结外鼻型NK／T细胞淋巴瘤c—kit基因突变分析

结外NKT细胞淋巴瘤，鼻型的诊断与治疗进展结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKL）属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见的特殊类型，其发病构成占NHL的5%~18%。

ENKL来源于真正的NK细胞或NK样T细胞，好发于中青年，男女比例约为2：1～4：1，中位发病年龄为46岁。

欧洲和北美洲罕见，但亚洲常见，特别是中国、韩国、日本。

ENKL是恶性程度高且侵袭性强的病种，预后较差。

近年来，随着发病人数增加，该病逐渐引起了人们的重视，相关研究也取得了一定的进展，本文对其进行简要综述。

一诊断1、临床特点ENKL多发生于鼻部，其次为咽、扁桃体，鼻外部位常发生于皮肤、胃肠道等，骨髓和中枢神经系统罕见，很少累及淋巴结。

原发于鼻腔的病例，表现为上呼吸消化道的破坏性损伤，可伴有面部深部结构的穿孔、上颚的破坏或眼眶的侵犯。

最常见的临床症状为鼻塞、流涕、鼻出血和局部肿胀、糜烂、坏死，进而形成溃疡和肉芽肿；晚期可出现硬腭穿孔、眼球突出、面部肿胀、颅神经麻痹等。

原发于鼻外的病例，其临床表现由受累部位决定。

该病极易复发，常伴有噬血细胞综合征。

2、免疫表型和基因克隆性重排ENKL的绝大部分起源于NK细胞，少数起源于T细胞。

大多数肿瘤细胞与正常NK细胞类似，在细胞质表达CD56、CD3和TIA-1、颗粒酶B、穿孔素等，而极少在细胞表面表达CD3、CD4、CD5和CD8。

当肿瘤细胞表面表达CD3、TCRαβ或TCRγδ，或者存在TCR基因重排时，则该肿瘤来源于T细胞。

通过检测这些肿瘤细胞标志物的表达和分布，既有助于ENKL的诊断，又能了解T细胞抗肿瘤免疫的情况，从而判断淋巴瘤的预后并指导治疗。

另外，该病几乎所有病例均可检出EB病毒（EBV）感染，故EBER阳性对EN?KL的诊断也有一定的参考价值。

近年来，研究发现，个别ENKL患者肿瘤细胞表面可共表达CD20，这种异常的免疫表型很可能表明了克隆的演变，但由于病例太少，目前尚不能确定CD20的共表达是否与预后有关。

论著·临床辅助检查CHINESE COMMUNITY DOCTORS结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤是一类恶性程度高，生存率低，侵袭性强，并且容易误诊的一类疾病。

虽然大多数病例似乎是真正的NK细胞肿瘤，但一些病例显示细胞毒性T细胞表型，因此称作NK/T 细胞淋巴瘤[1]。

此肿瘤大多数发生于鼻腔、咽喉等中线面部[2-3]，少数发生在胃肠道、皮肤等鼻外部位[4]。

极少数病例发病初期即表现为全身症状，而无明显鼻腔受累。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤大多数都有EB病毒感染，具有侵袭性生物学行为，并且组织学形态较为特殊，免疫表型较为复杂，这为正确诊断带来了很大困难[5]。

本研究通过探讨中线面部结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床特点、病理组织学特征及预后情况，旨在充分认识该疾病，提高病理诊断水平，避免误诊。

资料与方法2006-2016年湖南省肿瘤医院收治的中线面部结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者40例，有完整的临床、病理资料，所有病例均进行随访。

方法：标本经10%中性福尔马林固定，脱水，石蜡包埋，常规切片。

免疫组化采用S-P法。

选用的抗体有LCA、CD3、CD7、CD56、TIA-1、粒酶B、穿孔素、CD20、PAX-5、CK、Ki-67、Syn和EBER试剂盒，分别设阳性和阴性对照，所有试剂均购自福州迈新试剂公司，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

病理诊断参照2017版WHO淋巴造血系统新分类，结合免疫组化标记结果，由两名高级淋巴造血系统亚专科病理医生阅片诊断。

结果临床资料：40例患者中，男30例，女10例，男:女为3:1；年龄17～54岁，平均43岁；发生部位：鼻腔24例、鼻咽部6例、腭部5例、鼻窦3例、扁桃体2例。

40例均有明显的全身症状和局部症状，全身症状以发热为主，部分病例出现体重减轻等，局部症状则大部分和发生部位有关。

有颜面部肿胀19例，发生于鼻腔者表现为鼻塞、鼻衄、病变黏膜坏死及溃疡，甚至穿孔；病变位于扁桃体则表现为咽喉疼痛。

EB病毒相关的结外鼻型NK／T细胞淋巴瘤研究进展吴荻(综述);张学美(审校)【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(22)4【摘要】Extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type(ENKTL),is a rare type of non-Hodgkin′s lym-phoma.Researches proved that a series of latent proteins could be expressed with infection of EB virus,which are closely related to the pathogenesis of ENKTL.However,our understanding of EBV′s contribution to the pathogenesis of T and NK lymphoproliferation is still limited .The current study showed that the most signifi-cant advancement in virus-targeted therapies for EBV malignancies is undoubtedly the combination therapy based on artificial induction of EBV lyticphase gene expression till risephase , followed by exposure of the tumor cells to anti-herpes virus drugs.%结外鼻型自然杀伤（NK）细胞／T细胞淋巴瘤（ENKTL）为罕见的非霍奇金淋巴瘤。

EB 病毒的感染能表达一系列潜伏蛋白，且此类蛋白的表达与 ENKTL 的发病密切相关，但 EB 病毒引起T细胞及NK细胞淋巴增殖性疾病的确切机制目前仍未知。

浅谈鼻型NK—T淋巴瘤的发病特点和中医辨证特点目的观察总结鼻型NK-T淋巴瘤的发病特点及其中医辨证特点。

方法选择临床26例鼻型NK-T淋巴瘤患者，对其发病特点、临床症状、实验室检查以及中医舌脉特点等数据进行统计分析，以观察其发病特点及中医辨证特点。

结果患者主要以发热26例（100%）、进行性消瘦22例（84.61%）、畏寒18例（69.23%）、盗汗14例（53.85%）等临床症状为主。

体征多表现有浅表和（或）深部淋巴结肿大、肝脾肿大等，生化有血清乳酸脱氢酶（LDH）升高18例（69.23%）。

中医证型主要分为“寒痰凝结、气郁痰结、阴虚痰淤和阴阳俱虚”四个。

结论鼻型NK-T细胞淋巴瘤，大部分病因不明，伴随症状复杂多样，易漏诊、误诊，诊断有一定困难；本研究总结鼻型NK-T淋巴瘤临床发病特点及中医证型，为鼻型NK-T细胞淋巴瘤的诊治提供一定的思路。

标签：鼻型NK/T淋巴瘤、发病特点；中医证型鼻型NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cellymphoma nasal type）属于结外非霍奇金淋巴瘤的一种少见特殊类型，常见于淋巴结外部位，尤其见于鼻腔、颚部和鼻咽部，其他部位也可以发生，如胃肠道、咽部、皮肤、软组织、肺和睾丸等[1]。

在WHO分类中对发生于鼻腔、鼻窦以外者称为鼻型NK/T细胞淋巴瘤，是2001年WHO淋巴造血组织肿瘤新分类中的一个特殊类型[2]。

男性患者多见，男女比例为2～3.3∶1，中位年龄为45～50岁。

笔者对所收集26例确诊为鼻型NK-T细胞淋巴瘤的病例的发病特点、临床特征等进行回顾性分析，总结如下。

1 资料与方法1.1一般资料选取2009年1月～2014年10月于广州中医药大学第一附属医院血液科住院或门诊的26例患者，所有病例均经组织病理学以及免疫组化确诊为鼻型NK/T细胞性淋巴瘤，其中男16例，女10例，年龄11～78岁，平均年龄（48±12.5）岁。

专利名称：一种结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤诊断与预后模型的构建方法
专利类型：发明专利
发明人：蔡清清,李超峰,邓一术,邹琪华,张宇辰,田小朋
申请号：CN202210076265.4
申请日：20220121
公开号：CN114529718A
公开日：
20220524
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开一种结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤诊断与预后模型的构建方法包括以下步骤：S1、获取鼻咽患者队列的MRI影像学诊断或者病理学诊断，得到影像学图数据集，并将影像学图数据集作为原始数据集；S2、将上述S1中的原始数据集分为训练集及内部验证集，采用训练集训练3D‑CNN模型，构建初步AI诊断模型；S3、通过内部验证集对初步AI诊断模型进行初步验证，并通过优化以及交叉验证提高初步AI诊断模型的灵敏度及特异度；S4、收集外部符合纳入标准的鼻咽MRI影像学图，形成外部验证集，并通过外部验证集对AI诊断模型进行外部验证，验证后得到最终AI诊断模型。

本发明通过AI诊断模型对患者进行鉴别；能减少漏诊率、误诊率；并指导早期患者的分层治疗。

申请人：中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所)
地址：510000 广东省广州市东风东路651号
国籍：CN
代理机构：广州一锐专利代理有限公司
代理人：杨昕昕
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网络出版时间：２０２１－１－１９１５：３３　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０２１０１１９．１１００．０２０．ｈｔｍｌ胃结外鼻型ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤２例并文献复习岳振营１，耿　明２，王　慧１，赵永芳１，韩　瑜１，孙晓辉１，孙雪梅１，董艳光１摘要：目的　探讨胃原发性结外鼻型ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤（ｅｘ ｔｒａｎｏｄａｌＮＫ／Ｔｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ ｎａｓａｌｔｙｐｅ，ＥＮＫＴＬ ＮＴ）的临床病理学特征、免疫表型及鉴别诊断。

方法　回顾性分析２例胃原发性ＥＮＫＴＬ ＮＴ的临床病理学资料，采用免疫组化ＥｌｉＶｉｓｉｏｎ法对胃镜活检标本进行检查，并复习相关文献。

结果　２例均为女性，年龄分别为４６、８４岁，均以上腹部疼痛就诊。

肿瘤分别位于胃底、胃体。

镜下见肿瘤细胞形态广泛，由小、中、大淋巴细胞混合组成，并见血管中心性或血管破坏的生长方式及坏死，多伴有多种炎细胞浸润。

免疫表型：肿瘤细胞ＣＤ３ε、ＣＤ５６、ＴＩＡ １、颗粒酶Ｂ（ＧｒａｎｚｙｍｅＢ）、穿孔素（ｐｅｒｆｏｒｉｎ）、ＣＤ２呈弥漫阳性，例１ＣＤ７和ＣＤ４５ＲＯ弱阳性，背景中少量Ｂ淋巴细胞ＣＤ２０阳性，ＣＫｐａｎ、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ４３、ＣＤ３０、ＣＤ１０３均阴性，Ｋｉ ６７增殖指数为５５％。

原位杂交检测ＥＢＥＲ均阳性。

结论　胃原发性ＥＮＫＴＬ ＮＴ极其罕见，易与慢性胃炎、胃溃疡混淆，确诊需结合组织学形态及免疫表型。

预后可能有别于其他部位的ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤，尚需进一步随访观察。

关键词：胃淋巴瘤；ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤；鼻型；免疫组织化学中图分类号：Ｒ７３５ ２ 文献标志码：Ｂ 文章编号：１００１－７３９９（２０２１）０１－００７８－０３ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０２１．０１．０２０接受日期：２０２０－１１－２８作者单位：１山东省东营市胜利油田中心医院病理科，东营　２５７０００２解放军第９６０医院病理科，济南　０５４０００作者简介：岳振营，男，副主任医师。

·论 著·结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤c2kit基因突变分析李　挺,叶郁红,尹洪芳,吴海荣,王　颖摘要:目的　分析鼻型NK/T细胞淋巴瘤(N2NK/T2L)组织中c2kit基因突变和表达情况,探讨N2NK/T2L可能的特异分子标记物。

方法　研究组为36例N2NK/T2L,对照组包括11例同部位B细胞淋巴瘤(BCL)和5例颈部非特殊性外周T细胞淋巴瘤(PTC L);采用免疫组化En V isi on法对淋巴瘤进行c2kit产物CD117标记;采用巢式PCR法对31例N2NK/T2L、11例BCL和5例PTCL肿瘤组织c2kit基因11和17号外显子片段进行扩增,PCR纯化产物测序和序列分析。

结果　N2NK/T2L组织学表现为凝固性坏死,不同大小和异型的肿瘤性淋巴细胞呈破坏性生长浸润于炎性背景中。

36例N2NK/T2L免疫组化表达阳性率为:CD45RO7510%、CD3ε7212%、TI A18313%、Granzy me B6111%、CD568015%、CD303016%,而全部病例C D117阴性。

对照组5例PTCL均为TI A1阳性,仅1例Granzy me B阳性,而11例BC L仅CD20和CD79α阳性,其余标记均阴性。

Granzy me B表达与N2NK/T2L肿瘤细胞的异型性具有相关性(P<0105)。

尽管所有病例C D117染色阴性,但c2kit基因11和17外显子扩增序列分析表明8例(8/31,2518%)N2NK/T2L病例具有基因突变,其中分别有4例涉及11外显子和17外显子;对照组11例BCL和5例PTCL中分别有1例具有11外显子突变。

所有突变均为碱基替代错义突变,热点涉及571、572和821位点。

结论　上述结果提示除组织学特征外,Granzy me B可能是更可靠的N2NK/T2L诊断和鉴别诊断指标。

c2kit错义突变可发生于约1/4的N2NK/T2L病例中,该突变可能引起c2kit的功能失调。