屠呦呦与青蒿素 课件

2，红细胞内期疟原虫裂殖子胀破红细胞，裂殖子和疟原虫的代谢产 物、残余和变性的血红蛋白以及红细胞碎片等一并进入血流；其中相 当一部分可被多形核白细胞及单核吞噬细胞系统的细胞吞食，刺激这 些细胞产生内源性热原质，与疟原虫代谢产物共同作用于下丘脑的体 温调节中枢引起发热。
3，严重疟疾会引起贫血，脾脏，肾脏等脏器肿胀的症状。甚至导致 宿主死亡。
2011年 —— 拉斯克奖
2015年 —— 诺贝尔生理或医学奖
THANKS 谢谢聆听
许杏翔等于1986年报道了青蒿素的化 学合成途径，其合成以R-（+）-2-香 茅醛为原料，经十四步合成青蒿素。
香茅醛
异薄荷醇
异柠檬烯
薄荷酮
青蒿素的合成生物学研究进展
由于酵母可以合成FPP， 所以青蒿酸只需要将：
焦磷酸法尼酯（FPP）到 青蒿酸前体
青蒿酸前体到青蒿酸 这两个过程克隆进入酵母
细胞内，并对细胞内的其 他与之相关的基因进行调 控，使之能够正常表达并 大量合成青蒿酸。
酵母细胞内青蒿酸前体代谢途径构建
⑤
⑥
④
甲羟戊酸合成途径
⑦
青蒿素生产国内外研究现状
到目前为止，国内外还没有一个研究小组将酵母工程菌中的青蒿酸转 变成青蒿素，其原因可能是酵母不具备青蒿素合成所需要的细胞环境。
屠呦呦与青蒿素
汇报人：张明俐 15-10-26
主要内容
《1》 《2》 《3》
青蒿素与疟疾 青蒿素的生产研究进展 屠呦呦的科学贡献与获奖历程
青蒿素与疟疾简介
青蒿素的理化性质
物理性质：青蒿素为无色针状结 晶，熔点为156——157℃，易 溶于氯仿，丙酮，乙酸乙酯和苯，
可溶于乙醇，乙醚，微溶于石油 醚，几乎不溶于水。
人工成一——化学合成
半合成路线
从青蒿酸为原料出发，经过六步反应得到青蒿素，总得率为35-50%。
全合成路线——可由多种路线对青蒿素进行全合成
Schmil等1983年报道了一条应用关键 化合物稀醇醚在低温下的光氧化反应 引进过氧基团的全合成路线，反应一 （-）-2-异薄荷醇为原料，保留原料 中的六元环，环上三条侧链烷基化， 形成中间体，最后环合成含过氧桥的 倍半萜内酯。
青蒿素的直接提取法
1，传统溶剂提取法。 传统青蒿素提取法采用有机溶剂法，
并采用重结晶和柱层析进行分离。基 本工艺为：干燥——破碎——浸泡萃 取（反复进行）——浓缩提取液—— 粗品——精制。 2，新型提取工艺。 超临界CO2萃取技术 超声提取技术 大孔吸附树脂提取技术 微波辅助萃取技术 快速溶剂萃取技术
组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。
青蒿素的药用价值
A：抗疟。青蒿素及其衍生物对 鼠虐，猴虐，人虐均有显著抗 疟作用。
B：抗病原微生物：青蒿素对表 皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽 杆菌、白喉杆菌有较强的抑制 作用。
C：解热：注射液对实验性家兔 发热有退热作用。
D：抗白血病：青蒿酸衍生物对 白血病P388细胞活性有明显抑 制作用，青蒿β衍生物亦有此作 用。
化学性质：青蒿素是一种倍半萜内酯，含有过氧 基团和ᵟ-内酯环。它的分子中包括7个手性中心， 其结构如上图所示，分子式为C15H22O5。分子量 为282.34。化学名称为（3R5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR）-八氢-3，6，9-三甲 基-3，12-桥氧-12H-吡喃[4，3-J]-1，2-苯丙二 塞平-10(3H)-酮。
青蒿素的抗疟机制一——形成活性中间体
1，疟原虫转化出 的毒性血红素 （FPIX）亚铁离 子Fe(Ⅱ)，Fe(Ⅲ)， Fe(Ⅳ)催化青蒿素 生成活性中间体。
青蒿素抗疟机制二——活性中间体的抗疟机制
1，过氧化疟原虫细胞膜。 2，干扰线粒体功能。 3，烷基化作用（烷基化血红素，谷胱甘肽） 4，与疟原虫的蛋白质作用。
E:对心血管系统的作用。对稳定 血压，控制心律失常有明显作 用。
青蒿素及其药用衍生物
疟原虫致病机理
疟疾，是一种由 疟原虫引起的， 通过疟蚊传播的 全球性寄生虫传 染病。疟原虫 （Plasmodium spp.)是一类单细 胞真核生物。
疟疾发病机理
1。子孢子进入人体后会破坏所寄生的肝实质细胞核引起人体一定的 免疫反应，如产生抗子孢子抗体等，并不引起明显的临床症状。疟疾 的病理变化主要由红细胞内气疟原虫无性增值所引起。
植物提取仍然是直接获取青蒿素的唯一来源。
屠呦呦的科学贡献与获奖历程
屠呦呦对抗疟新药青蒿素的七项贡献
1，抗疟新药青蒿素的第一发明人。 2，首先发现双氢青蒿素。 3，完成“青蒿品种整理和质量研究”。 4，机理方便的进一步研究。 5，研制青蒿素类和吖啶类抗疟药组成的“复方双氢青蒿素”。 6，根据临床需要，研究多种剂型。 7，扩展药效至免疫领域。
青蒿素的生产研究进展
青蒿素的生产方法
1，直接植物提取 2，化学合成 3，生物合成
青蒿素的植物细胞合成代谢
青蒿素等倍半萜类 的生物合成在细胞 质中进行，途径属 于植物类乙戊二烯 代谢途径，可分为 三大步：由乙酸形 成FPP,合成倍半萜， 再内酯化形成青蒿 素。
即：FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物 →青蒿素。