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羟基的保护与去保护

羟基的保护与去保护

酰化选择性：1. 伯醇 > 仲醇；2. Pv > Bz > Ac
实施：
1. 保护：酰氯 or 酸酐/吡啶回流，有时也用到酰化催化剂DMAP、4-PPY 2. 去保护：碱性水解
方法2.1：硅醚保护
手段：TMS、TES、TIPS、TBDMS、TBDPS …
特性与优势：
1. 在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行选择性保护
Deprotection: Hydrolysis was carried out under aprotic condition-anhydrous tetrabutylammonium fluoride
in THF solution.
方法2.1.2：TBDMS保护
1. TBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，常用于对多官能团、位 阻不同的分子进行选择性保护。 (在伯、仲醇中，TBS 基相对来说较易 于与伯醇反应)
？
羟基的常见保护策略
转化为酯：糖、核苷、多酚
转化为醚
硅醚
三甲基硅醚 (TMS-OR) 叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR) 叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR) …
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚
烷基醚
苄醚 甲基醚 烯丙基醚、叔丁基醚 …
方法1：酰化为酯
手段：乙酰化(Ac)、苯甲酰化(Bz)、特戊酰化(Pv)…
方法2.2.1：THP
1. THP醚引入形成了一个非对映体，使NMR谱的表达有点困难。 2. 成本低，易于分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于除去。 3. 引入THP常用三氟化硼醚化物（BF3.Et2O），对甲苯磺酸（TsOH），吡
啶对甲苯磺酸盐（PPTs）作催化剂。 4. 几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入THP
羟基的保护与脱保护

羟基的保护与脱保护

6
三甲基硅醚(TMSOR)
许多硅基化试剂(如TMSCl，TMSOTf)均可用于在各种醇 中引入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容易 硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解,三甲基硅 基化广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高的 挥发度而利于气相色谱和质谱分析。
AcO O OTES
O O
HO
HO OTBDMS 1 C O 2C 2H 5 EEO
H2C CHO Et TsO H
PPTS
O O
EEO
HO OTBDMS 2
OH HO
J.A m .C hem .S oc. 1981,103,2427 J.A m .C h em .So c. 1986,108,1035
基醚是应用较多的方法之一。一般来说，在分子中羟基位阻
不大时主要通过TBSCl对羟基进行保护。 但当羟基位阻较大
时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf来实现。生成的叔丁基二
甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的，在一定条件下去保
护时一般不会影响其他官能团。它在碱性水解时的稳定性约
为三甲基硅醚的104倍。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。
生酸的试剂都可被用来引入THP基团。
17
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚
3.2 MOM保护羟基 MOM一般是通过MOMCl-DIEA 引入；其对酸还
是较为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下进行 。
3.3 EE（CH3CH2OCH2CH2-OR）保护羟基
EE的性质和THP很相似。
3.4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)保护羟基
苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法，Pd是理想的催化剂，用Pt时
会产生芳环上的氢化作用。非芳性的胺可以使催化剂活性降低，阻碍O-
羟基的保护与脱保护-PPT精选文档

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硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上 的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。
4
硅醚保护的稳定性
硅醚对酸和碱都敏感； 但是不同的硅醚对酸，碱有相对的 稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。 在酸中的稳定性为：
TMS (1)<TES (64)<TBDMS (20,000)<TIPS (700,000)<TBDPS (5,000,000)；
CH3 CN
P y . C H 3C N
J .O r g .C h e m . 1 9 8 7 , 5 2 , 6 2 2
H O TBS 2
C 6H 5 C C Ph Si Ph 1 O OTHP
一般情况下，在TBDMS基团存在时，断裂DEIPS( 二乙基异丙 基硅基) 基团是较容易的，但实际得出的一些结果是相反的。 在这些例子中，分子结构中空间阻碍是产生相反选择性的原因。 电子效应的不同也会影响反应的选择性。对于两种空间结构相 似的醇来说，电子云密度不同造成酸催化去保护速率不同，因 此可以选择性去保护。这一点对酚基和烷基硅醚特别有效：烷 基硅醚在酸中容易去保护，而酚基醚在碱性条件下更容易去保 护。降低硅的碱性还可以用于改变Lewis酸催化反应的结果， 并且有助于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基可以 提高碱性条下水解反应的灵敏性，而对酸的敏感性降低。
羟基的保护与去保护
1
羟基的保护(前言)
羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中， 如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚 醚、某些氨基酸的侧链。另外，羟基也是有机合成中一个很 重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种 官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤 化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要 将羟基保护起来。 在含有多官能团复杂分子的合成中，如何 选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键 所在，如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应的 醚或酯，以醚更为常见。一般用于羟基的保护醚主要有硅醚 、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚 、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多， 但在糖及核糖化学中较为多见。
羟基的保护与脱保护

羟基的保护与脱保护


HO 1
OH
i-Pr2NEt/t-BDPSiCl/CH2Cl2 TBDPSO 2 OH . Chem, 1992, 57, 1722
10
三异丙基硅醚保护 ---(TIPS-OR)
酸性水解时，有较大体积的TIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要 更稳定些。但稳定性比叔丁基二苯基硅基差。TIPS基碱性 水解时比TBDMS基或TBDPS基稳定。相对于仲羟基，TIPS基 对伯羟基有更好的选择性。
易保护，也容易去保护
随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活 性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应 及电子效应是影响反应的主要因素。 任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如TBAF脱除，其 主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之 间的亲和性。
在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行保护
3.1 THP(2-四氢吡喃)保护羟基
THP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映 体，因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。（有时 它会使NMR谱的表达有点困难）。尽管如此， 它仍是有 机合成中一个非常有用的保护基团，它的成本低，易于 分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于被 除去。通常，几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生 17 酸的试剂都可被用来引入THP基团。
羟基的保护与去保护
1
羟基的保护(前言)
羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中， 如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚 醚、某些氨基酸的侧链。另外，羟基也是有机合成中一个很 重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种 官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤 化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要 将羟基保护起来。 在含有多官能团复杂分子的合成中，如 何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关 键所在，如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应 的醚或酯，以醚更为常见。一般用于羟基的保护醚主要有硅 醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基 醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多 ，但在糖及核糖化学中较为多见。
羟基的保护与去保护

羟基的保护与去保护


20
其他羟基保护基 4.2 酰化成酯保护
乙酰基保护常常用于天然产物结构鉴定中羟基 衍生化。一般上乙酰基方法较多，其中用乙酸酐在 吡啶中引入乙酰基最为常用，由于该方法不能乙酰 化位阻较大的叔醇，要想在叔醇引入乙酰基需要加 入酰化催化剂等，有时对位阻特别大的即使加入酰 化催化剂也无效时，可以考虑通过Lewis酸催化。
3.2 MOM保护羟基 MOM是一般是通过MOMCl-DIEA 引入；其对酸还是 较为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下进行。 EE（CH3 CH2OCH3CH-OR）保护羟基
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3.3
EE的性质和THP很相似。
应用事例 (THP and MOM)
DHP/PPTS TBDPSO HO 1 PPTS/EtOH/50oC C C C6H5 TBDPSO THPO 2 C C C6H5
O OAc
1
2 J. Org.Chem. 1996, 61, 2065
7
叔丁基二甲基硅醚 ---(TBDMS-OR or TBS-OR)
在化学合成中，采用硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲 基硅基醚是应用较多的方法之一。生成的叔丁基二甲基醚在 多种有机反应中是相当稳定的，在一定条件下去保护时一般 不会影响其他官能团。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。 TBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，因此常常用于对 多官能团，位阻不同的分子进行选择性保护。在伯、仲醇中， TBS基相对来说较易于与伯醇反应。TBS醚的断裂除了常用的 四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸来断。
OH TIPSO O 8 CO 2CH 3
TIPSO
J. Org. Chem. 1995,60,7796
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应用事例(EE and SEM)
羟基的保护与去保护

羟基的保护与去保护

NHBoc
9
叔丁基二苯基硅醚 ---(TBDPS-OR )
在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS更加
稳定（约100倍），而TBDPS保护基对碱的稳定性比
TBDMS要差。另外，TBDPS保护基对许多与TBDMS保 护基不相容的试剂显出比TBDMS基团更好的稳定性。 TBDMS基团在酸性条件下不易迁移。
R C C OH 3
C C C6H5 OTHP
R C C OH
C C C6H5 OH
4 .Chem.1977,42,3772
OPMB TBDPSO OH 5 OPMB OMOM CO 2CH 3 O 7
MOMCl,DIEA, CH 2Cl 2
OPMB TBDPSO OMOM 6 OPMB
HCl(gas)/iPrOH,55 oC
OMe Bn O H O 2 H MPM
Bn
DDQ O H O H 2 MPM CH2Cl2-H2O
Bn
O
H
O 1
H
OH
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2459
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烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚在羟基保护中也 是较为多用的一类，常用的有THP (2-四氢吡喃)，MOM （甲氧基甲基），EE（2-乙氧基乙基），这类保护基都 对酸不稳定，因此一般都是在酸性条件下脱保护。它们 对酸的稳定性是MOM>EE>THP
Si OR' Si OR' Si OR' Si OR' Ph Si OR' Ph TBDPS-OR'
TMS-OR'
TES-OR'
TBDMS-OR' TBS-OR'
羟基的保护与去保护.ppt

羟基的保护与去保护.ppt


方法2.2.1：THP
1. THP醚引入形成了一个非对映体，使NMR谱的表达有点困难。 2. 成本低，易于分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于除去。 3. 引入THP常用三氟化硼醚化物（BF3.Et2O），对甲苯磺酸（TsOH），吡
啶对甲苯磺酸盐（PPTs）作催化剂。 4. 几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入THP
(硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之间的亲和性)
4. 硅醚稳定性规律:
在酸中的稳定性： TMS (1)<TES (64)<TBDMS (20,000)<TIPS (700,000)<TBDPS (5,000,000)； 在碱中稳定性： TMS (1)<TES (10-100)<TBDMS~TBDPS (20,000)< TIPS (100,000)
方法2.1.3：TBDPS保护
1. 酸性水解条件下，TBDPS 保护基比TBDMS 更加稳定(约100 倍)。 (80%乙酸能够水解TBDMSOR，却无法水解TBDPSOR)
2. TBDPS 保护基对碱的稳定性比TBDMS 要差。(仍然对K2CO3/CH3OH、9M 氨水-60℃-2h、MeONa(cat.)/CH3OH-25℃-24h 稳定。)
(硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上的氧原子结合 结合活性：ROH〉ArOH〉RCOOH〉NH〉CONH〉SH〉CH)
2. 随着硅原子上的取代基的不同（空间效应具有广泛的选择余地
3. 易脱保护: 羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺（如TBAF）脱除
酰化选择性：1. 伯醇 > 仲醇；2. Pv > Bz > Ac
实施：
1. 保护：酰氯 or 酸酐/吡啶回流，有时也用到酰化催化剂DMAP、4-PPY 2. 去保护：碱性水解
羟基的保护和去保护

羟基的保护和去保护

羟基的保护和去保护醚酯硅醚羟基的保护保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类(ROR′) 或酯类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定。

1. 形成甲醚类ROCH3可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子＋CH3作用，如使用试剂NaH / Me2SO4。

也可先作成银盐RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。

醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚.脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。

2. 形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。

叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理3. 形成苄醚ROCH2Ph：制备时，使醇在强碱下与苄溴(benzyl bromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。

4. 形成三苯基甲醚(ROCPh3)制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。

5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。

甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。

7. 形成四氢吡喃ROTHP制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。

欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。

有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。

氨基羟基的保护与脱保护课件

氨基羟基的保护与脱保护课件


其他脱保护方法
总结词
除了水解法、酸解法和碱解法外，还 有一些其他脱保护方法可用于氨基羟 基的释放。
详细描述
这些方法包括氧化还原法、光化学法 、酶催化法等。这些方法通常具有较 高的选择性，适用于特定类型的保护 基团或特定条件下的脱保护反应。
04
氨基羟基保护与脱保护的应用在有机合成中的应用源自氨基羟基保护发挥重要作用。
THANKS
感谢观看
新型的氨基羟基保护与脱保护试剂的开发
新型的氨基羟基保护与脱保护试 剂可以克服现有试剂的缺点，提
高反应效率和选择性。
目前，研究者们正在积极探索各 种新型的氨基羟基保护与脱保护 试剂，包括手性试剂、光敏试剂
、可回收试剂等。
新型氨基羟基保护与脱保护试剂 的应用前景广阔，有望在药物合 成、材料科学、生物科学等领域
保护基的稳定性
形成的酯保护基通常具有较好的稳定性，可以在多种反应条件下保持稳 定，不易发生副反应。
03
脱保护条件
在酸或碱的条件下，酯化保护的氨基羟基可以通过水解反应进行脱保护
。
形成醚的保护
形成醚类保护基
脱保护条件
氨基羟基可以通过与醇反应形成醚。 醚类保护基在有机合成中也有广泛应 用，因为形成的醚可以提高氨基羟基 的稳定性。
在药物合成中的应用
氨基羟基保护
药物合成中，为了得到目标分子，需 要将一些不希望参与反应的官能团进 行保护。例如，在合成氨基酸和核苷 类药物时，需要将氨基和羟基保护起 来。
氨基羟基脱保护
在药物合成中，脱去氨基和羟基的保 护基团是获得最终药物的关键步骤。 这些药物在人体内发挥作用时，需要 释放出被保护的官能团。
05
氨基羟基保护与脱保护的挑战与 展望
氨基羟基的保护和脱保护培训课件

氨基羟基的保护和脱保护培训课件

➢ 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性
➢ 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的； 要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基
1/26等/202）1 ；或者设计出新的氨基不羟基需的保要护保和脱护保护基的合成高路等线。有 机 化 学2
➢ 最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当 几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的 官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同 种类的保护基。
➢ 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个 别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定 性;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔 丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱 水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但 比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催 化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不 受影响，因而两者能很好地搭配使用。
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用
Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
1/26/2021
氨基羟基的保护和脱保护
高 等 有 机 化 学11
Advanced Organic Chemistry
羟基的保护与去保护

羟基的保护与去保护

羟基的保护与去保护羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、某些氨基酸的侧链。

另外，羟基也是有机合成中一个很重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种官能团。

在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要将羟基保护起来。

在含有多官能团复杂分子的合成中，如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所在，如紫杉醇的全合成。

羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯，以醚更为常见。

一般用于羟基的保护醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。

羟基的酯保护一般用的不多，但在糖及核糖化学中较为多见。

有机合成以及全合成最常用策略就是官能团的保护去保护,这里我肤浅总结一下羟基的保护与去保护,希望大家补充与批评.羟基保护主要分为:硅醚保护,苄醚保护和烷氧基甲基醚或烷氧基甲基取代醚这三类.1.硅醚保护和脱保护:硅醚保护基:TMS, TES, TBS, TIPS, TBDPS特点: (1)易保护,易去保护均可以用Bu4NF脱除; (2)在游离的伯胺肿胺存在下可以选择性对羟基进行保护; (3)硅醚对酸碱都敏感,不同的硅醚对酸碱有相对的稳定性; (4) 空间效应和电子效应是羟基保护与脱保护的主要影响因素; (5)对于没有什么空间位组的伯醇和仲醇,一般不用TMS保护,因为TMS在弱酸条件下极易脱除(硅胶柱).硅醚的稳定性:在酸性条件下的稳定性:TMS(1)<TES(64)<TBS(20,000)<TIPS(700,000)<TBDPS(5000,000)碱性条件下的稳定性:TMS(1)<TES(10-100)<TBS~TBDPS(20,000)<TIPS(100,000)硅醚的脱保护:硅醚对酸碱不稳定可以选择性的酸碱脱保护,或者可以用Bu4NF脱除;由于电子效应影响,烷基硅醚在酸性条件下易去保护,酚基硅醚在碱性条件下易去保护.2.苄醚保护(苄基,对甲氧基苄基,三苯甲基)苄醚保护:烷基的羟基苄基保护一般需要用强碱(NaH),酚羟基的苄基保护一般用K2CO3/CH3CN ,DMF, 丙酮.反应溶剂活性一般情况DMF>CH3CN>丙酮,反应体系可以加NaI或者KI催化.苄基的脱除:一般情况用催化加氢的方法,也可以用Lewis酸脱出(TMSI), 催化加氢若分子中有非芳性的胺,会降低了催化剂的活性,阻碍了O-脱苄.在反应体系中加入Na2CO3可以防止苄基脱除,而可以使双键还原.苄醚氢解溶剂影响:THF>Hexanol>MeOH>Toluene(氢解反应速率大小顺序)PMB保护:PMB与苄基类似,均可以通过氢化的方法脱出,PMB还可以通过氧化的方法脱除(DDQ)3.烷氧基甲基醚或烷氧基甲基取代醚常用的有THP, MOM, EE, SEM等,其中THP, EE, MOM对酸不稳定,均可以用酸脱除,对酸的稳定性顺序:MOM>EE>THP, THP和EE的性质类似,用弱酸脱除,而MOM对弱酸稳定,一般用强酸来脱除,SEM一般酸性条件稳定(AcOH/H2O,THF, 45度, 7h 可以脱除THP, EE和TBS,而SEM 是稳定的).。

羟基的保护-第二周讲解


9
2
叔丁基二苯基硅醚 ---(TBDPS-OR )
在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS更加稳定（约100倍），而TBDPS 保护基对碱的稳定性比TBDMS要差。另外，由于该保护基的分子量较大， 容易使底物固化而易于分离。TBDPS保护基对许多与TBDMS保护基不相容 的试剂显出比TBDMS基团更好的稳定性。TBDMS基团在酸性条件下不易迁 移。TBDPS醚对K2CO3 /CH3OH，对9M氨水、60℃、2h；对MeONa（cat.） /CH3OH、25℃、24h均稳定。该醚对80%乙酸稳定，后者可用于脱除醚中 TBDMS，三苯甲基，四氢吡喃保护基也对HBr /AcOH，12℃，2min；对 25%~75%甲酸，25℃，2h~6h；以及50%三氟乙酸，25℃，15min稳定。
易保护，也容易去保护
随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活 性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应 及电子效应是影响反应的主要因素。 任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如TBAF脱除，其 主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之 间的亲和性。
在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行保护
2
应用最广泛的几种保护基
硅醚保护基
三甲基硅醚 (TMS-OR) 叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR) 叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR )
苄醚保护基 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚 其他保护基
3
硅醚保护的优点
硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有：
基醚是应用较多的方法之一。一般来说，在分子中羟基位阻
不大时主要通过TBSCl对羟基进行保护。 但当羟基位阻较大
时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf来实现。生成的叔丁基二

羟基的保护与脱保护


叔丁基二甲基硅醚事例
CH2OBn TMSCl, imdazole O O 1 OH DMF O O 2 J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190 OTBDMS CH2OBn
CH3 CN H OH 1 TBSOTf
CH 3 CN
Py. CH3CN
.Chem. 1987, 52, 622
Protective Group 2-MPM 3,5-DMPM 2,3-DMPM 3-MPM 2,6-DMPM
Time (h) 3.5 8 12.5 24 27.5
Yield(%) ii iii 93 73 75 80 80 70 92 73 94 95
15
对甲氧基苄基醚事例
ClH2C Bn O H O 1 H OH NaH, DMF
6
三甲基硅醚(TMSOR)
许多硅基化试剂(如TMSCl，TMSOTf)均可用于在各种醇 中引入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容易 硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解,三甲基硅 基化广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高的 挥发度而利于气相色谱和质谱分析。
AcO O OTES TMSCl, imdazole HO H HO BzO O OAc TMSO H Me2HSiO BzO O OAc AcO O OTES
羟基的保护与去保护
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羟基的保护(前言)
羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中， 如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚 醚、某些氨基酸的侧链。另外，羟基也是有机合成中一个很 重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种 官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤 化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要 将羟基保护起来。 在含有多官能团复杂分子的合成中，如何 选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键 所在，如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应的 醚或酯，以醚更为常见。一般用于羟基的保护醚主要有硅醚 、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚 、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多， 但在糖及核糖化学中较为多见。

羟基的保护与脱保护


一般而言，对于没有什么位阻的伯醇和仲醇，尽量不要 选用TMS作为保护基团，因为得到的产物一般在硅胶这 样弱的酸性条件下也会被裂解掉。 在碱中稳定性为：
TMS (1)<TES (10-100)<TBDMS~TBDPS (20,000)< TIPS (100,000)
Si OR' Si OR' Si OR' Si OR' Ph Si OR' Ph TBDPS-OR'
NHBoc
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叔丁基二苯基硅醚 ---(TBDPS-OR )
在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS更加稳定（约100倍），而 TBDPS保护基对碱的稳定性比TBDMS要差。另外，由于该保护基的分 子量较大，容易使底物固化而易于分离。TBDPS保护基对许多与 TBDMS保护基不相容的试剂显出比TBDMS基团更好的稳定性。 TBDMS基团在酸性条件下不易迁移。TBDPS醚对K2CO3 /CH3OH， 对9M氨水、60℃、2h；对MeONa（cat.）/CH3OH、25℃、24h均 稳定。该醚对80%乙酸稳定，后者可用于脱除醚中TBDMS，三苯甲基， 四氢吡喃保护基也对HBr /AcOH，12℃，2min；对25%~75%甲酸， 25℃，2h~6h；以及50%三氟乙酸，25℃，15min稳定。
苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法，Pd是理想的催化剂，用Pt时 会产生芳环上的氢化作用。非芳性的胺可以使催化剂活性降低，阻碍O脱苄；在氢化体系中加入Na2CO3可以防止苄基被裂解，但可使双键发生 还原。孤立烯烃有可能影响苄基醚键的裂解（H2，5% Pd-C，97%产 率）。一般而言选择性的大小取决于取代的类型及空间位阻的情况。与 酯共扼的三取代的烯烃存在时，苄基的水解也有相当好的选择性。对甲 氧苄基基团存在时，苄基的水解（Pd-C，EtOAc，室温，18小时）有非 常好的选择性。在反应体系中加入Pyridine 可使对甲氧苄基和苄基氢解 12 产生区别。
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应用最广泛的几种保护基
硅醚保护基
三甲基硅醚 (TMS-OR) 叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR) 叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR )
苄醚保护基 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚 其他保护基
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硅醚保护的优点
硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有：
硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上 的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。
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硅醚保护的稳定性
硅醚对酸和碱都敏感； 但是不同的硅醚对酸，碱有相对的 稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。
在酸中的稳定性为：
TMS (1)<TES (64)<TBDMS (20,000)<TIPS (700,000)<TBDPS (5,000,000)；
基醚是应用较多的方法之一。一般来说，在分子中羟基位阻
不大时主要通过TBSCl对羟基进行保护。 但当羟基位阻较大
时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf来实现。生成的叔丁基二
甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的，在一定条件下去保
护时一般不会影响其他官能团。它在碱性水解时的稳定性约
为三甲基硅醚的104倍。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。
TBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，因此常常用于
对多官能团，位阻不同的分子进行选择性保护。在伯、仲醇
中，TBS基相对来说较易于与伯醇反应。TBS醚的断裂除了常
用的四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸来断。当分子内
没有对强酸敏感的官能基存在时，可用 HCl-MeOH, HCl-
Dioxane 体系去除TBS，若有对强酸敏感的官能基存在时，
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三甲基硅醚(TMSOR)
许多硅基化试剂(如TMSCl，TMSOTf)均可用于在各种醇 中引入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容易 硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解,三甲基硅 基化广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高的 挥发度而利于气相色谱和质谱分析。
AcO O OTES
羟基的保护与去保护
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羟基的保护(前言)
羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中， 如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚 醚、某些氨基酸的侧链。另外，羟基也是有机合成中一个很 重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种 官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤 化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要 将羟基保护起来。 在含有多官能团复杂分子的合成中，如何 选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键 所在，如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应的 醚或酯，以醚更为常见。一般用于羟基的保护醚主要有硅醚 、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚 、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多， 但在糖及核糖化学中较为多见。
一般而言，对于没有什么位阻的伯醇和仲醇，尽量不要 选用TMS作为保护基团，因为得到的产物一般在硅胶这 样弱的酸性条件下也会被裂解掉。
在碱中稳定性为：
TMS (1)<TES (10-100)<TBDMS~TBDPS (20,000)< TIPS (100,000)
Si OR'
Si OR'
Si OR'
Si OR'
则可选用AcOH-THF体系去除。
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叔丁基二甲基硅醚事例
CH2OBn
O
OH
O
1
TMSCl, imdazole DMF
O O
CH2OBn
OTBDMS
2
J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190
CH3 CN
H OH
1
TBSOTf
Py. CH3CN
CH3 CN
H OTBS
2
.Chem. 1987, 52, 622
一般情况下，在TBDMS基团存在时，断裂DEIPS( 二乙基异丙 基硅基) 基团是较容易的，但实际得出的一些结果是相反的。 在这些例子中，分子结构中空间阻碍是产生相反选择性的原因。 电子效应的不同也会影响反应的选择性。对于两种空间结构相 似的醇来说，电子云密度不同造成酸催化去保护速率不同，因 此可以选择性去保护。这一点对酚基和烷基硅醚特别有效：烷 基硅醚在酸中容易去保护，而酚基醚在碱性条件下更容易去保 护。降低硅的碱性还可以用于改变Lewis酸催化反应的结果， 并且有助于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基可以 提高碱性条下水解反应的灵敏性，而对酸的敏感性降低。
易保护，也容易去保护
随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活 性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应 及电子效应是影响反应的主要因素。 任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如TBAF脱除， 其主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之 间的亲和性。
Hale Waihona Puke 在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行保护
HO HO
HO BzO OAc
TMSCl, imdazole
AcO O OTES
TMSO HO
Me2HSiO BzO OAc
1
2
J. Org.Chem. 1996, 61, 2065 7
叔丁基二甲基硅醚
---(TBDMS-OR OR TBS-
OR)
在化学合成中，采用硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲基硅
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叔丁基二苯基硅醚 ---(TBDPS-OR )
在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS更加稳定（约100倍），而 TBDPS保护基对碱的稳定性比TBDMS要差。另外，由于该保护基的分 子量较大，容易使底物固化而易于分离。TBDPS保护基对许多与 TBDMS保护基不相容的试剂显出比TBDMS基团更好的稳定性。 TBDMS基团在酸性条件下不易迁移。TBDPS醚对K2CO3 /CH3OH， 对9M氨水、60℃、2h；对MeONa（cat.）/CH3OH、25℃、24h均 稳定。该醚对80%乙酸稳定，后者可用于脱除醚中TBDMS，三苯甲基， 四氢吡喃保护基也对HBr /AcOH，12℃，2min；对25%~75%甲酸， 25℃，2h~6h；以及50%三氟乙酸，25℃，15min稳定。
O Si Ph Ph
C6H5 C C
OTHP
Bu4N+F-/THF
1
HO
C C C6H5
THPO
2
Can. J. Chem. 1975, 53, 2975
TBSO
O O
TBSO 1
NHBoc
AcOH/H2O/THF
O
HO
O
TBSO
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6331
NHBoc
Ph Si OR' Ph
TMS-OR'
TES-OR'
TBDMS-OR'
TIPS-OR'
TBDPS-OR'
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TBS-OR'
硅醚去保护
硅醚可以用酸或碱或四烷基氟化胺脱去
在用TBAF裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子有时通过柱层析或HPLC很 难除干净，而季铵盐的质谱丰度(Bu4N+: 242)又特别的强有时会干扰质 谱，因此这时需要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。