氟伐他丁对血管损伤后内皮素_血栓素A_2和前列环素的作用
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五种他汀药哪种最好副作用小
五种他汀药哪种最好副作用小
他汀药是一类常用的降脂药物，可以有效降低胆固醇和血脂水平，预防心血管疾病的发生。
然而，不同的他汀药在副作用方面可能会有一些差异。
下面是五种常见的他汀药，它们的副作用情况如下：
1. 氟伐他汀（Fluvastatin）：副作用较轻微，包括头疼、恶心、胃肠道不适等。
2. 氟伐他汀（Rosuvastatin）：与其他他汀药物相比，副作用
相对较少，但仍可能引起肌肉痛、肝功能异常等。
3. 氟伐他汀（Atorvastatin）：可能引起肌肉痛、乏力、头痛等不适症状；偶尔会导致肌肉炎症和肝脏损伤。
4. 氟伐他汀（Pravastatin）：副作用较轻，常见的不适症状包
括腹泻、头晕、乏力等。
5. 氟伐他汀（Simvastatin）：可能引起肌肉痛、乏力、腹泻等，严重时可导致肌肉炎症和肝功能异常。
综上所述，不同的他汀药在副作用方面可能会有一些差异，但一般来说，副作用较轻的他汀药物包括氟伐他汀和氟伐他汀。
然而，每个人的体质和药物耐受性是不同的，因此在选择使用他汀药物时，应根据个体情况和医生的建议进行权衡。
他汀类降血脂药物的临床治疗研究进展
DOI：10.16096/ki.nmgyxzz.2021.53.05.014他汀类降血脂药物的临床治疗研究进展李玲（巴彦淖尔市医院，内蒙古临河015000）［摘要］他汀类降血脂药物是临床常用药物类型，常用的有阿伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等，其临床治疗涉及多种机制，通过作用于不同的组织而发挥作用，临床研究也证实他汀类降血脂药物可以有效改善心脑血管疾病，同时可用于预防治疗一二级心脑血管事件，对改善高血脂纤溶活性有不错的价值，从而减少心脑血管梗死等不良事件。
此外，将该类药物应用在心血管疾病预防治疗中，也可保护肾脏细胞，对肿瘤细胞增殖也有抑制作用，甚至有抗骨质疏松与抗癌的增敏等效果。
为了进一步探究他汀类降血脂药物的临床治疗进展，以便为临床工作开展提供依据，本文进行了相关综述。
［关键词］他汀类降血脂药物；心脑血管疾病［中图分类号］R972［文献标识码］A［论文编号］1004-0951（2021）05-0558-03血脂指标异常是高血脂、冠心病、心肌梗死的主要病因，而血脂指标异常主要指的是血液中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇超过正常范围或者高密度脂蛋白胆固醇低于正常水平。
高血脂在临床上多指的是总胆固醇和（或）甘油三酯或低密度脂蛋白胆固醇升高，研究⑴发现血脂异常是动脉粥样硬化发生、发展及其所致的心血管疾病主要原因之一,且高血脂所致老年高血压疾病发病率逐年升高,严重影响了患者的正常生活与工作。
高血脂除了是高血压与冠心病的危险因素，还是心肌梗死的主要诱因，同时还可能加重糖尿病、肝硬化、胰腺炎等疾病进展⑵。
为此，针对高血脂应积极治疗,选择有效的药物干预，尽早纠正血脂异常现象。
临床上可用于降血脂的药物较多，比如贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂等，但疗效不一。
1976年有学者从菌代谢产物提取首个他汀类分子Meuasbatin,自此标志着他汀类降血脂药物问世，成为高血脂治疗的一个新进展⑶。
他汀类降血脂药物临床应用已有数十年，随着不断发展与创新，出现了多种药物，因其作用机制的多样性，其应用领域也不断扩展。
血脂康胶囊治疗高脂血症有效性和安全性分析
血脂康胶囊治疗高脂血症有效性和安全性分析作者：雷婕来源：《中国医学创新》2012年第23期【摘要】目的：分析血脂康胶囊在治疗高脂血症过程中的安全性和治疗有效性。
方法：选择笔者所在医院治疗的高脂血症(原发)患者65例，随机编号、抽取、分组，设为观察组和对照组，观察组32例，服用血脂康胶囊；对照组33例，服用氟伐他汀。
两组服药45 d后测血脂比较有效性，分析服药过程中患者的不良反应，对比安全性。
结果：两组服药后的血脂改善情况比较差异无统计学意义(P>0.05)；服药前后组内血脂改善情况比较差异有统计学意义(P【关键词】血脂康胶囊；高脂血症；安全性；有效性doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.23.023高脂血症加大了患者出现心脑血管病变和动脉硬化的风险[1]，因此，为了预防患者产生严重病变，应重视对高脂血症的治疗。
提取红曲后精制[2]，便成为新一类降脂中成药-血脂康胶囊，其中含有人体可吸收的多糖、脂肪酸和氨基酸，洛伐他汀为药效成分[3]。
1资料与方法1.1一般资料选择笔者所在医院治疗的高脂血症(原发)患者65例，病程最长为3个月，参照我国血脂异常标准诊断。
入组要求：HDL-C5.70 mmol/L，LDL-C>3.62 mmol/L，TG>1.70 mmol/L。
随机分为观察组和对照组，观察组32例，女18例，男14例；年龄43～61岁，平均(51.96±8.19)岁；11例TC大于常值，4例HDL-C异常，6例LDL-C异常；16例TG大于常值，9例LDL-C异常，5例两项结果均大于常值，3例HDL-C异常，2例LDL-C异常；6例脂肪肝，3例冠心病，2例肥胖，2例轻度心梗。
对照组33例，女15例，男18例；年龄42～63岁，平均(51.76±8.24)岁；11例TC大于常值，3例HDL-C异常，9例LDL-C异常，12例TG大于常值，5例LDL-C 异常，10例两项结果均大于常值，5例HDL-C异常，2例LDL-C异常；6例脂肪肝，3例冠心病，2例肥胖，3例轻度心梗。
他汀类药物的抗血栓作用
·他汀类非降脂作用专题· 他汀类药物的抗血栓作用 黄全跃 赵水平 (中南大学湘雅二医院心内科,湖南 长沙 410011) [关键词] 血栓形成/药物疗法; 降血脂药 [中图分类号] R972.6 [文献标识码] C [文章编号] 1671-7171(2004)01-0012-03 他汀类药物在冠心病(CHD)的一级预防和二级预防中均获有显著效果。
他汀类对心、脑血管的保护作用看起来要比所期待的降脂效应大,提示存在有降脂以外的作用。
近年来越来越多的动物实验和临床证据表明,他汀类对血小板和凝血/纤溶系统有明显的影响,具有良好的抗血栓作用。
1 对血小板的影响业已证明,血小板聚集在动脉血栓形成过程中有着启动和强化作用。
高胆固醇血症患者的血小板比正常胆固醇对照者的血小板对聚集剂的促聚作用更加敏感。
有研究发现ADP诱导的纤维蛋白原与血小板的结合是由低密度脂蛋白(LDL)而介导,且呈现LDL剂量依赖性[1]。
有研究者观察到,他汀类能明显抑制血小板的聚集作用。
可能的机理有多种:有人认为,他汀类一方面通过降低体内胆固醇的水平;另一方面改变血小板膜的胆固醇含量从而影响膜的流动性,但是这些似乎均与他汀类的降脂作用有关[1]。
近年来的体内、外研究显示,内皮衍生的一氧化氮(NO)除了调节血压、增加局部血流外,还能减轻白细胞的激活和抑制血小板聚集。
而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用来抑制血小板的聚集,不依赖于血浆胆固醇水平。
动物实验显示[2],阿托伐他汀能上调正常胆固醇小鼠血小板内皮Ⅲ型一氧化氮合成酶(eNOS)的mRNA表达水平和降低血小板激 [作者简介] 黄全跃(1960-),女,湖南邵阳人,心内科教授,主要从事血栓与动脉粥样硬化的研究。
[收稿日期] 2003-11-06活而不降低胆固醇水平,其中血小板激活的指标血小板4因子(PF4)和β-血栓球蛋白(β-TG)显著下调且有剂量依赖性。
有趣的是,在eNOS敲除的小鼠,阿托伐他汀不能影响其PF4和β-TG的水平。
他汀类药物与心肌缺血再灌注损伤
他汀类药物与心肌缺血再灌注损伤（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】心肌缺血；他汀类药物；缺血再灌注损伤一些大的临床试验已证实他汀类药物可以降低心血管疾病的发病率和死亡率，而且对血脂正常的心血管病患的心脏也有保护作用，在冠心病的一级和二级预防中发挥着非常重要的作用。
随着更进一步的研究发现，临床获益于其对内皮细胞功能、斑块稳定性、炎症反应以及血栓形成等的影响。
近几年来，随着冠状动脉溶栓术、冠状动脉旁路搭桥术（CABG）、冠状动脉介入治疗（PCI）等技术在临床上的广泛应用，使心肌梗死的治疗进入了再灌注时期。
然而再灌注对拯救心肌的同时，还可以引起心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury）。
该现象已越来越引起人们的重视，相应地探索防治再灌注损伤的药物也成为研究的热点。
鉴于他汀类药物的多种治疗机制，使其在心肌缺血再灌注损伤防治中的作用渐受关注。
本文就此内容作如下综述。
1 对内皮功能的影响近十几年来，心血管领域的最大进展之一是证明了血管内皮在调节心脏循环功能中所起的重要作用，提示内皮功能异常与心肌缺血再灌注的发生发展有着密切关系。
造成内皮功能失调的主要因素为内皮细胞产生的内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase,eNOS）的稳定性下降。
新近的一些实验性的研究证明，他汀类药物能迅速（几小时内）上调eNOS的活性，改善eNOS表达的稳定性，使内皮细胞产生的NO增多，并通过增加NO的生物利用度来改善内皮功能。
NO在血管中以微量而持续的形式从内皮细胞中释放，对维持心血管系统恒定的舒张状态、调节冠状动脉基础张力及维持心肌血流灌注等有重要的意义。
同时，NO还是内源性黏附分子表达的抑制剂，从而也可以影响活化的中性粒细胞的渗出与黏附。
因此，由eNOS催化的NO合成途径是一条高度潜在的抗炎途径。
他汀类药物降脂与损伤肝脏、改善认知功能、降低心衰肿瘤风险等作用影响总结
他汀类药物降脂与损伤肝脏、改善认知功能、降低心衰肿瘤风险等作用影响总结延缓或逆转斑块他汀类药物的降脂治疗措施可显著降低冠心病和外周血管疾病患者的心血管事件发生率。
强化降低1D1-C水平可延缓或逆转斑块的形成与发展，有效预防泛血管疾病事件的发生。
血脂异常是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生、发展中最主要的致病性危险因素之一。
他汀类药物在ASCVD的一、二级预防中发挥了重要作用。
血脂异常经常伴有其他疾病或病理生理状态，如糖尿病、慢性肾脏病等，根据合并疾病的不同，药物的选择和起始剂量也有不同。
损伤肝脏他汀的肝脏损伤是客观存在的。
在接受他汀治疗的患者中，A1T升高大于正常上限3倍的发生率0.5%〜2.0%,严重肝损害发生率0.001%,多发生在用药后的3个月内。
老年人使用他汀类药物常规剂量时较少发生肝功能异常，使用大剂量时肝功能异常的发生率增高。
停药后肝酶水平即可下降，但在他汀用药患者出现肝酶升高时，首先需查明并纠正引起肝酶异常的其他原因，而不是直接停药。
他汀相关横纹肌溶解症他汀类药物无明显肾毒性，不会导致肾功能恶化，可导致一过性蛋白尿，可能与肾小管重吸收减少相关。
他汀相关横纹肌溶解症是严重肾功能损害的原因之一，表现为严重肌痛、肌肉坏死，肌红蛋白尿可导致急性肾损伤和死亡。
他汀类药物导致横纹肌溶解非常罕见，发生率约0.01%,老年人较普通人群发生横纹肌溶解的风险高4倍。
当他汀用药期间出现肌肉不适和/或无力伴或不伴肌酸激酶（CK）升高时首先查明并纠正导致上述情形的其他原因（如甲减、剧烈运动等），再考虑是否为他汀所致。
影响血糖调控阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀在正常人和2型糖尿病（T2DM）患者中均具有类似的对血糖调控的不良影响，而匹伐他汀和普伐他汀对血糖调节具有较中性的作用。
糖尿病患者在能满足降脂目标的前提下可以首选匹伐他汀和普伐他汀。
若降脂强度不达标，可以选择中高强度的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，每日剂量可降低1D1-C>50%,另外也可以考虑匹伐他汀或普伐他汀联用其他降脂药。
氟伐他汀
氟伐他汀钠胶囊英文名称：Fluvastatin Sodium Capsules汉语拼音：Fu Fa Ta Ting Na Jiao Nang【成份】活性成份：氟伐他汀钠化学名称：[R*，S*-（E）]-（±）-7-[3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1氢-吲哚-2-基]-3，5-二羟-6-庚酸钠化学结构式：分子式：C24H25FNO4Na分子量：433.46【性状】本品为胶囊剂，内容物为类白色至微黄色颗粒状粉末。
【适应症】用于饮食未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常（Fredrickson IIa 和IIb型）。
【规格】20mg，40mg。
【用法用量】在开始本品治疗前及治疗期间，患者必须坚持低胆固醇饮食。
常规剂量推荐剂量为20或40毫克，每日一次。
晚餐时或睡前吞服。
要根据个体对药物和饮食治疗的反应以及公认的治疗指南来调整剂量。
胆固醇极高或对药物反应不佳者，可增加剂量至40毫克每日两次。
给药后，四周内达到最大降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用。
长期服用持续有效。
肾功能不全患者的剂量由于本品几乎完全由肝脏清除，仅有不到6%的药物进入尿中，因此，对轻至中度肾功能不全的患者不必调整剂量。
严重肾功能不全的患者不能用本品治疗。
【不良反应】根据其发生率对不良反应进行排列（表1），发生率定义如下：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；不常见（≥1/1，000，<1/100）；罕见（≥1/10，000，<1/1，000）以及非常罕见（<1/10，000），包括个例报告。
在每一发生率组内，将不良反应按严重程度降序排列。
最常见药物不良反应为轻微的胃肠道症状，失眠和头痛。
试验室检查异常和其他HMG-CoA还原酶抑制剂及降脂药物一样，使用氟伐他汀可能出现肝功能的生化检查异常。
少数患者（1－2％）转氨酶超过正常值上限3倍。
极少数患者（0.3%-1.0%）的肌酸肌酶（CK）超过正常上限值的5倍。
氟伐他汀
在开始本品治疗前及治疗期间，患者必须坚持低胆固醇饮食。常规剂量推荐剂量为20或40毫克（1粒或2粒）， 每日一次，晚餐时或睡前吞服要根据个体对药物和饮食治疗的反映以及公认的治疗指南来调整剂量。胆固醇极高 或对药物反映不佳者，可增加剂量至40毫克（2粒）每日两次。给药后，四周内达到最大将LDL胆固醇作用。长期 服用持续有效。肾功能不全患者的剂量由于本品几乎完全由肝脏清除，又有不到6%的药物进入尿液，因此，对轻 至中度肾功能不全的患者不必调整计量。严重肾功能不全的患者不能用本品治疗。
1.吸收：健康志愿者空腹服用氟伐汀钠后，吸收迅速、完全(98%)。若餐后服用，吸收减慢。服用氟伐汀钠 胶囊20或40毫克后，一小时达到血浆峰浓度。其血浆峰浓度分别约为：140和365纳克/毫升。无论是晚餐时服药 还是4小时后服药，曲线下面积(AUC)相同。根据体循环血药浓度计算，其绝对生物利用度为24%。氟伐他汀的药 代动力学为非线性；将剂量从40毫克加倍至80毫克后其AUC和峰浓度(Cmax)约增加50%。2.分布：表观分布容积 (Vz/f)为330升。超过98%的循环药物与血浆蛋白结合，此与血药浓度无关。3.代谢：氟伐他汀主要在肝脏中起作 用，肝脏也是其主要代谢部位。循环药物主要为氟伐他汀原形和无药理学活性的代谢产物N-去异丙基丙酸。羟化 的代谢产物有药理学活性，但不进入血液循环。4.消除：健康志愿者服用3H标记的氟伐他汀后大约6%的发射性活 性出现在尿中，93%在粪便中，在体内与氟伐他汀的3H只占不到总量的2%。计算出人类血浆清除率(CL/f)为1.8± 0.81/min。服用40毫克/日的稳态血浆浓度位显示蓄积效应。口服40毫克后半衰期为2.3±0.9小时。5.特殊情况 下的药代动力学由于氟伐他汀主要经胆汁排泄并且进入体循环前有显著的生物转化，因此在肝功能不全的或者不 能排除出蓄积的可能性。一般来说，氟伐他汀的血浆浓度与年龄和性别无关。
主要他汀类药物的作用区别
他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物。
它具有抑制人体合成胆固醇、降低血中甘油三酯浓度的作用。
一般的他汀类药物适用于治疗除纯合子家族性(遗传性)高胆固醇血症以外的任何类型的高胆固醇血症(在他汀类药物中唯有辛伐他汀对于纯合子家族性的高胆固醇血症有一定的疗效)。
短期内服用他汀类药物较为安全，长期服用此药则容易产生副作用。
所以长期服用此药的患者应定期检查其血丙氨酸氨基转换酶及肌酸激酶等项目。
本类药不宜与烟酸、贝特类、环胞霉素合用，以免引起严重的肌肉及肝、肾功能损害。
他汀分为天然他汀(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成他汀(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。
天然他汀是从生物中提取得到的，如美伐他汀可以从橘青霉的发酵产物中分离得到，因而也叫做生物他汀。
相应的，完全人工合成的他汀则被称为化学他汀。
目前，主要认为，化学他汀本身没有生物活性，服用以后，需要肝脏分泌羧基脂酶对其激活以后，才能抑制肝脏合成脂类物质。
酶解过程会产生化学性肝损伤；而天然他汀是一种生物活性物质，不需要酶解，进入人体后可以直接发生作用。
其降脂作用比化学他汀强，也不存在个提差异。
辛伐他汀，与其余他汀类药不同的是，它对于纯合子家族性高胆固醇血症的病人也有一定的治疗效果。
辛伐他汀适用于治疗伴有冠心病的高胆固醇血症的病人。
值得注意的是辛伐他汀不能与四氢萘酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。
用法：成人的初始用药剂量是每次口服10毫克，每日服1次，晚睡前服用。
以后可根据病人的病情调整用药剂量，但最大的用药剂量不可超过每日80毫克。
纯合子家族性高胆固醇血症的病人，也可服用辛伐他汀进行治疗，每日40毫克，饭后顿服。
如果病人的胆固醇仍无下降的趋势，可每天将80毫克的辛伐他汀分3次服用，即早饭后、午饭后，各服20毫克，晚饭后服40毫克。
阿托伐他汀，此药是一种新合成的他汀类降脂药物，其副作用较小。
他汀类药物对血小板功能的影响
甲基戊二酰辅酶 Ａ （ ＭＧ—Ｃ Ａ）还 原酶 ，该 酶催 化 Ｈ Ｈ ｏ ＭＧ—
Ｒｍｎ ｏ ａｏ等 指 出 Ｈ ＭＧ—Ｃ Ａ还原 酶抑 制剂 在 降脂治疗 研 究 ｏ 中 ，２ ６例 Ⅱａ 高脂血症患者服用 １ 氟伐 他汀 ８ｍｇｄ ２周 ０ ／ ，测 定 Ｐ选择蛋 白 （ Ｐ—ｓ ｅｔ ） 和 细胞 间粘 附 分子 （ＣＡ 一１ ， ｌ ｉ ｅ ｃｎ Ｉ— Ｍ ） 结果 Ｐ选择蛋 白降低 （（ １ ６ ）ｎ／ ｌ ｓ（ １ ３ ）ｎ／ ｌ １ ８± ３ ｇ ｍ ８ ± ６ ｇｍ ， ｖ Ｐ ＝００ １ ］和 ＩＡ ．０ ５ Ｃ Ｍ一１减少 ［ ２ ４±７ ）ｎ／ ｌ Ｓ（２ ｔ （６ ５ ｇｍ ２ ８－ ｖ － ６ ）ｎ／ ｌ Ｐ ＝０ ０ ３ ］ ８ ｇｍ ， ．０ ３ ，而 氟伐他 汀 也降低尿 １ １一脱氢 一
ｓｌｃｎ ＭＰ ４ ） 和 Ｃ ６ （ Ｐ ３ ｅ ｔ ，Ｇ １ ０ ｅｉ Ｄ ３ Ｇ ５ ）分别减 少 ２ ％ 和 １％ 。 ２ ３
型心绞痛患者多存在血小板 活化 。高脂血症是全身动脉粥样硬 化的危险因素之一 ，目前 降脂药物越来越引起重视 ，主要有他 汀类和贝特类两大类降脂药 物 ，特别是他 汀类降脂药 的广泛应 用及临床研究 。他汀类药物 的作用机 制是 抑制 ３一羟基 一 ３一
即在 血小板膜上大量表 达 ，同时 血小板花生 四烯酸代谢增 强 ， 血小板 和血管 内皮 微粒 体释放血栓 素 Ａ （ Ｘ ２ ，然后迅速 ２ ＴＡ） 降解 为无活性的血栓 素 Ｂ （ Ｘ ２ 。正常 生理 状况下 ，血液 ２ ＴＢ） 中 ＴＡ Ｘ ２含量保持相对平衡状态 ，可以起到防止血小板聚集 的
效应 ， 并使血 管扩张 ，保 持血 管通 畅；而 当血管 内皮 有损伤
时 ，循环血液中的血小板就可黏 附在损伤部位 ，致 使 Ｔ Ａ Ｘ ２合
Ｒｍｎ ｏ ａｏ等 指 出 Ｈ ＭＧ—Ｃ Ａ还原 酶抑 制剂 在 降脂治疗 研 究 ｏ 中 ，２ ６例 Ⅱａ 高脂血症患者服用 １ 氟伐 他汀 ８ｍｇｄ ２周 ０ ／ ，测 定 Ｐ选择蛋 白 （ Ｐ—ｓ ｅｔ ） 和 细胞 间粘 附 分子 （ＣＡ 一１ ， ｌ ｉ ｅ ｃｎ Ｉ— Ｍ ） 结果 Ｐ选择蛋 白降低 （（ １ ６ ）ｎ／ ｌ ｓ（ １ ３ ）ｎ／ ｌ １ ８± ３ ｇ ｍ ８ ± ６ ｇｍ ， ｖ Ｐ ＝００ １ ］和 ＩＡ ．０ ５ Ｃ Ｍ一１减少 ［ ２ ４±７ ）ｎ／ ｌ Ｓ（２ ｔ （６ ５ ｇｍ ２ ８－ ｖ － ６ ）ｎ／ ｌ Ｐ ＝０ ０ ３ ］ ８ ｇｍ ， ．０ ３ ，而 氟伐他 汀 也降低尿 １ １一脱氢 一
ｓｌｃｎ ＭＰ ４ ） 和 Ｃ ６ （ Ｐ ３ ｅ ｔ ，Ｇ １ ０ ｅｉ Ｄ ３ Ｇ ５ ）分别减 少 ２ ％ 和 １％ 。 ２ ３
型心绞痛患者多存在血小板 活化 。高脂血症是全身动脉粥样硬 化的危险因素之一 ，目前 降脂药物越来越引起重视 ，主要有他 汀类和贝特类两大类降脂药 物 ，特别是他 汀类降脂药 的广泛应 用及临床研究 。他汀类药物 的作用机 制是 抑制 ３一羟基 一 ３一
即在 血小板膜上大量表 达 ，同时 血小板花生 四烯酸代谢增 强 ， 血小板 和血管 内皮 微粒 体释放血栓 素 Ａ （ Ｘ ２ ，然后迅速 ２ ＴＡ） 降解 为无活性的血栓 素 Ｂ （ Ｘ ２ 。正常 生理 状况下 ，血液 ２ ＴＢ） 中 ＴＡ Ｘ ２含量保持相对平衡状态 ，可以起到防止血小板聚集 的
效应 ， 并使血 管扩张 ，保 持血 管通 畅；而 当血管 内皮 有损伤
时 ，循环血液中的血小板就可黏 附在损伤部位 ，致 使 Ｔ Ａ Ｘ ２合
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文章编号:1000-2235(2001)04-0345-03氟伐他丁对血管损伤后内皮素、血栓素A 2和前列环素的作用林志鸿1,吴可贵1,李庚山2,谢良地1,许昌声1摘要: 目的 探讨兔髂动脉急性损伤后,血清中内皮素(ET )、血栓素A 2(T XA 2)和前列环素(PG I 2)水平的变化及氟伐他丁的作用。
方法 12只新西兰大耳白兔行右髂动脉球囊导管内膜剥脱术。
6只予氟伐他丁8mg ・kg -1・d -1灌胃治疗,余6只作对照,术前、术后3h 及3天放射免疫法测定血清中ET 、T XA 2和P GI 2浓度。
结果兔髂动脉损伤后血清ET 即明显增加,氟伐他丁治疗显著抑制血管损伤后ET 水平的升高;血管急性损伤后,血清中T XA 2浓度明显增加,P GI 2水平则显著下降,氟伐他丁治疗在明显提高血清P GI 2水平的同时,抑制了T X A 2的升高。
结论 氟伐他丁抑制血清ET 和T XA 2的升高、促进PG I 2的生成,可能减轻血管损伤后血栓形成和内膜肥厚。
关键词: 普伐他丁;内皮缩血管肽类;血栓烷A 2;前列环素类;内皮,血管中图分类号: R 543.3;R 972.6 文献标识码: A收稿日期:2001-02-27 修回日期:2001-10-08基金项目:福建省教育厅科研基金资助项目(JB 00131)作者单位:1.福建医科大学附属第一医院、福建省高血压研究所,福州 3500052.武汉大学医学部亚太医院心内科,武汉 430060作者简介:林志鸿(1970～),男,主治医师,博士研究生. 血管成形术后早期,血小板的活化和聚集在血栓形成及其后的再狭窄过程中起重要作用。
大量的研究表明,血栓素A 2(TXA 2)、前列环素(PGI 2)和内皮素(ET )参与了血管损伤后血小板活化、血管内皮功能障碍及血管平滑肌细胞的异常增殖[1,2]。
他丁类药物自上市以来,在高脂血症、动脉粥样硬化及冠心病等的治疗中已展现出了良好的应用前景。
本研究拟观察氟伐他丁对血管损伤后T XA 2、PGI 2和ET 的作用,探讨他丁类药物对动脉损伤后内膜增殖和肥厚的可能机制。
1 动物与方法1.1 动物 12只新西兰大耳白兔(由福建省药物检验所提供),雌雄不分,体重2.0±0.3kg,普通饲料和自来水随机取食。
6只术后即给予氟伐他丁(北京诺华制药有限公司)8mg ・kg -1・d -1灌胃治疗,余6只给予等量自来水作对照。
全部动物均于术前、术后3h 及术后3天从耳缘静脉取血5ml 。
1.2 兔髂动脉的球囊损伤 新西兰大耳白兔给予氯氨酮100mg 诱导麻醉,后静脉予硫喷妥钠0.5mg ・kg -1・min -1维持麻醉。
于腹股沟部脱毛、消毒,分离、暴露右股动脉,结扎远端,切开血管,插入3F 的球囊导管(美国Baxter Healthcare 公司)约4～5cm 至右髂动脉,固定导管。
从导管注入生理盐水0.15ml 充分扩张球囊,来回拖拉3次,确定造成血管壁内膜剥脱后,抽出生理盐水,退出球囊导管,结扎右股动脉,缝合切口。
术后给予青霉素80m g 连续肌注3天预防感染。
1.3 放射免疫法测定血清TXA 2、PGI 2及ET 浓度 检测试剂盒购自解放军总医院,按说明书要求操作。
取静脉血3m l ,加入消炎痛-EDTA ・Na 2约0.2m l ,混匀,4℃,3500r /min 离心10min ,取上清,放射免疫法分别测定血清TXB 2及6-酮-前列环素F 1 (6-Keto -PGF 1 )水平间接表示T XA 2和PGI 2浓度;另取静脉血2ml,加入含10%EDT A-Na 230 l 和抑肽酶40 l 的试管中,颠倒混匀,4℃,3500r/m in 离心10min,取上清,放射免疫法测定血清ET 浓度。
1.4 统计学处理 数值用均数±标准差表示。
采用SPSS 统计软件分析,两两比较用配对t 检验。
P <0.05为差异有显著性。
2 结 果2.1 氟伐他丁对血管损伤后血清ET 的作用(图1) 兔髂动脉急性损伤后3h,血清中ET 水平即出现明显的升高(P <0.05),3天后仍保持在较高水平,与3h 无明显区别;氟伐他丁治疗组术前血清ET 水平与对照组无明显差别(P >0.05),氟伐他丁治疗明显抑制了血管急性损伤后血清ET 水平的升高(P <0.05),术后3h 和3天的水平与术前均无显著区别(P >0.05)。
另对照组血清3h ET 的水平明345福建医科大学学报 2001年12月 第35卷 第4期显高于治疗组,而3天后两组相近。
图1 氟伐他丁对血管损伤后血清ET 的作用□:术前;□:术后3h ;□:术后3天. 与对照组术前比较,*:P <0.05(图2,3同).2.2 氟伐他丁对血管损伤后血清PGI 2和TXA 2的作用(图2,3) 血管急性损伤后,血清中T XA 2浓度明显增加,而PGI 2水平则显著下降,二者的比例失衡;损伤后3天此两种活性物质的水平与3h 比较无显著变化(P >0.05);氟伐他丁治疗使血清中PGI 2水平得于明显增加,3天后仍大大高于术前及对照组水平(P <0.05);虽然氟伐他丁治疗未明显抑制血清中TXA 2的水平,但血管损伤后TXA 2浓图2 氟伐他丁对血管损伤后血清PG I 2的作用与治疗组术前比较,△:P <0.05.图3 氟伐他丁对血管损伤后血清T X A 2的作用度并无进一步的提高,且低于未治疗组(P <0.05)。
3 讨 论血管成形术对动脉壁的损伤可能导致急性血管闭塞及慢性血管再狭窄。
大量研究证明,再狭窄是多因素参与的共同过程,如血管内皮损伤、血栓形成、众多生长因子导致血管平滑肌细胞的异常增殖等[3]。
经皮腔内血管成形术(PTCA )对血管壁的局部损伤可使血小板活化和聚集,活化的血小板是术后再狭窄形成的一个重要因素。
在保持血管张力及血小板反应性作用方面,TXA 2/PGI 2之间的相对平衡有重要的病理生理作用。
PTCA 术后,T XA 2/PGI 2之间的相对平衡被打破,平衡向着TXA 2生成增多的方向转移,导致血小板活化、聚集,血栓形成及再狭窄的发生。
减少TXA 2、增加PGI 2将有助于平衡的恢复,防止血栓形成和减轻再狭窄[2]。
ET 是血管内皮细胞产生的21个氨基酸的多肽。
在动脉粥样硬化、血管内皮功能障碍及与血管重构有关的心血管疾病,如心力衰竭、血管成形术后再狭窄、高血压等,内皮素系统可被激活[4,5]。
研究表明,外源性ET 可刺激大鼠损伤颈动脉新生内膜的形成。
动脉损伤后,立即向血管内注射17pm ol ・kg -1・min -1ET 130m in,1周后可见损伤动脉内膜明显增厚,较未损伤侧增加65%,表明ET 参与血管成形术后再狭窄过程[6]。
本研究发现,兔髂动脉内膜急性损伤后血清ET 及TXA 2浓度明显增加,PGI 2水平则显著下降,T XA 2/PGI 2比例失衡,使平衡朝TXA 2生成增多的方向转移,表明血管损伤后,促血管收缩及血栓形成物质明显增加,舒血管及抗血栓物质则显著减少,从而导致血管收缩,血栓形成,内膜增殖和肥厚。
氟伐他丁治疗明显提高血清中PGI 2水平,抑制ET 及T XA 2的升高,恢复T XA 2/PGI 2的比例平衡或使平衡朝着PGI 2生成增多的方向转移。
因此,氟伐他丁治疗将降低血管损伤后血小板的活化、粘附和聚集,减少血栓的形成,改善血管内皮功能障碍。
除抑制血管损伤后血栓的形成,已有研究表明,氟伐他丁等他丁类药物可减轻有相似发病机制的高血压阻力血管肥厚、改善血管舒缩功能、抑制细胞增殖及诱导细胞凋亡等[7～9]。
因此在减轻球囊血管损伤后血栓的形成及其后内膜的增殖和肥厚方面,他丁类药物可能具有强大的、其他药物无可比拟的作346Journal of Fujian M edical Univer sity Vol.35 No.4 Dec,2001用。
参考文献:[1] Das hw ood M R,Noertersh eus er P,Kirch engast M ,et al.Al-tered en doth elin-1bindin g follow ing balloon an gioplasty of pig coronary arteries :effect of the ET A receptor antagonis t,LU 135252[J].Card iovasc Res ,1999,43(2):445～456.[2] Ros si P ,Kuuk as jar vi P ,Salen ius JP ,et al .Percu taneou s trans-lum inal angioplas ty increases th romboxane A 2production in clau dicants [J ].P rostaglandins L eukotr ienes E ssent F atty A cid s ,1997,56(5):369～372.[3] Chandra S ,Sarkar S,Elliot JD,et al.Application of mag neticresonance im agin g for evaluation of the efficacy of SB 217242in neoin tim al form ation [J].J Card iovasc P harmacol ,1998,31(Su ppl 1):317～319.[4] Dupuis J.Endothelin receptor antagonis ts and their developingrole in card iovascular th erapeu tics [J ].Can J Card iol ,2000,16(7):903～910.[5] Bur ke S E ,Nelson RA ,L ubbers NL ,et al .Eviden ce for vaso-constriction mediated by the endothelin-B receptor in domes tic sw ine[J].J Card iov asc Phar macol ,2000,35(6):838～844.[6] Dou glas S A,Ohlstein EH.Endothelin-1prom otes neointimaform ation after balloon an gioplasty in th e rat [J ].JCard iov asc Phar macol ,1993,22(Su ppl 8):371～373.[7] 林志鸿,谢良地,吴可贵,等.氟伐他丁对自发性高血压大鼠阻力血管结构和功能的影响[J].中华心血管病杂志,1999,27(1):56～60.[8] Negre-Aminou P,van V liet AK,van Erck M ,et al.In hibitionof prolifer ation of human smooth mus cle cells by variou s HM G-CoA r eductase inhibitors ;com parison with other hu-m an cell types [J].B ioc him B iop hy s A cta ,1997,1345(3):259～268.[9] Guijarro C,Blanco-Colio LM ,Ortego M ,et al.3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a r eductas e and isoprenylation in-h ibitors induce apoptosis of vas cular smooth mus cle cells in cultu re[J].Cir c R es ,1998,83(5):490～500.Effects of Fluvastatin on Serum Endothelin ,Thromboxan e A 2and Prostacyclin after Balloon InjuryLIN Zhi -hong 1,WU Ke -gui 1,LI Geng -shan 2,et al(1.Hypertension Division ,The Affili ated First Hospital ,Fujian Medi cal U niversity ,Fuz hou 350005,Chi na2.Department of Car di ology ,Asi a -Atl antic Hospital ,M edical College of Wuhan U niversity ,Wuhan 430060,Chi na )ABSTR ACT : Objective To inv estig ate the effects of fluv astatin on the alteratio n o f serum endothe-lin,thro mbox ane A 2o r prostacyclin follow ing balloon injury of rabbit iliac ar tery. Methods The iliac ar-teries of tw elv e w hite New Zealand rabbits w ere injur ed w ith a inflated balloon catheter ,six rabbits weregiven fluv astatin 8mg ・kg -1・d -1by g avage ,the others served as controls . Serum concentration o f en-dothelin,throm box ane A 2or prostacyclin w as measured w ith radioimmunoassay respectively befo re,3hour s,and 3days after balloon injury. Results Serum endothelin sig nificantly increased after injury ,w hich was markedly inhibited by fluvastatin treatm ent . Follo wing balloon injury ,serum thro mboxane A 2co ncentratio n significantly increased ,w hereas serum prostacyclin markedly decreased . T he alterations w er e completely reversed by the tr eatment w ith fluvastatin. Conclusion Serum endothelin and thr om-bo xane A 2w er e suppressed and pro stacyclin w as aug mented with the treatm ent o f fluvastatin,w hich m ay pr ev ent thrombosis and attenuate the intimal hy perplasia after balloo n injury .KEY WORDS : fluvastatin;endothelins;thrombox ane A 2;pro stacy clins;endothelium ,vessel347福建医科大学学报 2001年12月 第35卷 第4期。