金属杂质残留的控制—王旸2015.11 (1)

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真空蒸馏法从含铊渣中脱除镉,锌的研究

等处理后，金属铊的纯度在９．％以上。介绍９５
收稿日期：０９— １— ４；２０００修订日期：０９—０２２０３— ６
压，而在Ｔ— ｉｄＺ）元系中，Ｉ为主金属，ｌ（．Ｃ，ｎ二ｉ，１ｌ
ｃ，ｎｄｚ为杂质金属。１卢＞或＜ｌＡＢ二元系则 —
图５残留物中，ｎ，Ｃ，ｎ与时间ｔｄｚ的关系
Ｔｌ ℃ ／０
ｔｒｅ；３一ＭｃｅａｕｍａｇＬｏｖｃｕｇｕｅ；４一Ｔｅｍｏｏｐｅ；５一Ｃｏ－ｄｈｒｃｕｌｎ
图１蒸汽压与温度的关系
Ｆｇ１Ｒｅａｉｎｈｐｂｔｅａｏｒｓｕｅａｄｔｍｐｒｔｒｉ．ｌｔｓｉｅｏｗｅｎｖｐｒｐｅｓｒｎｅｅａｕｅ
关键词：；铊真空蒸馏；脱杂
ｄｉ０３６／．ｓｎ０５７７．０９０．２ｏ：１．９９ｊｉ．２８— ０６２０．５０５ｓ
中图分类号：Ｔ８３１Ｆ０．４
文献标识码：Ａ
文章编号：２８—７７（０９００３００５０６２０５— ７３— ４Ｊ
物和残余物，称量送化验。
压条件下进行蒸馏，镉、铊、锌要达到１０１．１× ０Ｐ才开始沸腾，ａ产生大量蒸汽。如果在１．Ｐ真３３ａ空条件下进行蒸馏，ｄｒ与ｚｃ，Ｉ１ｎ达到沸点的温度Ｊ按照公式（）（）（），５，６，７计算，就可以得到：

电锌铜镉渣回收工艺的实验研究

Ｓｂ、Ｇｅ等，主要反应为：
Ｍｅ＋２Ｈ＋＝Ｍｅ２＋＋Ｈ２
概述
Ｃｕ—Ｃｄ渣的处理回收，传统工艺方法主要是在
富集提取镉的同时回收锌，即：大厂以提取Ｃｄ为主，生产锌盐为辅；小厂以回收锌为主，富集有价元素为辅。其锌主要是用于生产硫酸锌（ＺｎＳＯ。・７Ｈ：Ｏ或ＺｎＳＯ。・Ｈ：Ｏ）以及其他锌盐等初级产品，
・收稿日期：２０ｌｌ—０７一１５
３６
有色矿冶
第２７卷
１．５；Ｎｉ：０．０１２；ｐＨ：５．０—５．４０
试验研究对各种除钴方法进行全面的分析和对比后，在全湿法系统整体效益的层面上来确定所选工艺的可操作性及除ｃｏ效果，决定采用ＫＭｎＯ。水解除钻与锑盐除钴联合的办法。即：先用ＫＭｎＯ。氧化Ｃ０２＋为Ｃ０３＋进行水解沉淀，除去大部分Ｃｏ，然后用ｚｎ粉＋ｓｂ盐的常规方法扫除余钴，即：先将贫镉液加热到９０—９５℃，加入Ｆｅ、Ｃｏ、ｌＶｌｎ理论量耗用ＫＭ— ｎＯ。的１．１—１．５倍，并用ＮａＨＣ０３调节ｐＨ值为４．０～４．５，搅拌反应时间为４ｈ，确保终点ｐＨ为５．０— ５．２，沉清后进行压滤，即可除去溶液８５％～９０％以上的ｃｏ，滤渣经酸洗后作为钴渣出售。再将一次除钴后液根据Ｃｏ、Ｃｄ含量加入锌粉和ｓｂ盐：液体温度８０～８５℃，按２—３ｇ／ＬＺｎ粉和３ｍｇ／ＬＳｂ盐，ＣｕＳＯ。按１００ｍｇ／Ｉ．加人，搅拌反应时间２ｈ，使ｃｏ从２５ｍｇ／Ｔ．左右降到２—３ｍｇ／Ｉ。以
２．３．３主要实验设备
（６）
（１）分析天平：ＴＧ一３２８Ａ，ｌ台；
（２）电炉：１ｋＷ，２台；
Ｃ。：＋＋Ｚｎ堡墅Ｊ＿ｚｎ：＋＋ｃｏ’ｌ
＋５Ｈ＋
（７）
（３）调速搅拌器：ＪＢ５０，２台；（４）真空泵：２ＸＺ一２，１台；（５）数显温控仪：ＫＳＰ一２Ｄ一１６，ｌ台；（６）分光光度计：７２１型，１台；（７）原子吸收仪：ＷＦＸ一１Ｃ，ｌ台；

化学药品杂质的控制与案例分析85页PPT

确度。关于校正相对保留时间（RART）的应用。
残留溶剂检测的常见问题：
共出峰干扰热降解干扰基质效应的影响药品溶解性的影响溶剂介质的影响
共出峰干扰
共出峰：在相同的色谱条件下具有相同保留值的组分不一定是同一物质。不同的物质在某一色谱条件下具有相同保留值的现象，被称为共出峰现象。Biblioteka 气相色谱法：检查挥发性杂质
热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和
稳定性）
拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射
生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）
残留溶剂控制
标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法，应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解。方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰。采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准
标准加入法可以有效地排除基质效应的影响；当标准加入法结果与内标法结果系统偏差约10%（通常偏低）时，可以认为方法存在明显的基质效应。
内标法与标准加入法测定结果的比较
药品名称头孢氨苄
批号或箱号 211848 211850
残留溶剂甲醇甲醇
内标法 0.585% 0.445%
标准加入法 0.569% 0.437%
4.794% 0.579%
热降解干扰
如果药品对热不稳定，则可能会在直接进样或顶空加热过程中发生热降解，如果降解产物恰好与待测的有机溶剂共出锋，或恰好就是某种有机溶剂，则会导致把降解产物当作残留溶剂检测，得出错误结果。
热降解原因
分子结构中有烷氧基的药品可能热解产生相应的醇。
排除干扰的办法
211854
甲醇

金属杂质残留的控制—王旸2015.11

金属离子对注射剂的影响
• 以上金属离子及阳离子均可能发生迁移 • 某些药物对酸、碱、金属离子敏感，可催化药物发生某些降解反应 • 毒性较大的金属离子或阳离子团迁移进入药液会产生潜在的安全性风险 • 高风险品种包括含有有机酸、络合剂、偏碱、高离子强度的注射剂 • 根据PDE值，结合每日最大用药剂量，计算分析评价阈值（AET，analytical evaluation threshold）
金属杂质残留的控制
王旸
2015年11月
内容
一、简介二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结
内容
一、简介二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结
一、简介
• 部分金属离子为人体必需，钾、钠、钙 • 部分金属离子具有治疗价值：铝、砷、铋、铜、铁、锂、锰、镁和硒（氢氧化铝、枸橼酸铋钾、富马酸亚铁、碳酸锂、水杨酸镁） • 金属杂质：由制备过程中引入，对治疗过程无益，甚至有害的产品：神经毒性:铅、甲基汞；肾毒性:铅、镉、汞
对给药途径的考虑
• 注射用药和吸入制剂，如无可靠数据，则采用口服制剂生物利用度的方法 • 其他给药途径需考虑以下因素：
– 评估采用的给药途径是否会产生局部效应 – 如有局部效应，考虑是否必要对PDE进行修订 – 考虑剂量/暴露量的比值，用以建立其与副作用的关系 – 如没有局部作用，无需对PDE数值进行调整
案例3薄膜片A
• 铜的限度：铜的口服PDE，3400g/天；允许浓度1770ppm • 在起始物料步骤进行控制，设定限度为 100ppm
• 钯的限度：钯的PDE，100 g/天；允许限度52ppm • 在原料药中进行控制，限度10ppm

电感耦合等离子体质谱仪ICP-MS测定低合金钢中Pb、Sn、As、Sb、Bi

电感耦合等离子体质谱仪ICP-MS 测定低合金钢中Pb 、Sn 、As 、Sb 、Bi王崴，韩丽华，于晟（天津钢管集团股份有限公司技术中心，天津300301）[摘要]利用电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS ）进行测定低合金钢中Pb 、Sn 、As 、Sb 、Bi 。

用盐酸硝酸溶解样品，并且加入铑内标和铁基来校正基体效应对结果的影响，选择75As 、118Sn 、121Sb 、208Pb 、209Bi 为待测元素同位素，建立了一种简单快捷的分析低合金钢中五害元素的方法。

测定方法简单实用，测定结果准确，分析周期短，灵敏度、精密度及抗干扰能力均良好，可应用于科研及生产中低合金钢样品的分析。

[关键词]等离子体质谱仪；低合金钢；五害元素；测定Measurement of Pb,Sn,As,Sb and Bi in Low Alloy Steel with ICP-MSWANG Wei,HAN Li-hua and YU Sheng (Technology Center of Tianjin Pipe [Group]Corporation,Tianjin 300301,China)Abstract ICP-MS was adopted to measure Pb,Sn,As,Sb and Bi in low alloy steel.The sample was dissolved by hydrochloric acid and nitric acid and internal-standard rhodium and iron base were addedto correct the influence of matrix effect on the result.75As,118Sn,121Sb,208Pb and 209Bi were chosen as iso -tope for measuring elements.A simple and fast method of analyzing five harmful elements in low alloy steel was established.With short analyzing cycle,strong sensitivity,high precision and good anti-inter -ference ability,this method is simple,practical and accurate and can be applied to analysis on low alloy steel samples in scientific research and production.Key words ICP-MS;low alloy steel;five harmful elements;measurement收稿日期：2013-09-17修回日期：2013-10-17作者简介：王崴（1984—），男，工程师，主要从事化学方面的研究工作。

铜渣的处理与资源化

SiO2 + 2（ CO，Ni）S
（3）
为了降低渣中 Fe3 O4 含量，采用还原方
法使 Fe3 O4 分解为 FeO，并与加入的石英熔
剂造渣从而改善冰铜的沉降性能。随着技术
的进步，一些新的贫化方式也不断出现。
（l）反射炉贫化炼铜渣
反射炉是过去长时间使用的炉渣贫化
法，炉顶采用氧 / 燃喷嘴的反射筒形反应器来
4 炉渣选矿法
依据有价金属赋存相表面亲水、亲油性质及磁学性质的差别，通过磁选和浮选分离富集。渣的粘度大，阻碍铜相晶粒的迁移聚集，晶粒细小，铜相中硫化铜的含量下降，铜浮选难度大。弱磁性的铁橄榄石所占比例越大，磁选时精矿降硅就越困难。炉渣中晶粒的大小、自形程度、相互关系及主要元素在各相中的分配与炉渣的冷却方式有着密切的关系。缓冷过程中，炉渣熔体的初析微晶可通过溶解—沉淀形式成长，形成结晶良好的自形晶或半自形晶，聚集并长大成相对集中的独立相。
第5 期 2005 年 10 月
矿产综合利用
Multipurpose Utilization of Mineral Resources
No. 5 Oct. 2005
铜渣的处理与资源化
张林楠，张力，王明玉，隋智通
（东北大学材料与冶金学院，辽宁沈阳 110004）
摘要：铜渣中含有大量的可利用的资源，对其回收利用日益受到人们的重视。本文总结了各种铜冶炼渣的化学成分和矿物组成，介绍了国内外处理铜冶炼渣的各种方法。通过比较各种处理方法的优点和不足，提出了一种新的能充分利用渣中的铜、铁两种资源的选择性析出的处理方法，并对相关机理进行了说明。
0. 5
5. 2 ~ 7. 9
3. 4

ISP冶炼过程含铅烟尘排放环节及其治理

・５８・
有色金属（冶炼部分）（ｈｔｔｐ：／／ｙｓｙ１．ｂｇｒｉｍｍ．ｃｎ）
２０１４年第３期
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－７５４５．２０１４．０３．０１７
ｐａｒｔｉｃｌｅｄｉａｍｅｔｅｒｏｆｌｏｓｔ — ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｄｕｓｔｉｓｕｎｄｅｒ１０／，ｍ．Ｔｈｅｄｕｓｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｓｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｓ３０ｍｇ／ｍ。
ｂｙｄｕｓｔｒｅｍｏｖａｌｓｙｓｔｅｍｉｎｃｕｒｒｅｎｔｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｓｍａｌｌｅｒｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｎｄｉｓｃｈａｒｇｅｄｄｕｓｔｔｅｎｄｔｏｆｏｒｍａｅｒｏｓｏｌ
目前对铅精矿的冶炼工艺主要是氧气底吹炉，烧结机一鼓风炉炼铅工艺已被逐步淘汰，但ＩＳＰ炼铅锌工艺由于其处理铅锌混合矿，对铅锌矿的适应
性较强，能耗相对较低而在进行生产。ＩＳＰ炼铅锌为烧结一密闭鼓风炉熔炼工艺，本文对ＩＳＰ工艺的
为物料制备、烧结、粗炼、火法初步精炼、电解精炼、成型。主要产含铅烟尘的工序为烧结（包括物料制

石墨炉原子吸收光谱法测定粮食中重金属的质量控制措施

石墨管长时间使用后，其表面可能被氧化、变粗糙。如进一步发展，氧化将发生在注入孔的内部，最终导致石墨管弯曲或断裂。在石墨管被氧化的进程中，检测数据的重现性会逐渐变差，如吸收峰呈现两个峰时，必须更换。更换石墨管时，应先用清洁器或清洁液（20 mL 氨水 +20 mL 丙酮 +100 mL 去离子水）清洗石墨锥的内表面和石墨炉炉腔，除去沉积的碳化物。新的石墨管安放好后，应进行热处理，即空烧，重复 3 ~ 4 次。 [1]457 2.2 进样器管口位置调节
2021 年4月第46卷第2期
粮食科技与经济
Grain Science And Technology And Economy
Apr. 2021 Vol.46, No.2
石墨炉原子吸收光谱法测定粮食中重金属的质量控制措施
张欢欢 1，刘兴 2，王继勇 1，卢财谦 1
（1. 东莞市角美粮食储备库，广东东莞 523145；2. 东莞市粮食和物资储备中心，广东东莞 523000）
实际检验工作中，要根据试样中的待测元素含量
和仪器条件对线性范围进行适当调整，使样品溶
液的吸光度值在标准曲线合适的线性范围内，一
般要求尽量使样品的测定结果在标准曲线的中间
范围内。标准曲线的线性范围不宜过大，因为当
待测元素含量过高时，同种原子之间的碰撞能引
起吸收谱线不对称变宽，引起测定灵敏度下降，使工作曲线随浓度提高向浓度坐标轴弯曲 [1]455，出
（ 1. Dongguan Grain Reserve Jiaomei Depot, Dongguan, Guangdong 523145; 2. Dongguan Grain and Marerial Reserves Centre, Dongguan, Guangdong 523000 ）

高纯氨中金属颗粒杂质检测方法

国内统一刊号CN31-1424／TB 2014/6 总第244期姜　阳　董　翊　李春华　陈　鹰 / 上海市计量测试技术研究院摘　要　通过蒸发捕集法与溶液吸收法两种前处理方法，利用高分辨电感耦合等离子体质谱对高纯氨中痕量金属杂质进行上机检测。

实验表明，双聚焦磁质谱对稀氨水中金属杂质方法检出限低达10-12级，对高纯氨中金属杂质方法检测限低于1×10-9 m/m 。

方法便捷、准确，容易避免前处理污染，可以作为高纯氨中金属杂质检测的有效手段。

关键词　高纯氨；金属杂质；ICP-MS ；溶液吸收法；检出限0　引言高纯氨是光电子、微电子技术不可缺少的支撑材料。

广泛应用在半导体照明、平板显示、太阳能电池以及大规模集成电路制造领域中。

高纯氨的质量直接影响材料的光学和电学性能。

因此气体痕量杂质及金属离子的检测是研制开发高纯氨必须解决的技术关键。

高纯气体中的杂质根据其存在状态可以分为气态杂质与固态杂质，所谓“金属杂质”，从杂质存在状态的角度来看，属于固态杂质。

气体中的颗粒是一种很复杂的混合物，它由金属与非金属、有机化合物与无机化合物组成，当气体中的颗粒粒径大于20 μm 时，将很快沉降。

因此，金属杂质主要存在于0.1 ~ 20 μm 的悬浮颗粒与小于0.1 μm 的气溶胶中[1]。

金属杂质主要来源有以下几个方面：制造原料本身的污染，来自制造、输送、储运过程中的机械杂质以及使用过程中外界环境污染。

电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)具有快速、同时测定超痕量金属元素的能力，被普遍应用于痕量元素分析。

目前采用的四极杆ICP-MS，分辨率低，会产生氧化物、多分子离子对待测物的干扰问题。

本实验采用具有分辨力高、灵敏度高、检出限低的双聚焦磁质谱仪实现对高纯氨样品中痕量金属杂质的检测。

高纯氨中金属颗粒杂质检测方法1　高纯氨的前处理方法1.1　溶液吸收法溶液吸收法作为一种常用的气体样品捕集方法，适用于与吸收液进行化学反应或吸收液对其有强溶解性的气体样品。

未进行烟气处理的燃煤企业的汞排放控制

参考文献
球的合成与性能．化工新型材料，０６３（）２２２０，４１：０～１１旬哲，３陈东，希琴等．交联一：糊精可溶性淀粉聚合杨｝不
物微球的合成及载药性质．沈阳药科大学学报，０９２０，
２（１８７～８８６１）：５５
发了多项使用卤化活性炭的工艺。而ＡＤＡ—ＥＳ公司的新工艺以对煤炭进行预处
美国ＡＤ — Ｓ股份有限公司与美国第二大煤ＡＥ炭生产企业Ａｃｒｈ煤炭股份有限公司签订了一项独
家开发特许合同，内容为采用一项ＡＤ —ＥＡＳ公司
２００５，３（：３７～３８３）５５
３结论
ａ在研究的Ｐ浓度范围内，一ＣＰ微球对）ｂＤ
５李敏，玉锁．城市环境铅污染及其对人体健康的影响．林环境监测管理与技术，０６，８５：９２０１（）６～６孙丽菲，荣塔，叶．污染河流底质中铅的解吸规律研贝马
第６期
韩春鹏等．一环糊精聚合物微球吸附Ｐ的动力学研究３／ｂ
ｔｓ一ｃｄｘｒ）ｃｏｓｎｅｉｐｃｌ２ｒｈｄｉ１ａｅ（ｃｌｅｔｎｒｓｌｋｄｗｔｅｉｏｙｒ．ｏｙｏｉｉｈｈｏｎ
Ｃａｂｙｓ．１９８，３ｒｏｈｄｒＲｅ９０８：３７～４５

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金属杂质残留的控制
王旸
2015年11月
内容
一、简介二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结
内容
一、简介二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结
一、简介
• 部分金属离子为人体必需，钾、钠、钙 • 部分金属离子具有治疗价值：铝、砷、铋、铜、铁、锂、锰、镁和硒（氢氧化铝、枸橼酸铋钾、富马酸亚铁、碳酸锂、水杨酸镁） • 金属杂质：由制备过程中引入，对治疗过程无益，甚至有害的产品：神经毒性:铅、甲基汞；肾毒性:铅、镉、汞
内容
一、简介二、欧盟对金属杂质的控制三、ICH Q3D 四、对元素杂质的评估五、对元素杂质的控制六、案例七、总结
欧盟EMEA对金属杂质的指导原则
2002/12/7，金属催化剂残留限度标准的指导原则 2007/1金属催化剂残留限度标准的指导原则（征询公众意见） 2008/2/21 金属催化剂残留限度标准的指导原则（2008年9月实施）暂停 2015/8/25 实施ICH Q3D关于金属残留的限度标准的指导原则
风险评估，金属杂质的来源
鉴别金属杂质来源（共生矿）
进行风险评估
检测值+误差 >30%PDE
在原料药中对金属杂质进行控制
选择控制手段
金属杂质的限度控制
金属杂质铝锑砷钡铍铋硼溴镉钙标准限度（ppm） 15 1.25 5 2.5 0.5 0.1 50 30 2.5 200 金属杂质汞钼钕镍铌锇钯铂镨镨标准限度（ppm） 2 2 5 1 0.1 1.25 1.25 0.2 4 0.1
金属离子对注射剂的影响
• 以上金属离子及阳离子均可能发生迁移 • 某些药物对酸、碱、金属离子敏感，可催化药物发生某些降解反应 • 毒性较大的金属离子或阳离子团迁移进入药液会产生潜在的安全性风险 • 高风险品种包括含有有机酸、络合剂、偏碱、高离子强度的注射剂 • 根据PDE值，结合每日最大用药剂量，计算分析评价阈值（AET，analytical evaluation threshold）
C
案例3薄膜片A
• 铜和钯作为催化剂加入到反应中，因此需要进行评估 • 根据Q3D，应对镉、砷、铅、汞进行评估 • 测定结果>PDE的30%，应当进行控制 • 改变反应路线、过程控制、原料药控制 • 铜在起始物料中进行控制，限度100ppm • 钯在原料药中进行控制，限度10ppm
案例3薄膜片A
内容
一、简介二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结
案例1 镧系金属咀嚼片
• 为磷结合剂，作用机制先与胃酸生成水溶性氯化盐，与食物中磷酸根交换形成不溶性磷酸盐沉淀，以降低磷酸的吸收，用于终末期肾病患者降低血清中磷酸盐浓度。 • 规格，0.25g和0.5g • 口服试剂
碳酸锂《中国药典》
• • • • • • • 铝盐和铁盐，碱性不得产生浑浊钙盐，0.15% 镁盐，0.015% 钾，0.030% 钠，0.030% 重金属，<20ppm 砷，0.0002%
案例3 薄膜片A
• B-Raf酶抑制剂，可用于黑色素瘤的程序化死亡 • 开发为片剂，240mg规格， • 用法用量，每日2次，每次960mg • 日摄入量：1.92g
分析-不同给药途径/不同金属杂质
分析-金属离子的测定方法
• ICP—AES: 电感耦合等离子体发射光谱 • ICP—MS: 电感耦合等离子体质谱 • GFAAS: 石墨炉原子吸收分光光度法
• ◇ ChP中炽灼残渣、重金属检查法---半定量测定方法, 远远不够的1：通用浓度方法（日给药剂量不超过10g ） • 2A：通用浓度方法（按实际给药剂量计算） • 2B：允许浓度方法（按照实际给药剂量计算） • 3：终产品的分析
金属杂质的PDE数值
内容
一、简介二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结
风险控制策略
鉴别
分析
评价
控制
鉴别-金属杂质来源
鉴别-潜在的金属杂质
• • • • • 反应中加入的催化剂或无机试剂原料药/辅料中存在金属离子从生产设备中引入的金属离子从容器中引入的金属离子应当根据金属杂质的分类进行具体分析
• 铜的限度：铜的口服PDE，3400g/天；允许浓度1770ppm • 在起始物料步骤进行控制，设定限度为 100ppm
• 钯的限度：钯的PDE，100 g/天；允许限度52ppm • 在原料药中进行控制，限度10ppm
金属杂质与化药仿制药受理技术要求
金属杂质的来源
• 《金属催化剂残留限度标准的指导原则》 • CPMP（Committee for Proprietary Medicinal Product, CHMP的前身） • 控制范围，金属催化剂和金属制剂（来源：API、辅料、设备、管道、大包装、清洗剂、环境）
主要对14种金属催化剂控制
砷
镉
5
0.5
10
2.5
铅
5
0.5
10
5
汞
30
3
60
2
案例2 碳酸锂
• 为抗躁狂药，可抑制躁狂，改善精神分裂症的情感障碍 • 质量标准：鉴别，锂离子 • 检查：钙盐、镁盐、钾、钠、重金属、砷盐 • 制剂为片剂，0.1g和0.25g，碳酸锂缓释片，0.3g规格
案例2 碳酸锂
• 锂为主药 • 钙、镁、钾、钠按照一般杂质控制 • 砷为1类金属，需严格控制其限度不得超过 15g/天
0.1
0.1 0.2 2 12.5 20 0.5 50 2 0.05 1 0.5 0.5 0.06 0.5 0.2 12.5 0.5 0.05 25 5 5 50 5
金属杂质的限度控制
1类金属 PDE（g/天）方法1（g/g，方法2（g/g， ppm） ppm） 15 1.5 30 设定限度（ppm） 5
ICH Q3D
• ICH Q3D将杂质类型扩展到元素杂质（增加如硼等）。 • ICH Q3D于2013年开始向公众征询意见，目前在第四步（2014年12月） • 新的NDA申请，2016年6月 • 已上市的药品，2017年12月
元素杂质的来源
• • • • • 残留的微量金属催化剂：钯、镍与制备设备反应的金属离子：铁、铜与包装材料反应：硅、钠、钙、制备用水中引入：铅空气中引入
PDE与浓度的转换方法
• 公式1：
• 公式2：
• 实际测定方法
PDE与浓度的转换方法1
• • • • 汞的PDE为30g/天每日给药量不超过10g 30 g/10g=3 ppm 所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过 3ppm，可以保证终产品中汞浓度不超标准
PDE与浓度的转换方法2a
汞的PDE为30g/天每日给药量不超过0.25g 30 g/0.25g=120ppm 所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过 120ppm，可以保证终产品中汞浓度不超标准 • 限度大于方法一 • • • •
案例3薄膜片A
• 反应过程中使用了钯催化剂，起始物料使用了铜催化剂
(HO) 2B Br R N 1 N H N 2 N R Br R 3 (PPh3)2PdCl2,Na2CO3 苯甲醚、水 R N 4 N R
R Br X H Br NH2 B
R
Br R N N H
NH2 PdCl2(PPh3)2, CuI,Et3N A
PDE与浓度的转换方法2b
成分原料药
微晶纤维素乳糖磷酸钙交联聚维酮硬脂酸镁羟丙甲纤维素二氧化钛二氧化铁
汞，g/g 小于检测限
5 5 35 5 125 5 35 200
汞摄入量，g /
51.1=5.5 50.45=2.25 350.35=12.25 50.265=1.325 1250.035=4.375 50.06=0.3 350.025=0.875 2000.015=3
包装材料的相容性试验
• 玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分 • 为改善药用玻璃的性能，通常加入氧化锌、氧化钡、氟化物等降低玻璃的熔化温度 • 加入铁、锰、钛、钴等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果 • 加入氧化砷、氧化锑、氧化铈等促进玻璃澄清
提高PDE的情况
• 以下情况下可考虑适当提高PDE值
– 间歇用药 – 短期用药（如30天或更短） – 特殊用途（用于致命的疾病，未被满足的临床需求，罕见病）
• 需具体情况具体分析。
对金属离子的分类
• • • • 分类原则：基于其毒性和在制剂中出现的概率 1类：（砷、镉、汞、铅）已知毒物 2A类：（钴、镍、钒）出现几率较高 2B类：（银、金、铱、锇、钯、铂、铑、钌、硒、铊）出现几率较低 • 3类：（钡、铬、铜、锂、钼、锑、锡） • 其他：（铝、硼、钙、铁、钾、锰、钠、钨、锌）
内容
一、简介二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结
对金属杂质PDE设定的考虑
• 在产品中的氧化度 • 人的暴露量和安全数据（如果提供了可操作数据） • 最相关的动物实验 • 给药途径 • 相关的终点
对限度的考虑
• 部分元素在日常生活中也有摄入（食物、水、空气和工作环境） • 该部分摄入将被从限度中扣除 • 限度=PDE-日常摄入量
对给药途径的考虑
• 注射用药和吸入制剂，如无可靠数据，则采用口服制剂生物利用度的方法 • 其他给药途径需考虑以下因素：
– 评估采用的给药途径是否会产生局部效应 – 如有局部效应，考虑是否必要对PDE进行修订 – 考虑剂量/暴露量的比值，用以建立其与副作用的关系 – 如没有局部作用，无需对PDE数值进行调整