㊃综述㊃通信作者:苗雨青,E m a i l :m i a o m i a o m y q@163.c o m 老年急性髓样白血病的治疗进展陈 璨1,黄永芬1,苗雨青2(1.徐州医科大学盐城临床学院研究生院,江苏盐城224000;2.盐城市第一人民医院血液内科,江苏盐城224000) 摘 要:急性髓样白血病(a c u t em ye l o i d l e u k e m i a ,AM L )是一种血液系统恶性疾病,其特征是髓系前体的克隆性扩增,在参与自我更新㊁增殖和分化的过程中获得遗传异常㊂AM L 在老年群体中发病率更高,预后更差㊂目前,对于AM L 发病机制的研究取得了长足进展,但由于老年患者对化疗耐受力差,治疗选择常受限㊂近年来,针对AM L 的新疗法逐渐被开发,老年AM L 的治疗方案逐渐增多,包括对细胞毒性化学疗法㊁表观遗传靶向药物以及免疫疗法等㊂同时,不同作用机制药物的联合应用也不断被探索,老年AM L 患者的治疗及预后有望得到改善㊂关键词:白血病,髓样;治疗应用;老年人中图分类号:R 733.72 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)10-0954-07d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.10.018 与年轻患者比较,老年急性髓样白血病(a c u t em ye l o i d l e u k e m i a ,AM L )患者身体条件差,不利的细胞遗传学及分子生物学发生率高,继发性AM L(s AM L )的可能性大,同时,老年患者强化化疗完全缓解(c o m pl e t er e m i s s i o n ,C R )率低,耐药率及复发率高[1-2]㊂尽管各大指南推荐强化化疗是AM L 患者的一线治疗方案,但由于合并症或身体虚弱,许多老年患者不适合强化化疗㊂近年来,在二代测序等技术广泛应用的基础上,分子靶向治疗新药和免疫疗法不断出现㊁造血干细胞移植技术得到持续改良及优化管理,使老年AM L 患者的预后得到了突破性进展㊂本文就老年AM L 传统治疗方案㊁靶向治疗㊁免疫治疗及移植等方面的进展进行综述㊂1 化学治疗3+7 方案[阿糖胞苷(c y t a r a b i n e ,A r a -C )联合蒽环类药物]是适合强化疗的初治老年AM L 患者的标准化疗方案㊂美国德克萨斯大学安德森癌症中心[3]根据年龄分层,评估了接受标准化疗方案治疗AM L 的疗效,<60岁C R 率为72%,5年生存率和中位生存时间为38%㊁22.8个月;ȡ60岁C R 率为48%,5年生存率和中位生存期仅10%和7.4个月,其中,70岁以上C R 率47%,但中位生存期仅4~5个月㊂3个年龄组8周死亡率分别为14%㊁29%㊁35%㊂因此,对于一般状况良好,无不良预后指标且能耐受的老年AM L 患者可采用标准化疗方案㊂C P X -351是A r a -C /柔红霉素的双药脂质体包封,浓度5:1㊂体外研究[4]表明,A r a -C 和柔红霉素在该浓度下,对细胞的协同毒性作用最强,且该浓度能在体内稳定维持㊂一项3期临床试验[5-6]结果显示,C P X -351治疗初治高危/继发AM L 患者缓解率达77.9%,中位总生存期和5年总生存率为9.33个月和18%(标准治疗组为5.95个月和8%),且接受C P X -351治疗并进行H S C T 治疗者的3年总生存率超过50%,明显延长了移植后的存活时间㊂2017年3月,C P X -351被批准用于治疗新诊断的治疗相关AM L (t -AM L )或伴骨髓增生异常相关变化(a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a w i t h m y e l o d y s p l a s i a -r e l a t e d c h a n ge s ,AM L -M R C )AM L 患者[7]㊂L i n 等[7]对比C P X -351和标准 3+7方案化疗治疗老年高风险/继发性AM L 的Ⅲ期临床研究事后分析[8]表明,在治疗不同的AM L 亚型㊁年龄组㊁有低甲基化药物治疗史和未接受移植的患者中,C P X -351均可达到更深的缓解,更好地改善生存预后㊂同时,C P X -351克服了A S X L 1和R U N X 1突变患者的低反应率,但T P 53或P T P N 11的突变仍提示预后不佳㊂2 靶向治疗2.1 去甲基化治疗 去甲基化药物(h y p o m e t h y l a t i n g a g e n t ,HMA )的出现为老年或不适合强诱导化疗的AM L 患者提供了新的治疗选择,包括阿扎胞苷(a z a c i t i d i n e ,A Z A )和地西他滨(d e c i t a b i n e ,D E C )㊂2012年,欧洲药品管理局(E u r o p e a nM e d i c i n e sA g e n c y,E MA )将D E C 批准用于治疗老年AM L 患者㊂一项多中心研究[9]比较了D E C 与支持治疗或低剂量阿糖胞苷(l o w -d o s e c yt a r a b i n e ,L D A C )治疗老年AM L 患者的有效性和安全性,结果表明,D E C 组C R 率为17.8%,其他两组C R 率约7.8%,D E C 和L D A C 不良事件(a d v e r s ee v e n t ,A E )发生率相似(74%v s73%),两组中位总㊃459㊃‘临床荟萃“ 2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2023,V o l 38,N o .10生存期(o v e r a l l s u r v i v a l,O S)比较,差异无统计学意义(7.7v s5.0个月),D E C组年病死率较低(57%v s 73%)㊂一项对比A Z A与常规方案(L D A C或仅支持性治疗)治疗老年AM L患者的3期临床研究[10]表明,A Z A组中位O S及1年生存率均高于常规方案组(10.4v s6.5个月;46.5%v s34.2%),两组总体缓解率(o v e r a l l r e s p o n s e r a t e,O R R)相当(27.8% v s25.1%)㊂单药HMA可有效提高治疗的有效率及缓解率,但在减少复发及延长生存时间方面效果不佳㊂因此,有学者[11-14]推荐将HMA与C A G方案,即A r a-C㊁阿克拉霉素(a c l a c i n o m y c i n)㊁粒细胞集落刺激因子(g r a n u l o c y t e-c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r, G-C S F),以及B C L-2抑制剂㊁组蛋白去乙酰化酶抑制剂等联合应用,以提高患者的治疗效果,延长生存时间㊂一项接受维奈托克(v e n c l e x t a,V E N)联合HMA治疗老年AM L患者的研究[15]结果表明,中位随访15.1个月,O R R率为68%,完全缓解或伴血液学不完全恢复的完全缓解(C R+C R i)的中位持续时间为11.3个月,所有患者中位O S17.5个月㊂基于该研究,2018年11月,美国食品和药物管理局(F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n,F D A)批准,V E N联合HMA方案用于75岁以上的初治AM L患者或不适合强诱导化疗患者的治疗㊂在我国,V E N联合HMA方案治疗老年AM L患者的疗效及安全性也逐渐被认可[16-18],但仍需更大样本的研究对该方案的疗效和安全性进行验证㊂2.2 B C L-2抑制剂 V E N是一种口服靶向B C L-2的小分子药物,通过诱导内源性凋亡途径发挥抗肿瘤作用㊂‘中国成人急性髓样白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版)“指出,年龄ȡ75岁或<75岁且合并严重非血液学合并症患者,建议V E N联合A Z A或D E C治疗㊂K o n o p l e v a等[19]研究表明,V E N单药治疗复发/难治性AM L患者的O R R率为19%㊂D i N a r d o等[20]观察了治疗初治且不适合强化治疗的老年AM L患者,结果发现,V E N 联合A Z A组C R+C R i明显优于A Z A+安慰剂组(66.4%v s28.3%),首次达到C R+C R i率的中位时间分别为1.3个月和2.8个月,微小残留病灶(m i n i m a lr e s i d u a ld i s e a s e,M R D)缓解率分别为23.4%和7.6%,中位O S分别为14.7个月和9.6个月,两组A E发生率比较,差异无统计学意义㊂该研究结果表明,V E N联合A Z A较A Z A单药能获得更好的缓解率及生存预后㊂且亚组分析[20]结果显示,I D H1/2(75.4%v s10.7%)㊁F L T3(72.4%v s36.4%)㊁N P M1(66.7%v s23.5%)㊁T P53(55.3%v s0%)不同基因突变均可从联合方案中显著获益㊂一项Ⅲ期㊁随机㊁安慰剂对照试验[21]中,中位年龄76岁,观察组和对照组分别接受V E N或安慰剂联合L D A C,两组C R/C R i分别为48%和13%,中位O S 分别为7.2个月和4.1个月㊂该试验表明,V E N联合L D A C较L D A C单药在AM L患者中能更好地提高缓解率㊂2.3I D H突变抑制剂异柠檬酸脱氢酶(i s o c i t r a t ed e h y d r o g e n a s e,I D H)突变导致的肿瘤代谢物2-羟基戊二酸(2-h y d r o x y g l u t a r a t e,2-H G)蓄积是恶性肿瘤发病机制之一[22],这些表观遗传学变化被认为是髓系分化阻滞的主要驱动因素㊂约20%的AM L患者发生I D H突变,其中I D H1和I D H2突变分别约8%和12%[23]㊂I v o s i d e n i b(A G-120)是一种口服㊁有效的靶向m I D H1酶的抑制剂,可降低2-H G水平㊂一项l v o s i d e n i b单药诱导治疗不适合标准治疗的新诊断AM L患者(76%为继发性AM L,47%有HMA治疗史)的研究[24]结果表明,l v o s i d e n i b单药诱导治疗的O R R率为54.5%,C R率为30.3%,完全缓解+部分血液学恢复的完全缓解率(C R+C R h)为42.4%㊂基于此研究,2019年5月,I v o s i d e n i b获F D A批准,作为年龄ȡ75岁或不适合强化化疗的I D H1突变初诊AM L患者的治疗㊂此外,I v o s i d e n i b联合HMA㊁ 3+7 方案治疗I D H突变患者的临床试验也取得了很好的疗效[25-26]㊂E n a s i d e n i b是I D H2突变蛋白的口服抑制剂㊂在一项Ⅰ/Ⅱ期试验中,39例接受E n a s i d e n i b单药治疗的新诊断I D H2突变的老年AM L患者,中位年龄77岁,12例(30.8%)得到缓解,7例(18%)达C R,所有患者中位总生存期为11. 3个月;常见治疗相关不良事件包括间接高胆红素血症㊁恶心㊁疲劳㊁食欲下降和皮疹;8例(21%)报告了与治疗相关的3~4级细胞减少,未发生与治疗相关的3~4级感染[27]㊂A G221-AM L-0052期研究[28]对比了E n a s i d e n i b联合A Z A(n=68)与单独使用A Z A(n=33)的疗效,中位年龄为75岁,两组O R R 率分别为74%和36%㊂上述研究均表明,I D H突变抑制剂可明显改善I D H突变的老年AM L患者的生存预后,与其他机制药物的联合使用似乎能获得更好的疗效㊂2.4 T P53突变抑制剂约10%的成人AM L患者携带T P53突变,老年新诊断AM L患者突变率约25%[29],在有复杂细胞遗传学的AM L中达50%[30]㊂E p r e n e t a p o p t(A P R-246)是一种新型的首创小分子有机化合物,可恢复T P53突变细胞中的野生型p53功能,从而恢复肿瘤抑制作用[31]㊂一项2㊃559㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10期临床研究将A P R-246联合A Z A方案用于M D S 或AM L患者,中位年龄74岁,其中AM L患者O R R 率为55%,其中,骨髓原始细胞为20%~30%和> 30%的AM L患者O R R率分别为55%(C R率为50%)和50%(无C R)[30]㊂一项评估A Z A+V A N+ A P R-246联合治疗T P53突变AM L的1期临床试验[32]正在进行(N C T04214860),该试验中期数据显示,在30例可评估患者中,C R和C R/C R i的发生率分别为37%和53%,中位缓解持续时间为4个月㊂A P R-246联合其他药物治疗T P53突变的AM L患者是一种有效的靶向治疗方式,但对治疗老年AM L 患者的安全性及疗效仍需进一步研究㊂2.5 F L T3抑制剂约30%的新诊断AM L患者携带F L T3突变[33],其中,F L T3-I T D突变和F L T3-T K D突变率分别为20%和10%[34]㊂F L T3-I T D和F L T3-T K D突变后通过激活F L T3激酶活性,导致白血病细胞增殖和存活[35]㊂米哚妥林(m i d o s t a u r i n)和吉瑞替尼(g i l t e r i t i n i b)为1型抑制剂,对F L T3-I T D和F L T3-T K D突变均有活性;索拉非尼(s o r a f e n i b)和奎扎替尼(q u i z a r t i n i b)为2型抑制剂,仅对F L T3-I T D突变有效[36]㊂单药s o r a f e n i b在R/ R AM L患者的1期临床试验中的结果显示,5例(10%)达C R/C R i[37]㊂有研究[38]将s o r a f e n i b与 3 +7 方案联合用于治疗ȡ60岁的AM L患者,F L T3-I T D突变组1年O S为62%,对照组为30%,两组比较差异有统计学意义(P=0.0001),F L T3-I T D组中位无病生存期(D F S)和O S分别为12.2个月和15.0个月㊂有研究[39]评估了s o r a f e n i b联合A Z A治疗初治F L T3-I T D突变型AM L老年患者的有效性及安全性,O R R率为78%(26%C R率,44%C R i/C R p和7%部分缓解),C R/C R p/C R i中位持续时间14.5个月,且大多数A E均为1级或2级㊂该研究提示,A Z A联合s o r a f e n i b对初治F L T3-I T D突变AM L老年患者的疗效及耐受性良好㊂D e n n i s等[40]进行了一项对不适合强化化疗的老年AM L患者行L D A C联合或不联合q u i z a r t i n i b的随机评估,27例F L T3-I T D突变患者中,q u i z a r t i n i b+L D A C组38%(5/13)达C R/C R i,而单独接受L D A C的患者为0%(0/14),同时q u i z a r t i n i b+L D A C组2年O S也有明显改善,两组中位O S分别为13.7个月和4.2个月㊂结果提示,L D A C联合q u i z a r t i n i b方案在治疗老年F L T3-I T D AM L患者中显示出一定优势㊂一项3期试验[41]对比了g i l t e r i t i n i b单药治疗或挽救性化疗在复发/难治性F L T3突变的AM L患者中的疗效,结果显示,g i l t e r i t i n i b治疗与更长的生存期(中位O S9.3个月v s5.6个月)和更高的C R率(21.1%v s 10.5%)㊁C R h率(13.0%v s4.8%)和C R c率(54.3%v s21.8%)相关㊂基于这一研究结果,2018年11月,F D A[42]批准单药吉瑞替尼用于治疗合并F L T3突变的复发/难治AM L患者㊂一项旨在比较g i l t e r i t i n i b加+A Z A与单独使用A Z A在新诊断的F L T3突变老年(65~86岁)AM L患者疗效的临床试验[43]表明,接受A Z A联合g i l t e r i t i n i b治疗的患者C R率有所提高(66.7%),但两组O S比较差异无统计学意义㊂另一项临床试验(N C T02993523)结果显示,F L T3突变患者可从V E N/A Z A联合方案中显著获益㊂因此,HMA和/或V E N联合F L T3抑制剂的二联/三联体疗法有望成为治疗老年AM L患者新的治疗方案㊂最近发表的一项评估m i d o s t a u r i n 加强化化疗后再使用异体H C T和单药m i d o s t a u r i n 维持治疗对F L T3-I T D阳性AM L成人患者疗效的Ⅱ期临床试验[44],结果表明,年轻和老年患者C R+ C R i分别为75.8%和77.9%,无事件生存(e v e n t-f r e e s u r v i v a l,E F S)状态和2年O S分别为39%和34%, 53%和46%,与之前5项AM L S G试验[45-49]的历史对照相比,m i d o s t a u r i n改善了AM L患者的E F S,老年患者E F S改善甚至优于年轻患者,提示m i d o s t a u r i n联合强化化疗(包括同种异体-H C T)可安全地用于老年AM L患者㊂2.6 S m o o t h e n e d蛋白(S m o)抑制剂H e d g e h o g(H h)信号通路调节胚胎细胞分化和自我更新,通常在成人组织中沉默[50]㊂异常H h信号已在多种人类白血病中发现,特别是在白血病干细胞中㊂S m o 蛋白是H h信号通路中的关键受体,其表达与肿瘤大小㊁侵袭性㊁转移和复发相关㊂S m o抑制剂可抑制癌症形成,减少癌细胞的增殖,触发细胞凋亡并抑制癌症干细胞活性[51]㊂G l a s d e g i b是美国批准(2018年11月21日)的首个用于AM L的H h信号通路抑制剂,与L D A C联合用于治疗ȡ75岁新诊断或不适合使用强化诱导化疗的AM L患者㊂一项2期研究[52]评估了L D A C加/不加G l a s d e g i b在不适合强化诱导化疗的AM L患者中的疗效,结果表明,添加G l a s d e g i b可显著提高AM L患者缓解率及延长生存期(C R率17.9%v s2.6%;中位生存期8.3个月v s 4.3个月)㊂针对这项研究[53]的事后分析结果显示,接受g l a s d e g i b联合L D A C治疗的AM L患者与单独使用L D A C比较,有更好的O S(中位:26.1月v s 12.9月),达C R(12个月生存率:86.7%v s100%)和未达C R(12个月生存率:27.3%v s5.7%)者生存率都有所改善㊂一项单臂Ⅱ期试验[54]数据结果显示,㊃659㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10在接受g l a s d e g i b+ 3+7 方案治疗未经治疗的AM L或M D S患者中,ȡ55岁C R率为40%,中位O S为14.7个月,与以A r a-C为基础的强化治疗方案比较,接受g l a s d e g i b+ 3+7 方案治疗的O S似乎好于预期㊂3免疫治疗3.1吉妥珠单抗(g e m t u z u m a bo z o g a m i c i n,G O)C D33抗原是髓系细胞分化抗原,是一种跨膜蛋白,在90%的AM L患者中表达㊂G O是一种C D33抗体-钙霉素偶联物,与C D33结合后被细胞吸收,并通过切割溶酶体中的双链D N A发挥其作用,引起细胞毒性和细胞凋亡[55]㊂S i e v e r s等[56]将G O用于治疗>60岁C D33阳性首次复发的AM L患者,结果表明,O R R率30%,C R率16%,C R i率14%㊂一项随机Ⅲ期临床试验[57]对比了G O与最佳支持治疗(b e s t s u p p o r t i v ec a r e,B S C)对C D33阳性AM L患者的疗效,中位年龄77岁,G O组和对照组中位O S 为4.9个月和3.6个月(P=0.005),死亡率为18%和30%,估计1年O S为24.3%和9.7%㊂与B S C比较,G O单药治疗显著改善了不适合强化化疗老年AM L患者的O S㊂3.2 M a g r o l i m a b(抗C D47单克隆抗体) C D47在与巨噬细胞表面的受体信号调节蛋白α(s i g n a l-r e g u l a t o r yp r o t e i n-α,S I R Pα)结合时传递抗吞噬细胞信号㊂C D47-S I R Pα相互作用导致下游S r c同源-2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(s r ch o m o l o g y2r e g i o n-c o n t a i n i n gp r o t e i n t y r o s i n e p h o s p h a t a s e,S H P-1和S H P-2)的募集,阻止肌球蛋白-I I A在吞噬突触处的积累,从而抑制巨噬细胞介导的肿瘤吞噬作用[58]㊂M a g r o l i m a b是同类首创的人源化抗C D47抗体,在体外和体内有效诱导巨噬细胞介导的人AM L细胞吞噬作用,从而根除白血病细胞[59]㊂有研究[60-61]发现,A Z A可同时上调AM L和M D S细胞系中C D47和钙网蛋白的细胞表面表达㊂正在进行的I b期试验[62]中(N C T03248479),纳入25例不适合大剂量诱导化疗的初治AM L患者,M a g r o l i m a b联合A Z A治疗后O R R率为69%,其中C R或C R i为50%,88%的可评估T P53突变患者获得了客观缓解,提示M a g r o l i m a b联合A Z A对预后不良和难治性患者有效㊂一项V E N+A Z A+M a g r o l i u m a b治疗新诊断的老年/不适合强化治疗AM L和R/RAM L患者的Ⅰ/Ⅱ期研究[63]结果显示,该联合方案治疗新诊断患者C R/C R i达94%㊂提示V E N+A Z A+ M a g r o l i u m a b方案在老年AM L治疗中有良好的安全性及令人鼓舞的C R㊂4造血干细胞移植异基因造血干细胞移植(a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n,A l l o-H S C T)已成为AM L患者完全缓解后的标准治疗方案,但大部分AM L老年患者不具备A l l o-H S C T治疗条件,主要是由于其基础条件差㊁常合并细胞遗传学不良㊁白血病靶向治疗耐药性更强等高危因素[64-66]㊂然而,近年来移植程序改进,A l l o-H S C T可在经过选择的老年患者中进行㊂意大利学者[67]回顾性收集了2019年11月至2021年10月接受含苏消安(T r e o s u l f a n)的清髓性预处理(m y e l o a b l a t i o n c o n d i t i o n i n g r e g i m e n,MA C)后进行H L A半相合移植的4例70岁以上患者的数据,该研究结果证实了对70岁以上的AM L患者进行半相合A l l o-H S C T 的可行性,且未发现严重并发症㊂由此可见,尽管研究人群相对较小,但降低强度的预处理和移植前缓解状态可能与更好的生存率有关㊂A l l o-H S C值得在部分老年AM L患者中开展㊂但老年患者移植后移植物抗宿主病(g r a f t-v e r s u s-h o s t d i s e a s e,G V H D)的风险㊁长期免疫抑制引起的感染和生活质量下降也是异体造血干细胞移植需考虑的重要因素,是否能行A l l o-H S C T应充分考虑该治疗方案的益处/风险比[68]㊂过继的H L A不相合的T细胞输注(a d o p t i v eT c e l l i n f u s i o n),也称 微移植 ㊂2011年,郭梅等[69]首次提出微移植概念,其与传统造血干细胞移植的区别在于:显著提高C R率及改善总存活及无病存活;加速三系血细胞的恢复及降低严重感染;减轻治疗相关的脏器损伤及降低治疗相关死亡率等㊂2018年,由瑞金医院发起的多中心有关微移植治疗初治老年AM L的临床研究[70]结果表明,185例按年龄分为4组,总体C R率为70.2%~79.1%,不同年龄组间C R率比较差异无统计学意义;与仅接受1个疗程或不接受治疗的患者比较,接受2~3个疗程缓解后2年O S更高,复发率更低;但有5例形成了混合嵌合体或完全嵌合体,其中2例(1.1%)发生G V H D㊂由于脐带血中的T细胞比成人外周T细胞有更好的抗肿瘤作用[71],瑞金医院创新性地将非血缘脐带血(u m b i l i c a l c o r db l o o d,U C B)用于AM L老年患者的治疗㊂使用U C B有许多优点,与骨髓及动员后外周血比较,具备获得迅速㊁来源方便㊁对供体无任何伤害㊁对H L A配型要求低㊁G V H D发生率低且程度轻,而移植物抗白血病(g r a f t-v e r s u s-l e u k e m i a, G V L)作用不下降等优点,逐渐成为最理想的干细胞来源[72]㊂2019年,瑞金医院再次发表了关于低剂㊃759㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10量D A C联合中剂量A r a-C,然后输注U C B作为老年AM L患者巩固治疗的Ⅱ期单臂研究[73]结果,25例老年患者,中位年龄64岁,所有患者中位O S和无白血病生存率(l e u k e m i a-f r e e s u r v i v a l,L F S)分别为31.9个月和29个月,实际2年O S和L F S分别为68.0%和60.0%㊂血液学和非血液学毒性为轻至中度,仅有1例因感染可能的急性G VH D而在缓解期死亡㊂与同时接受常规巩固治疗的患者队列相比,研究组O S和L F S有所改善(P=0.046㊁P=0.057)㊂这项试验数据提示,低剂量D A C与低剂量A r a-C联合U C B输注有可能改善老年AM L患者的整体结局,也许是老年AM L患者治疗更有利的选择㊂但该研究样本量小,随访时间较短,目前,Ⅲ期临床研究正在进行,以进一步证实相关临床结果(C h i C T R-O P C-15006492)㊂5小结AM L是一种血液系统恶性肿瘤,常见于老年人㊂随着老年AM L患者群体不断增大,迫切需进一步提高老年AM L患者的诊治水平,进一步改善这一群体的长期生存率及生活质量㊂同时,老年患者在诊断时合并症多,体能状态差,不良风险细胞遗传学异常和分子改变的发生率高,所以对老年AM L患者的治疗需综合考虑年龄㊁一般状况㊁基础合并症等多种因素,完善细胞遗传学㊁分子生物学等检查,进行详细的疾病分层和个体化治疗㊂目前,老年AM L患者首选治疗方案仍是标准化疗和H S C T㊂靶向治疗和免疫治疗等药物的研发及 微移植 等新型治疗策略的发展逐渐为老年AM L患者带来了新希望㊂同时,不同药物的有机整合有望进一步提高老年患者缓解率及生存时间㊂微移植作为新的移植和细胞治疗理念,在国内外已被广泛接受和认可㊂但目前尚缺乏大型微移植与包括经典造血干细胞移植或中大剂量A Z A等的对照研究,以进一步评估老年AM L 患者的长期生存率差异㊂在未来,随着临床试验的进一步探索,AM L患者,特别是老年患者的诊治水平及预后有望得到提高㊂参考文献:[1] C a n c e r S t a tF a c t s:L e u k e m i a-a c u t em y e l o i d l e u k e m i a(AM L)[E B/O L]h t t p s://s e e r.c a n c e r.g o v/s t a t f a c t s/h t m l/a m y l.h t m l.2022-05-18/2023-01-25.[2] Döh n e r H,E s t e y E H,A m a d o r i S,e t a l.D i a g n o s i s a n dm a n a g e m e n t o f a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a i n a d u l t s:R e c o mm e n d a t i o n sf r o m a n i n t e r n a t i o n a l e x p e r t p a n e l,o nb e h a l f o f t h eE u r o p e a n L e u k e m i a N e t[J].B l o o d,2010,115(3):453-474.[3] K a n t a r j i a n H,O'B r i e n S.Q u e s t i o n s r e g a r d i n g f r o n t l i n et h e r a p y o fa c u t e m y e l o i dl 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e r s u s p a t i e n t c h o i c e,w i t hp h y s i c i a n a d v i c e,o f e i t h e r s u p p o r t i v e c a r e o r l o w-d o s ec y t a r a b i n ef o rt h et r e a t m e n t o f o lde r p a t i e n t s w i t h n e w l yd i a g n o se d a c u t em y e l o i d l e u k e m i a[J].JC l i nO n c o l,2012,30(21):2670.[10] D o m b r e t H,S e y m o u rJ F,B u t r y m A,e ta l.I n t e r n a t i o n a lp h a s e3s t u d y o fa z a c i t i d i n ev sc o n v e n t i o n a l c a r er e g i m e n s i no l d e r p a t i e n t sw i t hn e w l y d i a g n o s e dAM L w i t h>30%b l a s t s[J].B l o o d,2015,126(3):291-299.[11]高苏,仇惠英,金正明,等.地西他滨单药及联合半程和全程C A G方案治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病疗效观察[J].中华血液学杂志,2014,35(11):961-965. 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p r e n e t a p o p t(A P R-246)i nc o m b i n a t i o nw i t hv e n e t o c l a x(V E N)a n d a z a c i t i d i n e(A Z A)i n T P53-m u t a n t a c u t e m y e l o i dl e u k e m i a(AM L)[J].B l o o d,2021, 138:3409.[33] D a v e r N,V e n u g o p a lS,R a v a n d i F.F L T3m u t a t e d a c u t em y e l o i d l e u k e m i a:2021t r e a t m e n t a l g o r i t h m[J].B l o o dC a n c e r J,2021,11(5):104.[34] C a p e l l i D,M e n o t t i D,F i o r e n t i n i A,e t a l.O v e r c o m i n gr e s i s t a n c e:F L T3i n h i b i t o r s p a s t,p r e s e n t,f u t u r e a n d t h ec h a l l e n g e o f c u r e[J].C a n c e r,2022,14(17):4315.[35] G r a f o n eT,P a l m i s a n oM,N i c c i C,e t a l.A n o v e r v i e wo n t h e r o l eo f F L T3-t y r o s i n e k i n a s e r e c e p t o ri n a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a:B i o l o g y a n d t r e a t m e n t[J].O n c o l R e v,2012,6(1):e8.[36] A l f a y e zM,K a n t a r j i a nHM,R a v a n d i F,e t a l.O u t c o m e sw i t hs u b s e q u e n tF L T3-i n h i b i t o r(F L T3i)b a s e d t h e r a p i e s i nF L T3-m u t a t e d(m u)p a t i e n t s(p t s)r e f r a c t o r y/r e l a p s e d(R/R)t oo n eo r m o r e p r i o rF L T3i n h i b i t o rb a s e dt h e r a p i e s:A s i n g l ec e n t e r e x p e r i e n c e[J].B l o o d,2018,132:663.[37] B o r t h a k u rG,K a n t a r j i a nH,R a v a n d iF,e t a l.P h a s e I s t u d yo fs o r a f e n i b i n p a t i e n t s w i t h r e f r a c t o r y o r r e l a p s e d a c u t e l e u k e m i a s[J].H a e m a t o l o g i c a,2011,96(1):62.[38] U y G L,M a n d r e k a rS J,L a u m a n nK,e t a l.A p h a s e2s t u d yi n c o r p o r a t i n g s o r a f e n i b i n t o t h e c h e m o t h e r a p y f o r o l d e r a d u l t sw i t hF L T3-m u t a t e da c u t e m y e l o i dl e u k e m i a:C A L G B11001[J].B l o o dA d v,2017,1(5):331-340.[39] O h a n i a n M,G a r c i a-M a n e r o G,L e v i s M,e ta l.S o r a f e n i bc o m b i n e dw i t h5-a z a c y t id i n ei no l de r p a t i e n t s w i t hu n t r e a t e dF L T3-I T D m u t a t e d a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a[J].A m JH e m a t o l,2018,93(9):1136-1141.[40] D e n n i sM,T h o m a s I F,A r i t i C,e t a l.R a n d o m i z e d e v a l u a t i o no f q u i z a r t i n i ba n dl o w-d o s ea r a-C v sl o w-d o s ea r a-Ci no l d e ra c u t em y e l o i d l e u k e m i a p a t i e n t s[J].B l o o dA d v,2021,5(24):5621-5625.[41] C o r t e s J E,K h a l e dS,M a r t i n e l l iG,e t a l.Q u i z a r t i n i bv e r s u ss a l v a g ec h e m o t h e r a p y i n r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y F L T3-I T Da c u t e m y e l o i dl e u k a e m i a(Q u A N T UM-R):A m u l t i c e n t r e,r a n d o m i s e d,c o n t r o l l e d,o p e n-l a b e l,p h a s e3t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2019,20(7):984-997.[42]S m i t hC C.T h e g r o w i n g l a n d s c a p e o f F L T3i n h i b i t i o n i nAM L[J].H e m a t o l o g y A m S o cH e m a t o l o g y E d u cP r o g r a m,2019, 2019(1):539-547.[43] E s t e v e J,S c h o t sR,D e l C a s t i l l oT B,e t a l.M u l t i c e n t e r,o p e n-l a b e l,3-a r ms t u d y o f g i l t e r i t i n i b,g i l t e r i t i n i b p l u sa z a c i t i d i n e, o r a z a c i t i d i n e a l o n e i n n e w l y d i a g n o s e d F L T3m u t a t e d(F L T3m u t+)a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a(AM L)p a t i e n t si n e l i g i b l e f o r i n t e n s i v e i n d u c t i o n c h e m o t h e r a p y:F i n d i n g s f r o mt h e s a f e t y c o h o r t[J].B l o o d,2018,132:2736.[44] Döh n e rH,W e b e r D,K r z y k a l l aJ,e ta l.M i d o s t a u r i n p l u si n t e n s i v ec h e m o t h e r a p y f o r y o u n g e ra n do l d e r p a t i e n t s w i t hAM La n dF L T3i n t e r n a l t a n d e md u p l i c a t i o n s[J].B l o o dA d v a, 2022,6(18):5345-5355.[45]S c h l e n kR F,Döh n e rK,K n e b aM,e t a l.G e n em u t a t i o n s a n dr e s p o n s et ot r e a t m e n t w i t ha l l-t r a n sr e t i n o i ca c i di ne l d e r l yp a t i e n t s w i t h a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a.R e s u l t s f r o m t h eAM L S G T r i a l AM L H D98B[J].H a e m a t o l o g i c a,2009,94(1):54.[46] T a s s a r a M,Döh n e r K,B r o s s a r tP,e ta l.V a l p r o i ca c i di n㊃959㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10c o m b i n a t i o nw i t ha l l-t r a n sr e t i n o i ca c i da n di n t e n s i v et h e r a p yf o r a c u t em y e l o i d l e u k e m i a i no l d e r p a t i e n t s[J].B l o o d,2014,123(26):4027-4036.[47]S c h l e n kR F,L u e b b e r tM,B e n n e rA,e t a l.A l l-t r a n s r e t i n o i ca c i d a s a d j u n c t t o i n t e n s i v e t r e a t m e n t i n y o u n g e r a d u l t p a t i e n t sw i t h a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a:R e s u l t s o f t h e r a n d o m i z e dAM L S G07-04s t u d y[J].A n n H e m a t o l,2016,95:1931-1942.[48]S c h l e n k R F,B e n n e r A,H a r t m a n n F,e ta l.R i s k-a d a p t e dp o s t r e m i s s i o nt h e r a p y i na c u t e m y e l o i dl e u k e m i a:R e s u l t so f t h e G e r m a n m u l t i c e n t e r AM L H D93t r e a t m e n tt r i a l[J].L e u k e m i a,2003,17(8):1521-1528.[49]S c h l e n kR F,D o h n e rK,M a c kS,e t a l.P r o s p e c t i v e e v a l u a t i o no f a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e m-c e l l t r a n s p l a n t a t i o n f r o mm a t c h e dr e l a t e d a n d m a t c h e d u n r e l a t e d d o n o r si n y o u n g e ra d u l t s w i t h h i g h-r i s k a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a:G e r m a n-A u s t r i a n t r i a lAM L H D98A[J].JC l i nO n c o l,2010,28(30):4642-4648.[50]I n g h a m P W,M c M a h o n A P.H e d g e h o g s i g n a l i n g i n a n i m a ld e v e l o p m e n t:p a r a d i g m s a n d p r i n c i p l e s[J].G e n e sD e v,2001,15(23):3059-3087.[51]J e n g K S,S h e e n I S,L e uC M,e t a l.T h e r o l e o f s m o o t h e n e d i nc a n c e r[J].I n t JM o l S c i,2020,21(18):6863.[52] C o r t e sJ E,H e i d e l F H,H e l l m a n n A,e t a l.R a n d o m i z e dc o m p a r i s o no f l o wd o se c y t a r a b i n ew i t h o rw i t h o u t g l a s d e g i b i np a t i e n t sw i t hn e w l y d i a g n o s e d a c u t em y e l o i d l e u k e m i a o r h i g h-r i s km y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e[J].L e u k e m i a,2019,33(2): 379-389.[53] C o r t e s J E,H e i d e lF H,F i e d l e r W,e ta l.S u r v i v a l o u t c o m e sa n dc l i n i c a l b e n e f i t i n p a t i e n t sw i t h a c u t em y e l o id le u k e m i a t r e a t e dw i t hg l a s d e g i b a n d l o w-d o s e c y t a r a b i n e a c c o r d i n g t o r e s p o n s e t o t h e r a p y[J].JH e m a t o lO n c o l,2020,13(1):1-12.[54] C o r t e sJ E,D o u g l a sS m i t hB,W a n g E S,e ta l.G l a s d e g i bi nc o m b i n a t i o nw i t hc y t a r a b i n e a n dd a u n o r u b i c i n i n p a t ie n t sw i t hAM Lo rh i g h-r i s k M D S:P h a s e2s t u d y r e s u l t s[J].A m JH e m a t o l,2018,93(11):1301-1310.[55] W a l t e rR B,A p p e l b a u m F R,E s t e y E H,e t a l.A c u t em y e l o i dl e u k e m i as t e m c e l l sa n d C D33-t a r g e t e di mm u n o t h e r a p y[J].B l o o d,2012,119(26):6198-6208.[56]S i e v e r sE L,L a r s o nR A,S t a d t m a u e rE A,e t a l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o f g e m t u z u m a b o z o g a m i c i n i n p a t i e n t s w i t h C D33-p o s i t i v e a c u t e m y e l o i dl e u k e m i ai nf i r s tr e l a p s e[J].J C l i nO n c o l,2001,19(13):3244-3254.[57] A m a d o r i S,S u c i u S,S e l l e s l a g D,e t a l.G e m t u z u m a bo z o g a m i c i nv e r s u sb e s ts u p p o r t i v ec a r e i no l d e r p a t i e n t sw i t hn e w l y d i a g n o s e d a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a u n s u i t a b l e f o ri n t e n s i v e c h e m o t h e r a p y:R e s u l t so f t h er a n d o m i z e d p h a s eI I IE O R T C-G I M E MA AM L-19t r i a l[J].JC l i nO n c o l,2016,34(9):972.[58] T s a i R K,D i s c h e rD E.I n h i b i t i o n o f s e l f e n g u l f m e n t t h r o u g hd e a c t i v a t i o no f m y o s i n-I Ia tt h e p h a g o c y t i cs y n a p s eb e t w e e nh u m a n c e l l s[J].JC e l l B i o l,2008,180(5):989-1003.[59] L i u J,W a n g L,Z h a oF,e t a l.P r e-c l i n i c a l d e v e l o p m e n to f ah u m a n i z e d a n t i-C D47a n t i b o d y w i t h a n t i-c a n c e rt h e r a p e u t i cp o t e n t i a l[J].P L o SO n e,2015,10(9):e0137345. [60] F e n g D,G i p P,M c K e n n aKM,e t a l.C o m b i n a t i o n t r e a t m e n tw i t h5F9a n da z a c i t i d i n ee n h a n c e s p h a g o c y t i ce l i m i n a t i o no fa c u t e m y e l o i dl e u k e m i a[J].B l o o d(S u p p l e m e n t1),2018,132:2729.[61] B o a s m a n K,B r i d l e C,S i mm o n d s M J,e ta l.R o l eo f p r o-p h a g o c y t i c c a l r e t i c u l i na n da n t i-p h a g o c y t i cC D47i n M D Sa n dM P N m o d e l s t r e a t e dw i t ha z a c y t i d i n eo r r u x o l i t i n i b[C].I t a l y:F e r r a t aS t o r t i F o u n d a t i o n,2017.[62]S a l l m a n D A,A s c h A S,A l M a l k i MM,e ta l.T h ef i r s t-i n-c l a s sa n t i-C D47a n t i b od y m a g r o l i m a b(5F9)i nc o m b i n a t i o nw i t h a z a c i t i d i n e i s e f f e c t i v e i n M D S a n d AM L p a t i e n t s: O n g o i n gp h a s e1b r e s u l t s[J].B l o o d,2019,134(S u p p l e m e n t_1):569.[63] D a v e rN,K o n o p l e v a M,M a i t iA,e ta l.P h a s e I/I I s t u d y o fa z a c i t i d i n e(A Z A)w i t hv e n e t o c l a x(V E N)a n d m a g r o l i m a b(M a g r o)i n p a t i e n t s(p t s)w i t hn e w l y d i a g n o s e d o l d e r/u n f i t o rh i g h-r i s k a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a(AM L)a n d r e l a p s e d/r e f r a c t o r y(R/R)AM L[J].B l o o d,2021,138:371.[64] L e i t h C P,K o p e c k y K J,C h e n I M,e t a l.F r e q u e n c y a n dc l i n i c a l s i g n i f i c a n c e o f t h e e x p r e s s i o n o f t h e m u l t id r u gr e s i s t a n c e p r o t e i n sM D R1/P-g l y c o p r o t e i n,M R P1,a n dL R P i na c u t em y e l o i d l e u k e m i a:AS o u t h w e s tO n c o l o g y G r o u p S t u d y[J].B l o o d,1999,94(3):1086-1099.[65] O r a nB,W e i s d o r fD J.S u r v i v a l f o ro l d e r p a t i e n t sw i t ha c u t em y e l o i d l e u k e m i a:A p o p u l a t i o n-b a s e d s t u d y[J].H a e m a t o l o g i c a,2012,97(12):1916.[66] K o hY,K i mI,B a eJ Y,e ta l.P r o g n o s i so f s e c o n d a r y a c u t em y e l o i dl e u k e m i ai sa f f e c t e d b y t h et y p e o ft h e p r e c e d i n gh e m a t o l o g i c d i s o r d e r s a n d t h e p r e s e n c e o f t r i s o m y8[J].J p a JC l i nO n c o l,2010,40(11):1037-1045.[67] B a r b u l l u s h iK,C a v a l l a r oF,S e r p e n t iF,e ta l.F e a s i b i l i t y o fm y e l o a b l a t i v eA L L O-S C Tf r o m h a p l o i d e n t i c a l d o n o r i n AM Lp a t i e n t s o l d e r t h a n70y e a r s:As i n g l e-c e n t r ee x p e r i e n c e[C].L o n d o n,S p r i n g e r n a t u r e,2022.[68] D e e g H J,S t e u t e n L M.T h e r a p y f o rh e m a t o l o g i cc a n c e r si no l d e r p a t i e n t s,q u a l i t y o f l i f e,a n dh e a l t he c o n o m i c s:d i f f i c u l td e c i s i o n s[J].J AMA,2015,1(5):571-572.[69]郭梅,艾辉胜.微移植治疗急性髓系白血病研究现状和展望[J].临床血液学杂志,2022,35(5):312-317. 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