医学免疫学课件：适应性免疫应答的特点及其机制

自然杀伤细胞的功能
自然杀伤细胞具有广谱的抗肿瘤和抗病毒作用，是机体天然免疫的重要组成成分。
树突状细胞
树突状细胞的分类
根据来源和功能，树突状细胞可 分为传统树突状细胞、浆细胞样 树突状细胞等亚型。其中，浆细 胞样树突状细胞具有强大的抗原
提呈能力。
树突状细胞的激活
树突状细胞在受到感染或肿瘤细 胞的刺激时被激活，通过吞噬、 处理抗原并呈递给淋巴细胞，启
正向调节机制能够刺激免疫细胞分泌更多的细胞因子，这些 细胞因子能够进一步激活和招募更多的免疫细胞，增强免疫 应答。
负向调节机制
抑制免疫应答
负向调节机制通过降低免疫细胞的活性和数量，抑制过度或过强的免疫应答，以避免对机体的自身组 织造成损伤。
抑制细胞因子分泌
负向调节机制能够抑制免疫细胞分泌细胞因子，从而降低免疫细胞的活性和招募，抑制免疫应答。
动适应性免疫应答。
树突状细胞的功能
树突状细胞是抗原提呈的重要承 担者，在启动和调控适应性免疫
应答中发挥关键作用。
03
适应性免疫应答的过程
抗原识别阶段
抗原识别
抗原呈递细胞（APC）将抗原信息呈递给T细胞，T细胞通过T细胞受体（TCR ）识别抗原。
淋巴细胞激活
T细胞与APC相互作用，产生信号分子，激活淋巴细胞。
细胞主要辅助体液免疫应答，而CD8+T细胞则主要参与细胞免疫应答
。
02
T细胞激活
T细胞在抗原刺激下被激活，通过克隆扩增和分化，产生效应T细胞和记
忆T细胞。效应T细胞可直接杀伤被感染的细胞或诱导炎症反应，而记忆
T细胞则能在再次接触相同抗原时快速反应。
03

T细胞功能
T细胞通过释放细胞因子、表达共刺激分子等方式发挥免疫调节作用，

（识别活化、增殖分化和效应）
1. 初始T细胞活化和Th2细胞的形成
TD
2. B细胞对抗原的识别提呈及其与Th2细胞
的相互作用
BCR识别抗原特点： 1.可识别蛋白、多肽、核酸、多糖、脂类等 2.特异性识别完整抗原的天然构象 3.抗原无需APC加工处理，无MHC限制性。
抗原特异性B细胞与Th细胞识别的抗原表位是不同 的，但两者必须识别同一抗原分子的不同表位，才 能相互作用。
髓样DC、某些非专职APC 、初始T细胞、CD4+Th1细 胞、CD4+ Th17细胞和 CD8+CTL。
一、 CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答

1. CD4+初始T细胞活化和分化形成CD4+Th1细胞
TCR识别抗原特点： 1.形成免疫突触 2.识别特异性 3.识别的自身MHC限制性
CD40-CD40L: 通过活化APC促进B7表达 和IL-12的产生。进而促 进T细胞的分化和活化
双信号： 故障-安全 机制
2. CD4+Th1细胞活化、增殖和效应Th1细胞形成
IL-2是始动和促进T细胞 增殖的关键因素
3. CD4+效应Th1细胞产生的细胞免疫效应和免疫调 节作用
效应Th1细胞通过释放IL-2、IFN-γ、TNF-α/β
等细胞因子介导产生细胞免疫效应、炎症反应和免疫调 节作用
1. Th1细胞非依赖性CD8+初始CTL的活化
高表达B7等共刺激分子的髓样DC（如病毒感染的mDC） 活化初始CTL，无需Th1细胞辅助。
2. Th1细胞依赖性CD8+初始CTL的活化
Th1细胞依赖性专职APC对CD8+初始CTL的激活作用 Th1细胞依赖性非专职APC对CD8+初始CTL的激活作用

免疫应答可以清除病原体，保护机体免受感染和损伤，同时还可以促进机体的生长和发育。
免疫应答还可以调节机体的免疫状态，避免过度炎症反应和自身免疫疾病的发生。
免疫应答特点
02
针对特定抗原的识别和应答
免疫应答是针对特异性的抗原刺激而产生的，只对具有特定抗原结构的物质产生应答。
免疫细胞的特异性识别
免疫细胞通过表面受体对特异性的抗原进行识别和应答，进而产生一系列的免疫反应。
免疫细胞之间以及免疫细胞与非免疫细胞之间的相互作用构成复杂的网络调节，维持免疫应答的平衡和稳态。
网络调节
某些情况下，免疫应答可能被诱导产生免疫耐受，即机体对某些抗原不产生免疫应答或产生低水平应答的状态。
免疫耐受
炎症是机体对抗原刺激的一种防御反应，但过度的炎症反应可能导致组织损伤和疾病发生。抗炎是指抑制炎症反应，以缓解组织损伤和异常免疫反应。
移植免疫的免疫应答特点：同种异型排斥反应等。
移植免疫的调节：免疫抑制剂、供者特异性输血等。
移植免疫
免疫应答研究展望
05
免疫治疗在临床的应用
肿瘤免疫治疗
利用免疫系统对肿瘤进行识别和攻击，提高抗肿瘤效果。
自身免疫性疾病治疗
针对自身免疫性疾病，通过调节免疫应答，改善疾病症状。
疫苗研发
通过免疫应答机制研究，研发新型疫苗，提高预防效果。
自适应性
免疫应答调节机制
03
自身调节
免疫细胞的发育、分化和功能受到自身多种因素的调节，如细胞因子、生长因子、抑制性受体等。
免疫负调节
适应性调节
适应性调节是指免疫系统针对外界抗原刺激产生的适应性反应，包括抗原特异性T细胞和B细胞的激活和分化、记忆细胞的产生等。
固有免疫调节

（三）BCR、TCR多样性的产生机制
1. BCR 多样性的产生主要涉及如下机制： ① 多基因片段 ② 组合多样性 ③ 连接多样性 ④ 体细胞高频突变 2. TCR 多样性的机制与BCR 类似，也涉及组合多样性、 连接多样性，但缺乏体细胞高频突变。
第二节 免疫应答的记忆性
免疫记忆性（memory ）指机体对特异性抗原产生 初次应答后 ，接受的活化信息和产生的效应信息可存留 于机体免疫系统 ；一旦该抗原第二次进入机体，则存留 的活化和效应信息被迅速调动 ，触发比初次应答更为迅 速 要的 PRR： （１）分泌型 PRR ： ① 甘露糖结合凝集素（MBL）；② C‐反应蛋白 （２） 巨噬细胞内吞型 PRR ： ① 甘露糖受体；② 清道夫受体 （３） 信号转导型受体 包括 Toll 样受体 、NOD样受体 、 RIG样受体 等
PRR 与相应 PAMP／DAMP 结合发挥如下功能：介 导吞噬和调理 ；参与活化补体 ；启动细胞内信号转导， 促进细胞活化 ，诱生炎性细胞因子 ，表达共刺激分子等 膜分子 ；参与抗感染 ；某些TLR 家族成员（如 TLR２ 、 TLR４ 和 TLR９）还参与超敏反应 、自身免疫病及肿瘤 发生 。
PRR 包括膜型与可溶型，其特征为 ： ① 不同于 TCR 与 BCR 具有极大多样性 ，PRR因由胚系 基因编码 ，其多样性有限 ； ② 非克隆表达 ，即同一类型细胞（如巨噬细胞）所表达 的 PRR具有相同特异性 ； ③ 介导快速生物学反应 ，效应细胞一旦识别 PAMP，即 立刻被激活并发挥效应 。
4. 维持时间短且无免疫记忆
第三节 固有免疫的生物学意义
（一） 固有免疫是机体抗感染的第一道防线 （二） 固有免疫参与维持机体自稳 （三） 固有免疫参与启动适应性免疫应答

* 研究免疫耐受的意义
自身免疫耐受的机制
* 中枢性免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B 细胞在中枢性免疫器官接触抗原所 形成的免疫耐受。
* 外周性免疫耐受
成熟的T、B细胞在外周淋巴器 官接触抗原所形成的免疫耐受。
中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）
胚胎期免疫系统接触特定抗原后 ，针对该抗原的特异性细胞克隆 即被清除或被“禁闭”，机体将 该抗原视为自身成份，出生后将 不对此抗原产生应答。
• Top Epidemiologist • Top Immunologist; • 1960 Nobel prize winner
克隆选择学说

淋巴细胞与抗体的多样性


免疫应答的特异性
免疫耐受
多样性与特异性
大千世 界万物 都可以 是抗原
HOW ？ 那机体要预先准备好那么多 的TCR、BCR、抗体 需要多少基因
Ig的结构及编码基因
可变区
V、D、J基因
重链
轻链 恒定区 C基因
Ig的编码基因数量
（30）
（50）
BCR多样性产生的机制
1. 组合多样性：V/D/J/ 的组合及轻重链的组合 肽链 组合多样性 连接多样性 VH VH65 x DH30 x JH6=11700 Vk Vk50 x Jk5 =250 Vl Vl30 x Jl4 = 120 L 250+120 = 370 H+L 2.5 x 108 3 x 107 总计 1014
主要内容
* 免疫应答的特异性 * 免疫应答的记忆性 * 免疫耐受性
免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制

3. 免疫应答的类型：
移植排斥反应
正免疫应答 超敏反应（免疫应答过强而导致组织损伤） 免疫应答（体液免疫和细胞免疫，抗感染、 抗肿瘤） 自身免疫（针对自身成分或改变的自身成分）
负免疫应答 （免疫无反应性）
免疫耐受（对某一Ag， 如自身抗原)
免疫缺陷（对所有Ag）
外来Ag进入体内可能产生四种不同的结果
外源性抗原的摄取方式：
BCR识别捕获抗原：
吞噬、吞饮：
被动吸附：
受体介导的内吞作用等。
二、APC对抗原的加工处理和提呈
外源性Ag：抗原肽-MHCII类分子复合物
供T细胞识别 内源性Ag：抗原肽-MHCI类分子复合物
（一）MHC-Ⅱ类分子途径
恒定链/ MHCII类分子复合体，在Ii胞浆端信号
肽引导下进入晚期溶酶体， Ii降解，但CLIP（Ⅱ类
第十章 适应性免 疫应答
(Adaptive /Specific immune response)
第一节 概述
1.适应性免疫应答的概念：
是指体内抗原特异性T/B淋巴细胞接受 抗原刺激后，自身活化、增殖、分化为效 应细胞，产生一系列生物学效应的全过程。
2. 适应性免疫应答的特点：
识别异己 特异性 记忆性 自我调节
相关恒定链短肽）仍封闭MHC- Ⅱ类分子肽结合槽，
在HLA-DM分子作用下CLIP与MHC - Ⅱ类分子解离，
使抗原肽与空载MHC -Ⅱ类分子结合成抗原肽/MHC - Ⅱ类分子复合物表达于APC表面，供相应CD4+T细
胞识别。
（二）MHC-Ⅰ类途径
病毒蛋白、肿瘤细胞蛋白，在蛋白酶体 中（主要LMP2、7）降解为抗原肽，经TAP1/2 （抗原加工相关转运体）途径主动转运到内质网 中，与MHC-Ⅰ类分子结合成抗原肽/MHC-Ⅰ类 分子复合物，表达于APC细胞膜上，提呈给 CD8+—体液免疫 （humoral immune)

TCR的基因的组成方式与免疫球蛋白基因基本一样。 α和γ链基因类似轻链，有V和J基因 片段。 β和δ链基因类似重链，有VDJ基因片段。
TCR也是通过体细胞重排变为多样性的
TCR的重排的机制与免疫球蛋白一样，也具有7核苷酸和9核苷酸的重组识别信号，并 遵守12/23碱基规则。
TCR也具有连接多样性。因为TCR具有更多的J基因片段和更多的N区插入，TCR在连
1、BCR胚系基因结构
λ轻链基因的V、 J 、C基因群各含多个基因片段
轻链Vλ基因片段约30个，编码Ig轻链可变区CDR1、CDR2； 轻链Jλ-Cλ基因片段位于Vλ基因下游，功能性片段约4个，编码CDR3；
1、BCR胚系基因结构
κ轻链基因的V、 J 、C基因群各含多个基因片段
轻链Vκ基因片段约40个，编码Ig轻链可变区CDR1、CDR2； 轻链Jκ-Cκ基因片段位于Vκ基因下游， 5个功能性和1个Cκ，编码CDR3；
这种特点有利于机体抵抗病原微生物，也是疫苗防 止传染病的理论基础。
2、Bm细胞的产生与维持
产生与特异性抗原刺激有关； 维持也有赖于抗原存在。
第3节 免疫应答的耐受性
T细胞耐受和B细胞耐受的比较 TCR识别抗原肽/MHC 来源于少量激活的T细胞； 2、Tm细胞的表性特征 若概抗原再次进入机体，则存留的活化和效应信息被迅速调动，出发比初次应答更为迅速、强烈、持久的特异性免疫应答。 免疫耐受（Immunological tolerance）：机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的 特异性无应答现象。 记忆性CD8+T细胞的维持无需抗原持续刺激和B细胞参与，也不需要CD4+T细胞辅助，但有赖于与MHCⅠ类分子相互接触，有可能也 需要T细胞共刺激信号（B7/CD28）持续存在； 增加MHC分子、B7、CD40等分子的表达； 重链基因除V、C、J基因外，还包括D基因片段 轻链Vκ基因片段约40个，编码Ig轻链可变区CDR1、CDR2； TCR的胚系基因结构（ β、γ链基因在第7号染色体上， α、δ链基因在第14号染色体上） Mitchison 将抗原剂量太低及太高引起的免疫耐受，分别称为低带(low-zone)及高带(high-zone)耐受。 某一克隆在胚胎期与相应抗原接触后，即被破坏清除或被抑制成为克隆禁忌 诱导耐受形成的免疫原称为耐受原（tolerogen）。 克隆清除（deletion）： 轻链Jκ-Cκ基因片段位于Vκ基因下游， 5个功能性和1个Cκ，编码CDR3； 调节性T细胞的抑制作用 治疗类风湿性关节炎(RA)

肽链 VH Vk Vl L H+L
总计
组合多样性
连接多样性
VH65 x DH30 x JH6=11700 Vk50 x Jk5 =250
Vl30 x Jl4 = 120 250+120 = 370
2.5 x 108
3 x 107
1014
;.
21
2. 连接多样性：发生于胚系基因
CDR3区位于V/J或V/D/J片段连接处，两个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个 核苷酸及倒转。
;.
18
免疫应答的特异性
* BCR、TCR 基因结构 * BCR、TCR基因重排 * BCR、TCR多样性的机制
;.
19
三、BCR、TCR 多样性的机制
* 组合多样性 * 连接多样性 * 体细胞高频突变（B细胞）
;.
20
（一） BCR多样性产生的机制：
1. 组合多样性：V/D/J/ 的组合及轻重链的组合
;.
6
（30） （50）
;.
7
BCR基因结构及其多样性
肽链 染色体定位 基因片段及排列
l
22号长臂
V30-(J-C)7
k
2号短臂
V50-J5-C
H
14号长臂
V65-D30-J6-C9
(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)
上述基因的随机排列组合，使Ig的数目达1011以上。
;.
28
5.5x103 3.0x107 5.5x103 1.6x1011
5.8x106
6x102
2x1011
1013
1018
1015
;.
29