临床药理学课件

经NAT代谢的药物：异烟肼、咖啡因、氨苯砜、 肼屈嗪、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁 洛尔、硝西泮、氯硝西泮、磺胺嘧啶、格鲁米 特、磺胺甲基嘧啶、磺胺吡啶、麦司卡林、磺 胺二甲嘧啶、甲硫氧嘧啶、柳氮磺吡啶。经 NAT代谢的芳香类致癌物：联苯胺、β-苯胺、 2-氨基芴。
表9-4 乙酰化遗传表型与临床表现和副作 用的关系

药物代谢分为慢代谢和快代谢表型。研究指出药 物代谢类型在药物治疗中非常重要。
弱代谢者易出现副作用，强代谢者对标准剂量由于它很有 效地代谢有活性的药物而不产生副作用。但有时药物的效 应不是由于药物本身引起的，而是由于其活性代谢物所产 生的，在强代谢者就容易出现不良反应，如英卡因的致心 律失常作用。强代谢者容易引起药物相互作用，有很多药 物可作为底物，例如细胞色素P450酶系统对异喹胍和金 雀花碱氧化代谢的遗传多态性即可证明这一点。 因遗传变异所引起的药代动力学和临床的表现见表9－2。

在体内进行乙酰化的药物有异烟肼、肼苯哒嗪、 普鲁卡因胺、氨基导眠能、氨丙砜及一些磺胺 药。乙酰化遗传表型也介导致癌性芳香胺的代 谢，例如联苯胺和β-萘胺。也可能某些药物本 身不含有自由氨基，而在乙酰化代谢时加入乙 酰基，如咖啡因、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、 硝基安定、氯硝基安定。
第三节
遗传因素对药物作用的影响
一、遗传因素对药代动力学的影响
影响药代动力学的因素是多方面的，但遗 传因素起决定性作用。研究表明药物代谢多肽性 涉及药物代谢酶的遗传变异。

许多药物代谢酶具有遗传性变异（表9-1），其 中大多数表现为遗传药理学多态性。 遗传药理学多态性是一种单基因性状，由同一 正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基 因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出 现多种表型。这多个等位基因中的任何一对等 位基因决定的表型的发生频率应在1%以上。 如果发生率低于1%，则称为罕见性状，由自 发性突变引起。
１.降低首过效应，增加口服生物利用度，增加血浆浓度，降 低代谢清除率。
２.前体药物蓄积，不能产生活性代谢物：英卡因（O-去甲英 卡因）；心律平（5-羟心律平）；可待因（吗啡）。 ３.活性代谢物的蓄积：丙咪嗪（去甲丙咪嗪）。 ４.前体和活性代谢物均蓄积：阿米替林（去甲替林）。
表9-3 经CYP2D6代谢的药物
（三）N-乙酰化代谢多态性

乙酰化最初发生在肝脏和肠粘膜，也在其它组织 中进行。此反应由N-乙酰转移酶催化，需有乙酰 辅酶Ａ参与转移乙酰基而形成酰胺。个体N-乙酰 化能力，一般的说由基因决定。但是每个人的乙 酰化能力是不同的。这些遗传性的区别，是由于 肝脏胞浆液N-乙酰转移酶（N-acetyltransferase, NAT）的不同。快代谢型和慢代谢型个体的N-乙 酰转移酶，系同工酶的变异体。


今用代谢比值来表示其代谢情况：
异喹胍
代谢率比值=
4-羟异喹胍

强代谢者（Extensive metabolizer, EM）代谢 比 值 为 0 . 6 9 ～ 1 . 5 ， 弱 代 谢 者 （ Poor metabolizer, PM）代谢比值为20。可用代谢比 值来区别遗传表型。

异喹胍4'-羟化代谢由CYP2D6催化。弱代谢者 不能对异喹胍进行4'-羟化代谢，为常染色体隐 性遗传，由一个单基因位点上的两个等位基因 控制，其基因是隐性等位基因的纯合子（pp）。 强代谢者是显性等位基因的纯合子（EE）或杂 合子（Ep）。PM 的羟化能力低下或缺如是因 为其肝内缺乏CYP2D6。弱代谢者（PM）缺乏 CYP2D6的分子基础是CYP2D6基因位点上的等 位基因发生四种形式的突变，即2D6-A、2D6B、2D6-C和2D6-D。这些突变基因使正常基因 2D6-wt的活性消失，因此决定其为为PM表型。

在很多人种中观察了异喹胍4-羟化酶的种族变 异。弱代谢者：埃及人为1.5%，加拿大人为
12%，尼日利亚人为15%，瑞典人为5.4%，英
国人为9%，日本人为0%。中国各民族中藏族 为1.52%，维吾尔族为0.63%，蒙古族为 0.81%，侗族为0.8%，苗族为0%。

异喹胍弱代谢者对很多其它药物也是弱代谢者。这 些药物有β受体阻断药，抗心律失常药等。与异喹 胍-金雀花碱多态性相关的药物弱代谢者用药后产 生的结果如下：
S-美芬妥英氧化代谢缺陷为常染色体隐性 遗传，受10号染色体长臂的q24.1-q24.3 片段上的一对等位基因控制。 迄今已发现CYP2C19M1 和CYP2C19M2 两 种主要突变基因，引起CYP2C19的功能 缺失而导致S-美芬妥英氧化障碍。


CYP2C19M1 是CYP2C19等位基因的第5个外显子 中相当于cDNA第681个碱基对发生了单碱基对突 变（681G→A），这样异常突变的cDNA的第5个 外显子的5‘端较正常的缺失了40bp，因核苷酸 序列改变，导致mRNA前体拼接异常，终止密码 过早出现而表达为无功能的酶蛋白。 CYP2C19M2 是CYP2C19的第4个外显子中相当于 cDNA 第 6 3 6 个 碱 基 对 发 生 了 单 基 因 突 变 （636G→A），导致CYP2C19的第212位色氨酸 的密码子成为终止密码子，同样生成无活性的酶 蛋白。
类别
β受体阻断药 β、α受体阻断药 抗心律失常药 降压药 抗心绞痛药
类别
阿普洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、 普萘洛尔、噻吗洛尔、布尼洛尔 卡维地洛 奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡尼、 普罗帕酮、 安搏律定、美西律 异喹胍、胍生、吲哚拉明
接上表
镇痛药
5-HT拮抗药 抗精神病药 止咳平喘药 降血糖药 三环抗抑郁药 其它抗抑郁药

人 类 肝 脏 的 N- 乙 酰 转 移 酶 有 1 型 ( Nacetyltransferase 1， NAT1)和2型（NAT2）两 种。NAT2与乙酰化多态性有关。慢乙酰化者 肝脏中NAT2A/B 的含量明显下降。NAT1与在 体乙酰化多态性无关。表达该酶的基因NAT2 位于第8号染色体，若NAT2基因的外显子密码 发生不同形式的点突变（M1、M2、M3），则 导致肝内NAT2含量不足，药物乙酰化速度减 慢，称慢乙酰化。

家系研究指出快、慢乙酰化者的区别在常染色体 基因。遗传表型慢乙酰化者，其基因型是常染色 体隐性纯合子(r/r)；快乙酰化者，其基因型是显 性纯合子(R/R)而中间型为杂合子(R/r)。N-乙酰 化能力，在人群中表现双峰或三峰分布的特性。 日本人的慢代谢者约为10.8％、我国台湾人、香 港华人和新加坡华人均为22％，大陆中国人慢代 谢型为25.6％，快代谢型为49.3％，中间型为 25.1％，埃及人为83％，白种人为50％。

表9-1 遗传性药物代谢酶变异
丁酰胆碱酯酶（BChE） 血清脱羧酶和芳香酯酶 乙醛脱氢酶（ALDH） 二氢吡啶脱氢酶
异 喹 胍 - 司 巴 丁 氧 化 酶 N-乙酰基转移酶（NAT） （CYP2D6） 美芬妥英羟化酶（CYP2C19） UDP- 葡 萄 糖 醛 酸 基 转 移 酶 （UDPGT） 多巴胺β羟化酶（DH） 硫羟甲基转移酶 过氧化氢酶 儿茶酚氧位甲基转移酶 （COMT） 超氧化物歧化酶（SOD） 单胺氧化酶（MAO） 乙醇脱氢酶（ADH） 硫嘌呤甲基转移酶 酚磺酰基转移酶（PST） 谷胱甘肽转移酶（GST）
药物 异烟肼 遗传表型 慢乙酰化 临床表现 易发生周围神经病变；
快乙酰化
与苯妥英同时应用，易引起苯妥英的副 作用； 若与利福平同时应用、在非东方人易引 起转氨酶和胆红质浓度升高。 在日本人和中国人、异烟肼易引起肝脏 毒性； 结核病只用每周一次、效果不好。
易发生抗核抗体和全身性红斑狼疮。
肼屈嗪
慢乙酰化
美芬妥英是R-与S-构型的混旋体。在体内S-美 芬妥英经芳香４位羟化生成4-羟美芬妥英，而 R-美芬妥英则经Ｎ位去甲基生成5-苯基-5-乙基 乙内酰脲(PEH),美芬妥英弱代谢者中，只有S美芬妥英的羟化反应明显减弱，而R-构型的去 甲基反应不受影响。


研究表明，S-美芬妥英绝大部分在肝内由特异 性氧化酶CYP2C19氧化成4'-羟化代谢物，生成 4'-羟美芬妥英，再经葡萄糖醛酸结合后，迅速 从尿内排出。S-美芬妥英之4'-羟基氧化代谢反 应呈遗传多态性，部分人S-美芬妥英4'-羟氧化 缺如，因此在人群中S-美芬妥英代谢参数的频 数呈二态分布。

快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异， 其中白种人的快乙酰化者占30%～50%，中国 人为70%～80%，爱斯基摩人则可高达95% 以上。调查快、慢乙酰化表型的分布率，有助 于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作
用的控。

由于乙酰化能力的显著差异，药物及其代谢产 物血浆浓度在慢乙酰化者和快乙酰化者之间有 显著差别，因此产生不同的临床效应。异烟肼、 肼屈嗪、普鲁卡因胺、氨苯砜、磺胺类、咖啡 因、硝西泮、柳氮磺吡啶等在人体内均经乙酰 化代谢。它们在慢乙酰化者体内形成较高的血 浆药物浓度，从而使药理作用增强，或是产生 毒性作用。

异喹胍是肾上腺素阻断药，曾用于治疗抗高血 压，由于其抗高血压作用的剂量差别很大，今 已不用。但其代谢多态性很重要。 DB有一部分在体内被代谢，其代谢方式主要是 ４位羟化，少量的５位、６位、７位和８位羟 化。从尿中排出大量未经改变的药物，同时伴 有4-羟异喹胍(4-OH-DB) 和少量的其它四个异 喹胍。

芳香胺和肼的N-乙酰化能力是不同的，同时反映 在它们的药理学和毒理学方面。乙酰化多态性对 临床来说具有重要性。慢乙酰化者用异烟肼后血 浓度持久，可引起多发性周围神经炎，其发生率 为23％，而快乙酰化者的发生率为3%。异烟肼 对中枢神经系统毒性也大。肼苯哒嗪和普鲁卡因 胺可引起红斑性狼疮，用柳氨磺吡啶可引起溶血 性贫血。这是由于N-乙酰化多态性引起的药物毒 性反应的原因。在这些情况下，慢乙酰化者比快 乙酰化者有较高的血浓度。因此剂量依赖性引起 的毒性，在慢乙酰化者中较普通和较严重。