疗药致使DNA损伤，当二氢叶酸还原酶(DHFR)和DNA损伤修复相关酶活性增强（MGMT）可增加其对化疗药的耐药程度。

生长因子信号转导机制及其在癌症治疗中的应用随着生物学领域的不断发展，人们对生长因子信号转导机制和其在癌症治疗中的应用日益关注。

本文将介绍生长因子信号转导机制的基本概念、涉及的分子和通路，以及在癌症治疗方面的应用。

生长因子信号转导机制的基本概念生长因子是一类对细胞生长和增殖至关重要的蛋白质，包括表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、神经生长因子（NGF）等多种不同种类的因子。

这些因子在形态发生、细胞分化、增殖、凋亡等细胞生理过程中扮演着不可或缺的作用。

生长因子通过与其相应的受体结合，进而激活内部信号分子，从而启动一系列的信号转导通路，调节细胞的生长、分化和生存。

这一过程中牵涉到一系列参与信号传递和转导的信号分子和其相互配合的调控机制。

涉及的分子和通路生长因子信号转导机制涉及到多个信号分子和通路，其中比较重要的包括PI3K/Akt、Ras/ERK、STAT和Wnt等信号通路。

PI3K/Akt通路：PI3K/Akt通路涉及到的是磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt）。

生长因子与受体结合后，会激活PI3K，使其将细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）。

这将导致Akt磷酸化，从而激活Akt并调节多种与生长有关的信号分子，如mTOR、cyclin D1等。

PI3K/Akt 通路在多种癌症中都发挥重要的作用，如乳腺癌、肺癌等。

Ras/ERK通路：Ras/ERK通路涉及到两个主要的信号激活通路，其中包括Ras-Raf-MEK-ERK（简称Ras/MEK/ERK）和Src-Grb2-SOS-Ras（简称Src/Ras）通路。

Ras蛋白是一种GTP酶，通过激活Raf、MEK、ERK等一系列信号分子，从而在肿瘤细胞的增殖和转移中发挥着重要的作用。

Ras/ERK通路的异常激活在多种癌症中都普遍存在。

STAT通路：STAT（signal transducers and activators of transcription）通路主要发挥的是细胞因子和细胞增殖素等刺激剂在细胞内的信号转导功能。

转mdrl基因诱导CIK细胞耐药并保持肿瘤杀伤活性杨永红李惠芳石永进王逸群张英王奕嘉朱平[摘要] 目的将多药耐药基因(mdr1)转入细胞因子诱导的杀伤(cytokine-induced killer，CIK)细胞，观察其是否产生耐药性并且保持肿瘤杀伤活性。

方法用IFN-γ，CD3单抗，IL-2，IL-1等细胞因子体外诱导外周血单个核细胞获得CIK细胞。

采用电穿孔方法将mdr1基因表达质粒pHamdr，转入CⅨ细胞。

转染后72h提取细胞总RNA，DNA酶消化残留质粒DNA 后进行RT-PCR，鉴定mdr1基冈表达；流式细胞仪检测细胞膜耐药蛋白(P-gp)表达。

四唑蓝比色法(MTT)检测转基因后CIK细胞对阿霉素和秋水仙碱的耐药性；同时检测转染前后CIK 细胞对MCF7细胞(人类乳腺癌细胞系)的杀伤活性变化。

结果转染mdr1后的CIK细胞mdr1 mRNA阳性，P-gp阳性的CIK细胞为21％～37％(平均27％)。

转染后CIK细胞获得了多药耐药性，对阿霉素的IC50值较转染前升高了22．3~45．8倍，对秋水仙碱的IC50值升高了6．7～11．35倍。

转染前后CIK细胞对MCF7肿瘤细胞的杀伤活性无明显变化(P> 0．05)。

结论CIK细胞转入mdrl基因后获得了多药耐药性，转染后的CIK细胞仍然保持原有的肿瘤细胞杀伤活性。

[关键词] 基因，mdr1；抗药性，多药；杀伤细胞，细胞因子诱导；基因转染CIK cells acquired multidrug resistance and maintained cytotoxic aetivity to tumor cells after mdrl gene transfection YalGYong-hong，LI Hui-fang，SHI Yong-jin，WANGYi-qun，ZHANGYing，WANG Yi-jia，ZHU Ping. Beijng Univensity Finst Hospital，Beijing 100034，China[Abstract] Objective To investigate whether the cytokine-induced kilier (CIK ) cells could acquire multidrug resistance and maintain the original cytotoxic activity after multidrug resistance (mdr1) genes transfection. Methods CIK cells were generated from peripheral blood cultured with IFN-γ，CD3 monoclonal antibody，IL-2，IL-1 and transfected with a plasmid (pHamdr) containing human mdrl gene via electroporation，RT-PCR method was used to assay mRNA expression of mdrl gene in transfectec CIK cells，flow cytometry with anti-P-gp monoclonal antibody to detect P-glycoprotein (P-gp) expression on CIK cells membrane，and MTT assay to compare both the multidrug resistance to doxorubicin and colchicines and cytotoxic activity to human mammary cancel cell line MCF7 between transfected and non-transfected CIK cells．Result mdrl expressmn was detected in the transfected CIK cells. There was a strong expression of P-gp on the transfected CIK cells and the percentages of P-gp positive cells were 21％～37％(average 27％). The IC50 of transfected CIKcells to doxorubicin was 22．3～45．8 times and 6．7 —11．35 times to colchicines of those of non-transtbcted CIK cells．The cytotoxic activity to MCF7 remained unchanged(P>0．05)．Conclusion It demonstrated that CIK cells transfected with mdrl gene via electroporation could express multidrug resistance successfully without changes of cytotoxic activity．[Keywords] Gene，mdrl；Multidrug resistance；Killer cells，cytokine-induced；Gene transfection细胞免疫治疗是肿瘤治疗中一种重要的辅助治疗方法，细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞因其可体外大量扩增，细胞毒活性强，不良反应少而倍受关注。

PTEN基因与肿瘤相关性的研究进展抑癌基因PTEN具有双重特异性磷酸酶活性，在多个系统的肿瘤中表达减低或缺失。

基因突变、杂合性缺失、启动子甲基化等可致其表达减低，进而通过相关的信号转导通路影响肿瘤的细胞周期、侵袭和转移。

乳腺、甲状腺、妇科以及消化系统等肿瘤中PTEN基因表达减低或缺失与肿瘤的恶性程度有关，导致其表达减低或缺失的机制以及信号转导通路的作用不尽相同。

本文就PTEN基因与不同肿瘤相关性的研究进展作一综述。

[Abstract] The tumor suppressor PTEN gene possesses a dual specific phosphatase activity，and its expression is decreased or absent in many tumors. The abnormality of PTEN，including mutation，loss of heterozygosity and methylation of promoter，can cause its expression to decrease，and then affect the cell cycle，invasion and metastasis of tumors through related signal transduction pathways. The reduction or deletion of PTEN gene expression in tumors such as breast，thyroid，gynecology，digestive system is associated with the malignancy of the tumors in different systems，and the related mechanisms and signal transduction pathways that lead to the abnormality of PTEN are various in different tumors. This article reviews the recent research progress on the correlation between PTEN gene and different tumors.[Key words] PTEN gene; Tumor; Research progress腫瘤是目前严重威胁人类健康的疾病，其发生发展涉及原癌基因激活和/或抑癌基因失活的一系列生物学过程。

转化生长因子诱导基因-H3的研究进展
杨蓉;倪兆慧
【期刊名称】《国际泌尿系统杂志》
【年(卷),期】2003(023)005
【摘要】转化生长因子诱导基因H3(βIG-H3)是新近发现的一种细胞外基质分子,它是TGF-β诱导的基因产物,由683个氨基酸组成[1].βIG-H3的表达和TGF-β1的活性相平行.因此在各种疾病中βIG-H3的表达可以作为TGF-β1生物学活性的指标[5].
【总页数】4页(P551-554)
【作者】杨蓉;倪兆慧
【作者单位】上海第二医科大学附属仁济医院肾内科,上海,200001;上海第二医科大学附属仁济医院肾内科,上海,200001
【正文语种】中文
【中图分类】R394.3
【相关文献】
1.大鼠心肌梗死后心肌中转化生长因子β诱导基因-22蛋白表达的变化规律及白细胞介素-6对其表达的诱导作用 [J], 史强;魏英杰;张秀芳;崔传珏;李君;刘晓艳;白媛媛
2.稳定转染H3受体基因的HEK293细胞株的鉴定及新型非咪唑类H3受体拮抗剂的筛选 [J], 何萍;谭丽;胡薇薇;戴海斌;胡永洲;陈忠
3.IncRNA ZNRD1-AS1通过抑制转化生长因子β诱导基因表达抑制膀胱癌细胞的
侵袭和增殖 [J], 唐迪; 左其明; 张佼; 李锋; 彭善君; 王田辉
4.汉族、藏族胃癌患者胃癌组织中转化生长因子β诱导基因的表达及其临床意义[J], 邓伟;芦永福;王学红
5.转化生长因子-β诱导基因表达与肿瘤相关性研究 [J], 陈贵巧;于晶;王云慧;梁凯迪;薛丹
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