HBV感染后易导致慢性持续感染的进展研究

HBeAg阳性慢性乙型肝炎外周血T淋巴细胞上CD28表达初步研究作者：齐青松刘志华徐建明钟培星章小东来源：《中国现代医生》2014年第09期[摘要] 目的分析HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴细胞CD28表达特点。

方法采集健康人、HBeAg阳性乙肝病毒携带者、HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的外周血，抗体标记，采用流式细胞技术检测CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+CD28+T细胞、CD8+CD28+T 淋巴细胞，同时检测肝功能、HBVDNA。

结果慢性乙型肝炎组、乙肝病毒携带组CD4+CD28+T细胞、CD8+CD28+T细胞、CD28+T细胞明显低于健康对照组（P[关键词] 乙型肝炎；T淋巴细胞；CD28[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）09-0018-04HBV感染后的转归依赖于人体免疫状态及其免疫应答，强有力的免疫反应针对病毒多种抗原产生特异性抗体最终清除病毒，而低下的免疫反应不仅不能控制病毒复制而且导致持续感染和疾病进展。

CD8+T细胞作为主要效应细胞，在病毒清除中起重要作用[1，2]。

而T细胞正常激活需要共刺激信号，CD28是T细胞上重要的共刺激分子，CD28对T细胞活化起关键作用[3]。

尽管多种治疗的实施包括抗病毒药物的应用，最终能够清除病毒的慢性乙型肝炎病例较少，因此笔者分析慢性乙型肝炎患者外周血CD28分子在T淋巴细胞表达情况、并将乙肝感染者与健康人群比较、探讨乙肝感染慢性化的原因。

1 对象与方法1.1研究对象研究对象来自2012年7月～2013年8月广东医学院附属东莞市厚街医院传染科门诊及住院病区患者以及本院职工，从符合抗病毒标准[4]的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，知情同意后，抽取22例患者准备接受抗病毒治疗为A组，其中男13例，女9例，年龄21～45岁，平均（29.59±7.35）岁；另抽取21例HBeAg阳性慢性乙肝病毒携带者为B组，其中男13例，女8例，年龄20～45岁，平均（31.33±7.81）岁；本院HBsAg阴性的健康职工中抽取20例为C组，其中男12例，女8例，年龄21～42岁，平均（31.15±5.04）岁。

慢性乙型肝炎ＨＢｓＡｇ久不转阴原因探讨慢性乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持续阳性，久治难以转阴在临床十分普遍，过去常以不同免疫状态来解释不同的临床现象，近年来随着应用分子生物学技术对乙型肝炎研究的不断深入，乙型肝炎病毒(HBV)变异在乙型肝炎发生发展中的作用倍受关注,对乙型肝炎HBsAg久不转阴有了深入认识。

HBV DNA前S/S基因区的变异，导致病毒持续感染：HBV基因组S区基因分为S基因，前S1和前S2基因，分别编码HBV的外衣壳蛋白（HBsAg和前S1与前S2抗原），每个区域均有起始密码，而仅于S区羧基端有一个共同的终止密码，每个区域均有中和位点，具有较高免疫原性和抗-HBs有高亲和力。

前S2区的基因产物与HBV感染密切相关，其免疫原性較S蛋白强，可被机体的免疫系统识别，产生具有中和作用的前S2抗体。

前S1区为高可变区，也具有免疫原性，产生能增强前S2及S蛋白免疫原性。

因此S基因区序列相当重要，其变异可能产生病毒的变异株使免疫原性发生改变，造成免疫原理改变从而逃避宿主的免疫系统，造成病毒的持续感染或重复感染。

近年来，国外有许多关于HBV 表面抗原基因发生突变而产生所谓免疫逃避变体的报道。

意大利、日本、赞比亚等国均从接受疫苗者分离出变异株，多数血清均有高水平的HBsAg，可能为免疫压力所致。

我国也从血清HBsAg阴性及抗-HBs阳性患者分离出HBsAgS基因区的变异株，S基因a肽段（AA124-147）是高度保守,有高度免疫原性的亚型共同表位，个别残基的变异，尤其是AA145的甘酸被精氨酸所替代,就足以改变其抗原反应和免疫应答。

任氏等研究发现各种可能形式免疫逃避的S抗原变异体中包括144、142、141、126及145等，其中145位的基氨酸同精氨酸替代变异为重要的免疫逃避突变体，它可逃避抗HBs的中和保护作用，使变异的病毒具有感染性，从而造成患者的持续慢性感染，HBsAg持续阳性。

吕氏等研究发现在145位以外的“a”表位变异的小儿中部分在短期HBsAg和抗-HBsAg同期存在现象，提示145位以外“a”表位变异也可能影响与抗-HBs的结合，此外，HBV 前C 区变异与肝病严重性相关，可使肝炎活动性加剧和易引起暴发性乙型肝炎。

HBV持续性感染机制？答：免疫耐受和免疫抑制是乙肝病毒持续性感染的关键因素（1）机体因素：免疫抑制，免疫耐受（2）病毒因素：主要是变异和抑制1.HBV持续性感染的免疫学机制HBV进入人体后，首先激活固有免疫系统，启动细胞凋亡、分泌IFN-α/β等细胞因子途径，杀灭被感染细胞，抑制病毒生长与扩散，同时促进抗原递呈细胞( APC)、HBV特异性CD4+辅助细胞( Th) 、HBV特异性CD8+杀伤性T细胞和B细胞等增殖，建立适应性免疫。

CD4+激活分化为Th1或Th2表型，前者主要调节细胞免疫应答，后者则介导体液免疫，在清除病毒过程中发挥关键作用。

可引起细胞毒性T细胞(CTL)快速增殖及抗病毒分子干扰素γ(IFN—γ)、α和穿孔素的产生，从而以细胞裂解和非细胞裂解的方式清除感染HBV 的细胞。

在此过程中，任何一个细胞细胞因子的数目和功能失调都可导致宿主对HBV的清除能力下降，形成HBV持续性感染。

1.1固有免疫异常INF-α/β受体(INFAR1) 启动子突变可导致激活物PRAR-1表达下降，使INF-α和INF-γ分泌减少，HBV的清除能力降低。

检测HBV感染患者外周血免疫功能，发现患者体内巨噬细胞受体( NKR) 的表达水平较低，与之关的细胞溶解效应TNF和INF等因子也低。

这可能是HBV持续感染的原因之一。

1.2抗原提呈细胞(APC) 数目减少、功能降低未成熟的浆细胞样树突状细胞( pDC) 是产生内源性Ⅰ型干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ) 的主要细胞，其可在细胞核内表达Toll样受体-7(TLR-7) 和TLR-9当病毒感染时，pDC通过TLR-7和TLR-9刺激产生大量的Ⅰ型IFN，后者不仅直接抑制病毒复制，更重要的还可激活NK细胞、B细胞、T细胞和髓系DC(mDC)细胞，诱导并增强抗病毒的免疫应答。

P HBV感染可下调TLR-9介导的干扰素调节因子-1(IRF-1）的表达和核异位，上调pDCs浆膜上负调控因子SOCS-1和IFN-а的抑制性受体BDCA-2的表达，阻断TLR9-MyD88-IRF-7-IFN-а信号途径，从而使IFN-а产生减少。

原发性肝癌组织线粒体DNA含量检测及意义孙玉;曲红梅;张洪海;张彤;吴昊;陈德喜【摘要】目的检测原发性肝癌及其癌旁组织中线粒体DNA含量,探讨线粒体DNA含量变化与肝癌发生的关系.方法荧光实时定量聚合酶链反应(real-time PCR)法扩增22例肝癌及相应癌旁组织中线粒体DNA编码基因细胞色素C氧化酶Ⅱ(COⅡ),以核编码基因磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)作为内参照,比较两种组织中线粒体DNA含量的差异.结果肝癌组织中线粒体DNA相对含量为156.54±107.54,癌旁组织线粒体DNA相对含量为290.24±187.37,差异有统计学意义(P<0.01).结论肝癌组织线粒体DNA的含量与肝癌发生有密切关系,有望成为一种新的肝癌标志物.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2010(025)001【总页数】4页(P33-36)【关键词】癌;肝细胞;DNA;线粒体;聚合酶链反应【作者】孙玉;曲红梅;张洪海;张彤;吴昊;陈德喜【作者单位】首都医科大学附属北京佑安医院性病艾滋病实验室,北京100069;潍坊市人民医院消化内科,山东潍坊261041;首都医科大学附属北京佑安医院性病艾滋病实验室,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院性病艾滋病实验室,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院性病艾滋病实验室,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院性病艾滋病实验室,北京100069【正文语种】中文【中图分类】R735.7从上个世纪90年代起原发性肝癌的发病率已越居我国各种肿瘤的第二位,其中又以肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)居多。

HCC的发病原因,目前认为与乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、黄曲霉素、酒精、遗传等诸多因素有关,但具体机制不明[1]。

近年来,线粒体DNA与肿瘤的关系逐渐引起人们的关注。

⼄型肝炎病毒的感染及防治进展综述⼄型肝炎病毒的感染及防治摘要：近年来，⼄型肝炎病毒（HBV）感染是⼀个严重的公共卫⽣问题，我国尤为突出。

近年来，⼄肝在我国法定传染病报告发病排序中⼀直位居前三位，每年报告⼄肝患者百万⼈左右。

⾯对⼄肝病毒感染蔓延的局⾯，各国进⾏了⼤量研究以求从根源治疗⼄肝。

但是，经过长时间的探索，⼈类依旧未找到有效治疗慢性⼄肝的⽅法。

⼄肝防治是当前及今后相当长时间内要⾯临的重要任务，因此，探寻⼄肝活动的规律特点、把握⼄肝防治的宏观态势具有重要的意义。

本⽂通过综述的⽅式对⼄肝的感染以及防治⽅⾯进⾏了分析。

关键词：⼄肝病毒；流⾏病学；⼄肝表⾯标志物；⼄肝疫苗⼄型肝炎是危害严重的病毒性传染病，呈世界流⾏趋势。

慢性⼄型肝炎是我国当前流⾏最为⼴泛、危害性最严重的传染病之⼀。

我国现有9000万慢性⼄肝病毒感染者，其中约2800万为慢性⼄肝患者。

每年有90万患者发展为肝硬化，约30万患者发展为原发性肝癌[1]。

⼄肝的流⾏也带来了诸多的社会问题，给国家的卫⽣系统带来了严重的负担，同时给患者的⼼理和家庭带来了负⾯影响，造成了⽣活质量下降。

因此，解决⼄肝防治的难题，成为社会的当务之急。

随着社会的不断进步，全球各个国家对⼄肝的防⽌研究⼒度加⼤。

进⼊免疫时代以来，免疫预防控制⼄肝在世界各国均取得明显的成效。

1 ⼄肝病毒感染1.1 ⼄肝病毒简介及其基因型分布⼄型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV）简称⼄肝病毒，是⼀种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），是引起⼄型病毒性肝炎(简称“⼄肝”)的病原体,其基因组为闭合环状双链DNA,⼤⼩约为3.2kb,在负链DNA核⽢酸序列为模板转录的RNA 上含有四个ORF,分别称为S、C、P、X区[2]。

⼄型肝炎是⾎源传播性疾病，主要经⾎（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。

1988年OKAMOTO[3]⾸先根据HBV全基因序列差异≥8%的标准将其分为A、B、C、D4种基因型，随后⼜根据这⼀标准将HBV基因型增加到8种（即A～H），每个基因型⼜可分为不同亚型，且存在基因型之间的重组现象。

《医学微生物学》第二十九章肝炎病毒复习题及答案一、单选题1.核酸类型为单股负链RNA的病毒:A.HAVB.HBVC.HCVD.HDVE.HEV2.属于噬肝DNA病毒科的病毒是:A.HAVB.HBVC.HCVD.HDVE.HEV3.下述病毒中，属于缺陷病毒的是:A.HAVB.HBVC.HCVD.HDVE.HEV4.属于小RNA病毒科的病毒是:A.HAVB.HBVC.HCVD.HDVE.HEV5.目前唯一用细胞培养获得减毒株的肝炎病毒是:A.HAVB.HBVC.HCVD.HDVE.HEV6．可导致慢性肝炎或肝硬化的病毒为:A. HAV.HBV和HCVB. HBV.HCV和HDVC. HCV.HDV和HEVD. HDV.HEV和HAVE.HEV.HAV和HBV7．关于病毒性肝炎，下列叙述哪项正确?A.甲型肝炎急性期血中难以检测到特异性IgM抗体B.乙型肝炎急性期血中可检出抗-HBsC.病人血清中检出抗-HBs和抗-HBe，表示预后较好D.病人血清抗-HBc阳性时，无传染性E.献血员HBsAg(—)即无输血传播病毒性肝炎的危险8．关于肝炎病毒与传播途径的组合，哪项是错误的?A.HAV一消化道传播B.HBV一输血和注射C.HCV一输血和注射D.HDV一输血和注射E.HEV一输血和注射9．HAV感染者粪便排毒高峰期是:A. 潜伏期早期B. 潜伏期末期C. 黄疸期D. 转氨酶高峰期E. 急性末期10.甲型肝炎病毒隐性感染后的结局是:A.免疫力下降时会重复感染B.病毒长期潜伏于机体某部位C.成为慢性肝炎D.血液中检测不到甲肝病毒E.一般不会再感染该病毒11．关于甲型肝炎叙述错误的是:A. 是单股正链RNA病毒B. 能在体外组织细胞中培养C. 接种疫苗可特异性预防D. 抵抗力弱，对脂溶剂敏感E. 隐性感染多见12．诊断甲型肝炎最实用的病原学检测方法是:A.免疫电镜法检测粪便标本中病毒颗粒B.ELISA法检测血中抗-HAV IgMC.取粪便标本作病毒分离培养D.PCR检测血液中HAV RNAE.粪便标本中特异性抗原的检测13．下列理化因素中，能杀死HAV的是:A.乙醚B.加热60℃，lhC. pH3D.氯仿E.加热100℃，5分钟14.对甲型肝炎病毒的错误叙述是:A.病原体是单股正链RNA病毒B.病毒能在组织培养中增殖并传代C.在潜伏期末和急性期初，患者粪便具有传染性D.早期诊断可测定特异性IgGE.一般不转为慢性15. HAV的主要传播途径是:A.输血B.母婴垂直C.公用注射器D.媒介昆虫E.粪-口16.Dane颗粒是:A.甲型肝炎病毒体B.乙型肝炎病毒体C.流感病毒体D. EB病毒体E.脊髓灰质炎病毒体17.下列物质中，具有感染性的是:A.管形颗粒B.小球型颗粒C.Dane颗粒D.HbeAgE.HBcAg18.下列疾病中，可形成慢性携带状态的是；A.麻疹B.带状疱疹C.流行性乙型脑炎D.乙型肝炎E.脊髓灰质炎19.血液中不易查到的HBV抗原是：A.HBsAgB.HBcAgC.HBeAgD.pre-S1E.pre-S220.乙肝病毒的核酸类型是：A.单股RNAB. 双股RNAC.单股线状DNAD. 单股DNAE. 双股环状DNA21.具有高度传染性的HBV感染者血液中可检测到：A.HBsAg.HBcAg .HBeAgB.HBsAg.抗HBc .抗HBeC.HBsAg.抗HBs .HBeAgD.抗HBs.抗HBc .抗HBeE.HBsAg.抗HBc .HBeAg22.对乙型肝炎病毒e抗原的错误叙述是：A.血清阳性是传染性高的指标B.其相应抗体有一定保护作用C.血清持续阳性是疾病慢性化的指标D.化学成分为可溶性蛋白E.存在于Dane颗粒的最外层23.对乙型肝炎病毒核心抗原的正确叙述是：A.存在于Dane颗粒的核心，螺旋对称包绕核酸外B.因抗原性不强故血循环中不易检测到C.由HBV的DNA多聚酶构成D.其相应的IgM类抗体阳性可作为早期诊断指标E.其相应抗体阳性表示疾病开始恢复24.对乙型肝炎病毒核心抗原的错误叙述是：A.存在于Dane颗粒的内衣壳B.可表达在受感染的肝细胞表面C.不易在血循环中检出D.其相应抗体具有保护作用E.是导致受感染肝细胞受损的因素之一：25.关于HBc-IgM的正确叙述是：A.由HBV表面抗原刺激产生B.阳性为早期诊断HBV感染的依据之一C.有抗HBV再感染的作用D.在血清中可长期存在E.阳性表示疾病开始恢复26.乙型肝炎的传播途径不包括：A.粪-口途径B.呼吸道C.血液D.性接触和母婴接触E.媒介昆虫叮咬27.对乙型肝炎的错误叙述是：A.HBV在肝细胞内的复制是肝细胞损伤的主要原因B.感染途径主要是经血液C.人受感染后，可表现为无症状抗原携带者D.转为慢性及反复迁延的多见E.有些可以发展为肝硬化或肝癌28.与HBV致病机制不符的是：A.肝细胞的损伤主要由体液免疫介导B.病毒致机体免疫功能低下C.感染肝细胞表面抗原改变导致免疫攻击D.病毒发生变异而逃避机体对病毒的体液与细胞免疫E.免疫复合物沉积引起的病理损伤29.不必接受HBIg被动免疫的人群是：A.HBsAg阳性母亲所生的新生儿B.输入了HBsAg阳性血液者C.体表破损处沾染了HBsAg阳性血清者D.无症状HBsAg携带者E.接受了HBsAg阳性器官的移植者30.下列方法中，不能灭活HBV的是：A.煮沸100℃，30minB. 高压蒸汽121℃，20 minC.0.5%过氧乙酸浸泡30~60minD.70%乙醇浸泡30~60minE.5%次氯酸钠，60~120min31.下列理化因素中，能灭活HAV的是：A.乙醚B.加热60℃1hC.pH3D.氯仿E.加热100℃，5min32.HBV的基因组中不包括：A.S基因B.P基因C.C基因D.X基因E.V基因33.不属于HBV人工自动免疫制剂的是：A.HBV血源疫苗B.HBV亚单位疫苗C.HBIGD.HBV基因重组CHO疫苗E.HBV基因重组酵母疫苗34.HBV的核酸类型是：A. 单股RNAB. 双股RNAC. 双股线状DNAD. 双股环状DNAE.单股DNA35.不符合血清HBsAg（+）.HbeAg（+）和抗HBc（+）的解释是：A. 急性乙型肝炎B. 慢性乙型肝炎C. 乙型肝炎恢复期D. 无症状携带者E. 血清有强传染性36.可抵抗HBV感染的最重要抗体主要是：A. 抗HBsIgAB.抗HBsIgGC. 抗HBeIgAD. 抗HBcIgGE.抗HbcIgM37.血清中抗-HBs(+),抗-HBc(-),HBsAg(-),最可能是：A．HBV正在肝内复制 B.HBV携带者 C.乙型肝炎已变成慢性D.血清具有传染性E.乙型肝炎已痊愈38.下列HBV的抗体哪项对机体无保护作用：A．抗-HBs B. 抗-HBc C. 抗-HBe D. 抗-Pre-S1 E. 抗-Pre-S239.HbsAg：A. 有感染性，有抗原性，能产生保护性抗体B.无感染性，有抗原性，能产生保护性抗体C.有感染性，有抗原性，能产生非保护性抗体D.无感染性，有抗原性，能产生非保护性抗体E.有感染性，无抗原性，不产生任何抗体40.对乙型肝炎病毒e抗原的错误叙述是：A.血清阳性是传染性高的指标B.其相应抗体有一定的保护作用C.血清持续阳性是疾病慢性化的指标D.化学成可溶性蛋白E.存在于Dane颗粒的最外层41.HBV基因组含有四个开放读框(ORF)，其中最长的是：A.X区B.P区C.S区的PreS基因D.C区的C基因E.C区的PreC基因42.在HBV感染中，参与肝细胞损伤的免疫反应包括：A.l型和Ⅱ型超敏反应B.II型和Ⅲ型超敏反应C.I型和Ⅳ型超敏反应D.II型、Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应E.l型、Ⅱ型和Ⅲ型超敏反应43.关于HBV的叙述，下列哪项是正确的：A.核酸为双股线状DNAB.DNA合成酶无逆转录酶功能C.HBeAg是体内HBV复制的标志之一D.可用减毒活疫苗特异预防E.主要传播方式为粪—口途径44.作为乙型肝炎病毒携带者，在血清中检出最重要的指标是：A.HBcAgB.HBsAgC.HBeAgD.抗HBeE.抗HBs45.接种乙型肝炎病毒疫苗后，获得免疫力的指标是：A.HBcAgB.HBsAgC.HBeAgD.抗HBeE.抗HBs46.HCV的主要传播途径是：A.消化道B.日常生活接触C.血液和血制品D.性接触E.母婴传播47.目前控制HCV传播的主要措施是：A.接种疫苗B.注射高效价免疫血清C.对献血者进行抗-HCV筛选D.注射丙种球蛋白E.注射干扰素48.HCV的核酸是：A.+ssRNAB.dsRNAC.dsDNAD.ssDNAE.-ssRNA49.下列哪种病毒可引起病毒性肝炎易于慢性化并占输血后肝炎第一位？A.甲型肝炎病毒B.乙型肝炎病毒C.丙型肝炎病毒D.巨细胞病毒E.黄热病病毒50.在严格选择供血员，排除HBsAg携带者情况下，仍发生输血后肝炎，可能由下列哪种病毒引起：A.柯萨奇病毒B.ECHO病毒C.甲型肝炎病毒D.HCVE.乙型肝炎病毒51.关于丙型肝炎病毒，下列叙述哪项不正确？A.目前还无法培养B.是输血后肝炎的主要病原体之一C.多为隐性感染，一旦发病，极易发展成慢性过程D.病后可获牢固免疫力E.与肝硬化和肝癌关系密切52.对HCV的致病性与免疫性描述，哪是错误的？A.数HCV感染者呈隐性感染，一旦发病则已经是慢性肝炎B.肝内因长期存在HCV而导致淋巴细胞浸润和肝细胞坏死C.HCV的抗原可形成免疫复合物，沉积于肾小球基底膜，引起肾小球肾炎D.HCV感染可导致肝细胞癌E.HCV经粪—口途径传播53.目前HCV感染的生物学诊断方法主要是：A.电镜观察血液中的HCV颗粒B.取血作病毒的细胞培养C.检测血液中的HCV抗原D.检测血清中的抗-HCV抗体E.检测肝细胞中的HCV RNA54.不符合体内抗-HCV抗体阳性的解释是：A.感染了HCV，已恢复B.血中含HCVRNA，有传染性C.急性丙型肝炎D.慢性丙型肝炎E.HCV携带者55.HCV与HBV的不同点是：A.主要经血液传播B.可慢性化.转为肝硬化和肝癌C.不能细胞培养D.表面蛋白抗原易变异，其抗体不可抵抗再感染E.抗原携带者为重要传染源56.δ因子是指:A.HCVB.EBVC.CMVD.HBVE.HDV57.HDV必须随下列哪种病毒共同感染宿主:A.HAVB.HBVC.HCVD.HEVE.HIV58.HDV的核酸为:A.单股正链RNAB.双股RNAC.双股线状DNAD.双股环状DNAE.单股负链RNA59.关于丁型肝炎病毒错误的是；A.核酸为RNAB.包膜主要为HBsAgC.是缺陷病毒D.常与HBV共同感染E.症状较轻60.HDV的复制中，已知需要HBV为其提供的主要物质是：A.复制酶B.整合酶C.逆转录酶D.外衣壳蛋白E.核蛋白61.关于丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒的描述，不正确的一项是？A.均为RNA病毒B.都需要依赖HBV完成其复制C.都主要经输血注射途径传播D.均可有慢性携带者E.均可导致慢性肝炎.肝硬化62.20岁男性，喜食毛蚶，一周前突然发病，有畏寒，发热，全身乏力，食欲不振，厌油腻，肝区疼痛，尿色渐加深至浓茶状。

HI V 耐药性研究对H BV 耐药性研究的借鉴张继明　毛日成作者单位　上海复旦大学附属华山医院传染料 核苷(酸)类似物类抗乙型肝炎病毒(H BV )药物的问世是慢性乙型肝炎治疗史上的里程碑之一。

这类药物的广泛应用在为慢性乙型肝炎患者带来福音的同时,也带来了较为严重的耐药问题。

由于H BV 的复制需通过逆转录机制,而H BV 聚合酶缺乏校正的功能,因此,H BV 比其他DN A 病毒更容易发生变异,这种D NA 病毒的高突变性和R NA 病毒HI V 较为相似[1,2]。

临床上有些抗HI V 药物,如拉米夫定、替诺福韦、恩曲他滨等,同时具有较强的抗H BV 作用,其中,拉米夫定已被批准用于慢性乙肝的治疗,替诺福韦和恩曲他滨已进入治疗慢性乙肝的III 期临床试验。

由于核苷(酸)类似物类已较早地用于HI V 感染的治疗,积累了较多的有关HI V 耐药研究经验,因此,我们可以从HI V 耐药性研究中得到对H BV 耐药性研究的一些借鉴。

本文就HI V 和H BV 基本特征、复制能力和复制适应性、隐藏方式、对核苷类药物的耐药性等方面进行比较,并期望借此得出阻断H BV 耐药性产生的防治策略。

一、基本特征的比较H BV 和HI V 在基因组结构和复制特性上有一定的相似性。

首先,H BV 和HI V 聚合酶的RT 区同源性较高,空间结构上都呈现“右手结构”,特别是在与dNTP 结合的7个保守区域(包括A 2G 区),同源性更高。

RT 区的某些保守基序(M otif )的变异均可引起HI V 或H BV 对某种核苷(酸)类似物类的耐药,最具代表性的是Y M DD 基序的变异。

其次,这两种病毒均有较强的复制能力(HI V 病毒在机体内每天可以产生100亿个病毒颗粒[3],H BV 则每天可以产生高达1000亿个病毒颗粒),更新率极高。

由于HI V 逆转录酶和H BV 聚合酶都缺乏校正的功能,因此,在复制过程中两种病毒具有较高的错配率,导致较高的自然变异率(以乙肝患者为例,每个位点的自然变异率约1.4-3.2×10-4Π年[4])。

慢性乙型肝炎中医药免疫调控治疗的理论与实践李晓斌1，刘博文1，李峰1，苏晓鹏1，胡世平21 北京中医药大学，北京 100029；2 北京中医药大学深圳医院，广东深圳 518172通信作者：胡世平，*****************（ORCID： 0000-0002-0534-0341）摘要：慢性乙型肝炎（CHB）仍为威胁人类健康的传染病之一，目前CHB的治疗以核苷（酸）类似物及干扰素为主，无法达到功能性治愈。

CHB的发生发展与宿主免疫功能的失调密切相关，因此调节宿主免疫成为治疗CHB的关键环节。

近年来研究表明中医药可通过调节宿主的免疫功能起到治疗CHB的作用，本文介绍了中医理论与免疫的关系，对CHB中医药免疫调控治疗的理论基础及相关研究进行概述以期为中西医结合治疗CHB提供思路。

关键词：乙型肝炎，慢性；中医药疗法；免疫疗法基金项目：国家自然科学基金面上项目（81973733）；深圳市科技计划项目（JCYJ20220530172812028）；深圳市龙岗医疗卫生科技创新计划（LGKCYLWS2021000015）；深圳市龙岗区医疗卫生技术攻关项目（LGKCYLWS2022006）Theory and practice of immunoregulatory therapy with traditional Chinese medicine for chronic hepatitis BLI Xiaobin1， LIU Bowen1， LI Feng1， SU Xiaopeng1， HU Shiping2.（1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029，China； 2. Shenzhen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Shenzhen， Guangdong 518172， China）Corresponding author： HU Shiping，*****************（ORCID： 0000-0002-0534-0341）Abstract：Chronic hepatitis B （CHB）is still a malignant infectious disease that seriously threatens human health，and currently nucleos（t）ide analogues and interferon are the main treatment methods for CHB， but they cannot achieve functional cure. The development and progression of CHB are closely associated with immune function dysregulation in the host， and therefore， regulating host immunity has become a key link in the treatment of CHB. Recent studies have shown that traditional Chinese medicine exerts a therapeutic effect on CHB by regulating host immune function. This article introduces the relationship between traditional Chinese medicine theory and immunity and summarizes the theoretical basis and related studies for traditional Chinese medicine in the immune regulation of CHB，in order to provide new ideas for integrated traditional Chinese and Western medicine therapy for CHB.Key words：Hepatitis B， Chronic； Traditional Chinese Medicine Therapy； ImmunotherapyResearch funding：General Project of National Natural Science Foundation of China （81973733）； Shenzhen Science and Technology Plan Project （JCYJ20220530172812028）；Shenzhen Longgang Medical and Health Science and Technology Innovation Plan （LGKCYLWS2021000015）；Medical and Health Technology Research Project in Longgang District，Shenzhen （LGKCYLWS2022006）慢性乙型肝炎（CHB）作为主要的病毒性传染病之一，严重威胁着人类健康。

慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期特点和机制探讨慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染免疫耐受期与HBV感染非活动状态患者，肝脏炎症活动度为G0者，仅占10%~20%，肝小叶及汇管区均未见或仅有少许炎细胞浸润，汇管区与肝实质交界处无炎症表现，汇管区无明显扩大，无明显纤维组织增生。

肝星形细胞（HSCs）、树突状细胞（DCs）、库普弗细胞（KCs）和肝窦内皮细胞（LSECs）等肝非实质细胞, 不但参与人体对病毒感染的抵抗和防御，还在HBV慢性感染免疫耐受期起着重要作用。

[Abstract] Immune tolerance of HBV infection and in patients with non-active state whose inflammation activity of hepatic as G0 grade those only about 10% to 20%. Hepatic lobule and portal tracts are no or only little inflammatory cell infiltration, portal tracts at the junction with no inflammation, no significant increase in portal area, no obvious fibrous tissue hyperplasia. HSCs, DCs, KCs and LSECs and other liver non-parenchymal cells, not only in the body’s resistance to viral infection and defense, also of HBV chronic infection plays an important role in immune tolerance.[Key words] Chronic hepatitis B virus infection; Immune tolerance; Hepatic pathologyHBV慢性感染免疫耐受是指机体对乙肝病毒抗原不产生免疫应答反应，患者的免疫系统无法有效识别和清除乙肝病毒，机体没有清除乙肝病毒的免疫能力。

•综述. doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2021.06.025乙型肝炎及其慢性化机制研究进展*张莹1聂红明"汪蓉3姜煜资1俞嫣青1王灵台$1.上海中医药大学附属曙光医院（上海，201203）2.上海中医药大学3.上海市浦东新区中医医院关键词慢性乙型病毒性肝炎;慢性化机制中图分类号R575.1文献标志码A我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发地区，世界卫生组织曾提出“至2030年消除病毒性肝炎重大公共卫生威胁”的终极目标。

全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。

2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59岁人群乙肝表面抗原（HB­sAg）携带率为7.18%m，据此推算，我国慢性HBV感染者约有9300万人，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者约2000万例。

我国每年有超过100万人死于本病所致的肝硬化、肝癌及肝衰竭。

虽然近年来已加大乙型肝炎免疫疫苗的接种和普及，但HBV感染在我国仍是一种严重危害人民健康的传染病。

CHB发病率高，且易发展为肝硬化、原发性肝癌及肝衰竭，最终导致死亡。

目前HBV感染后的慢性化机制尚未明确，本文综合最新国内外进展对HBV感染后慢性化的发生机制行综述。

1宿主因素HBV侵入机体后，形成慢性感染与宿主抗病毒免疫应答密切相关。

机体免疫系统发育成熟程度是HBV持续性感染的重要因素。

胎儿及新生儿免疫系统尚未成熟，此时容易发生免疫耐受。

研究表明，乙肝携带者主要与母婴传播方式有关⑵。

成人感染HBV后,病毒侵入肝细胞形成cccDNA不断进行复制,激发人体的非特应性与特异性免疫应答,进一步对肝脏造成损伤。

同时乙型肝炎慢性化还与宿主的HLA基因型差异有关，使得HBV肝外不断复制得以免疫逃逸而致慢性化。

1.1免疫应答1.1.1非特异性免疫非特异性免疫系统主要包括:组织屏障、固有免疫细胞（吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等）和固有免疫分子（补体、细胞因子、酶类物质等）。

慢性HBV感染的免疫耐受形成机制
黄茵;陈智
【期刊名称】《国际流行病学传染病学杂志》
【年(卷),期】2001(028)002
【摘要】乙型肝炎病毒(HBV)感染易形成慢性化,多数学者认为其主要机制是宿主对HBV的各种抗原产生完全或不完全性免疫耐受.慢性HBV感染的自然发展过程中有三个连续的免疫病理阶段,宿主对HBV抗原的免疫应答过程中有许多环节可能形成免疫耐受.近几年对HBV持续感染免疫耐受形成机制的研究为确定有效的抗病毒策略、结束慢性HBV感染或降低肝细胞损害的免疫治疗措施提供了思路.
【总页数】4页(P57-60)
【作者】黄茵;陈智
【作者单位】浙江大学医学院附属第一医院传染病研究所,310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病研究所,310003
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.慢性HBV感染免疫耐受期应否治疗? [J], 庄辉
2.慢性HBV感染免疫耐受期患者应精准抗病毒治疗 [J], 李婷婷;姜艳芳
3.慢性HBV感染免疫耐受期抗病毒治疗有益于预防肝硬化和肝癌的发生 [J], 贾红宇;刘克洲
4.慢性HBV感染免疫耐受期患者应积极抗病毒治疗 [J], 黄缘
5.动态监测脾脏大小和肝硬度值协助判断慢性HBV感染免疫耐受期患者是否需要抗病毒治疗 [J], 孙凤霞
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2025年高级卫生专业技术资格考试传染病(008)(正高级)模拟试卷与参考答案一、多项选择题（本大题有30小题，每小题1分，共30分）1、以下关于传染病的病原体分类及特点，描述正确的有：A. 病毒：非细胞型微生物，必须在活细胞内寄生B. 细菌：原核细胞型微生物，有细胞壁、细胞膜、细胞质及核质C. 真菌：真核细胞型微生物，多数有菌丝和孢子D. 螺旋体：细长、柔软、弯曲呈螺旋状，运动活泼答案：ABCD解析：A. 病毒：病毒是一类无细胞结构的微生物，它们不能独立生存，必须在活细胞内寄生，利用宿主细胞的能量和代谢系统进行复制和繁殖。

这是病毒的基本特性，故A选项正确。

B. 细菌：细菌是单细胞原核生物，具有细胞壁、细胞膜、细胞质和核质等基本结构。

这些结构使得细菌能够在外界环境中生存并进行一定的代谢活动，故B选项正确。

C. 真菌：真菌是真核细胞型微生物，它们的细胞结构比细菌复杂，多数有菌丝和孢子等结构。

这些结构使得真菌能够在各种环境中生存，并具有较强的适应能力，故C 选项正确。

D. 螺旋体：螺旋体是一类细长、柔软、弯曲呈螺旋状的微生物，它们具有活泼的运动能力，能够通过各种方式在宿主体内或外界环境中移动，故D选项正确。

2、在传染病的预防和控制中，以下哪些措施属于切断传播途径的措施？A. 对传染源进行隔离治疗B. 对易感人群进行疫苗接种C. 加强环境卫生整治，消灭蚊蝇等传播媒介D. 对食品和水源进行严格消毒答案：CD解析：A. 对传染源进行隔离治疗：这是控制传染源的措施，目的是防止病原体从传染源继续向外扩散，从而减少新的感染者出现。

因此，A选项不属于切断传播途径的措施，故A错误。

B. 对易感人群进行疫苗接种：这是保护易感人群的措施，通过接种疫苗使易感人群获得免疫力，从而避免被病原体感染。

因此，B选项也不属于切断传播途径的措施，故B错误。

C. 加强环境卫生整治，消灭蚊蝇等传播媒介：这是切断传播途径的有效措施之一。

通过改善环境卫生条件，减少病原体在环境中的存活和传播机会，同时消灭能够携带和传播病原体的媒介生物（如蚊蝇），从而阻断病原体的传播途径。

乙型肝炎病毒（HBV）研究重大进展一览乙型肝炎病毒（HBV）是一种严重影响人类健康的病原体，也是引发慢性乙型肝炎（慢乙肝）的元凶。

根据国际卫生组织2015年最新估计，在全世界，慢性乙型肝炎影响将近2.4亿人，大多分布在低收入及中等收入国家，每年约有65万人死于慢乙肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌。

乙型肝炎病毒的传染性比HIV高100倍。

HBV主要是通过血液或其他体液传播。

它感染肝细胞。

慢性HBV感染能够导致诸如肝硬化和肝癌之类的严重健康问题。

已有药物用来治疗HBV，但是它们很少能够治愈这种感染，因此，在治疗结束后，这种病毒通常卷土重来。

目前中国约有1.2亿名乙肝病毒慢性携带者，预防和治疗慢性乙肝涉及国计民生。

在肝硬化和肝细胞癌患者中，由乙肝病毒引发的比例分别高达60%和80%。

随着我国乙肝疫苗接种的推行，我国婴幼儿的乙肝阳性率有了大幅度的降低。

然而，对于其他已经感染病毒者，仍缺乏彻底治愈的疗法，从而给大量家庭带来了沉重的经济负担和健康威胁。

大量临床与基础研究表明，慢乙肝长期迁延不愈的根本原因在于乙肝病毒共价闭合环状DNA (cccDNA)在肝内的长期存在以及随之造成的病毒表面抗原血症。

由于cccDNA在慢乙肝患者肝脏中的水平极低，传统分子生物学方法（如Southern 印记、cccDNA特异性聚合酶链反应）不仅检测困难，而且无法显示其组织内分布特点。

考虑到我国是HBV携带者大国，更多地了解HBV的生物学和遗传学特征无疑是至关重要的。

为此，小编盘点了一下，过去一段时间HBV方面的重大研究，供广大读者阅读。

1. Nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白X反击宿主自我防御！doi:10.1038/nature17170在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学、法国里昂大学和美国吉利德科技公司的研究人员发现我们的细胞如何自我抵御HBV感染，以及这种病毒如何反击。

这项研究代表着我们对HBV的理解取得重要进展，并且提示着新的开发创新性治疗试剂方法。

医师三基知识考试题含参考答案1、急性亚硝酸盐类中毒的特效解毒药是 ( )A、亚甲蓝B、纳洛酮C、氟马西尼D、二巯丙磺酸钠E、乙酰胺答案：A2、有关食管癌描述，下列哪项是正确的 ( )A、压迫颈交感神经节产生Horner综合征B、下段食管癌多见C、早期出现吞咽困难D、中段食管癌切除率低E、食管镜对中晚期食管癌，确诊率可达100%答案：E3、临床死亡的概念应除外 ( )A、瞳孔缩小B、脉搏消失C、面色发绀D、呼吸停止E、脑电图静止答案：A4、阻塞性黄疸（早期）临床生化测定的特点是A、血清中酯型胆红素含量升高B、尿中无尿胆红素C、粪中粪胆素原升高D、尿中尿胆素原升高E、尿中尿胆素升高答案：A5、HBV慢性感染者具有HBsAg阳性、HBeAg阳性、抗HBC阳性、HBV·DNA 阳性，而ALT正常者，应诊断为 ( )A、HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎B、HBeAg阴性慢性乙型病毒性肝炎C、慢性HBV携带者D、非活动性HBsAg携带者E、隐匿性慢性乙型病毒性肝炎答案：C6、有关银屑病的叙述以下哪项是错误的 ( )A、进行期易发生同形反应B、Nikolsky's征棘层松解征阳性C、好发于头皮与四肢伸侧D、Auspitz现象点状出血现象E、角化不全答案：B7、高血压病人的主要致死原因 ( )A、左心室肥厚、扩张，致左心衰B、肾功能不全C、脑血管意外D、动脉粥样硬化性心脏病E、继发性糖尿病答案：C8、尿培养发现结核分枝杆菌的病人，下列哪项检查对进一步诊断和治疗最有意义 ( )A、腹部平片B、24小时尿沉淀物找抗酸杆菌C、膀胱镜检D、.附睾活检E、排泄性尿路造影答案：E9、某溃疡病并发幽门梗阻病人，因反复呕吐入院，血气分析结果为：pH7.49, PaCO, 48 mmHg,HCO5 36 mmol/L。

该病人应诊断为A、呼吸性碱中毒B、呼吸性酸中毒C、代谢性酸中毒D、代谢性碱中毒E、混合性酸碱中毒答案：D10、化脓性骨髓炎是指下列何类组织的化脓性感染 ( )A、骨髓、骨和骨膜B、骨髓C、骨骺板和骨髓D、骨皮质和骨髓E、骨骺和骨髓答案：A11、正常总胆管的宽度不超过 ( )A、2.0 cmB、0.5 cmC、3.0 cmD、1.5 cmE、1.0cm答案：E12、女，60岁，突感心前区疼痛，血压70/50 mmHg,经用右旋糖酐40、多巴胺、间羟胺等处理后血压仍不升，中心静脉压18 cmHO,四肢厥冷且发绀。

乙型肝炎病毒实验活动风险评估报告一、生物学特性（一）种类和病毒分型乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus,HBV）在分类上归属于嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA 病毒属，是乙型肝炎的病原体。

电镜下，HBV感染者的血清中可见三种不同形态的病毒颗粒，即大球形颗粒、小球形颗粒和管形颗粒。

1.大球形颗粒亦称Dane颗粒，是具有感染性的完整的HBV颗粒，直径约42nm，由包膜和核心组成。

包膜位于病毒外层，由脂质双层和病毒编码的包膜蛋白组成.包膜蛋白的主要成分是HBsAg.病毒核心内部含病毒的DNA及DNA多聚酶。

2.小球形颗粒直径约22nm,是一种中空颗粒，是HBV感染后血液中最多见的一种。

它由HBsAg，即病毒的包膜组成。

在此颗粒中未检出DNA及DNA多聚酶，因此无感染性。

3.管形颗粒直径约22nm，长度约100～500nm。

实际上它是由小球形颗粒聚合而成，无感染性。

（二）来源1965年，Blumberg等首次报导了澳大利亚抗原。

1967年，Krugman等发现澳大利亚抗原与肝炎有关，故称其为肝炎相关抗原（HAA）。

随后证实这种抗原是HBV的表面抗原。

1970年，Dane在电镜下发现HBV完整颗粒，称之为Dane颗粒。

1979年，Galibert 测定了HBV全基因组序列。

HBV感染是全球性的公共卫生问题。

我国是乙型肝炎的高流行区，人群HBV携带率约为8%～9%，携带者超过1.2亿人。

（三）传染源主要传染源为乙型肝炎患者或无症状HBV携带者。

不论在潜伏期、急性期或慢性活动初期，病人的血清都有传染性。

（四）传播途径1.血液和血制品传播输血或注射是重要的传染途径。

此外，外科和口腔手术、针刺、共享剃刀、皮肤黏膜的微小创伤污染含少量病毒的血液，均可能导致感染。

2.垂直传播多发生于胎儿期和围生期。

此外，HBV也可通过哺乳传播。

3.性传播和密切接触传播由于乙型肝炎患者和HBsAg携带者的精液、阴道分泌物均可检出HBsAg,HBsAg阳性的配偶较其他家庭成员更易感染HBV,表明HBV可以经性途径传播。