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外泌体在胰腺癌中的研究意义及应用

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173CHINESE JOURNAL OF CT AND MRI, NOV. 2023, Vol.21, No.11 Total No.169

【第一作者】童明敏，女，副主任医师，主要研究方向：分子影像学。E-mail：*****************

【通讯作者】童明敏综 述The Significance and Application of

Exosomes in Pancreatic Cancer*

liu lin-lin, TOng Ming-min*.

Department of radiology, The affiliated suzhou Hospital of nanjing Medical university, suzhou

Municipal Hospital (east area), suzhou 215001, jiangsu Province, China

aBsTraCT

Pancreatic cancer with a highly aggressive behaviors is difficult to be diagnosed at early stage. it is one

of the common causes of cancer-related death. Despite the combined therapeutic treatment of surgery

and chemotherapy, the 5-year survival rate of the patients is still very low. at present, multiple studies

have shown that exosomes, an important role tumor microenvironment, may be involved in tumor

cell proliferation, apoptosis, invasion and migration. This article focuses on the role and application of

exosomes in pancreatic cancer, intending to provide a new direction for the research of pancreatic cancer.

Keywords: Pancreatic Cancer; Exosomes; Biomarker

胰腺癌恶性程度极高，因其早期诊断困难、进展快、对化疗药物的敏感性低、术后

易复发转移而成为常见的高死亡率肿瘤之一。目前虽然有多学科的综合治疗，胰腺癌

患者的术后5年生存率仍低于5% 。目前胰腺癌位于肿瘤相关致死率的第4位，据估计至

2030年将成为世界第2位恶性肿瘤致死病例，在中国，胰腺癌的发病率每年也呈现出上

升高的态势[1]。近年来，尽管对胰腺癌的放化疗方案有所改善，但是总体的患者存活率

仍然很低。而且由于胰腺的位置较深，当能够在传统影像学上做出诊断时往往已经处于

晚期，很大部分胰腺癌患者往往已经失去手术的机会，严重危害了人类的健康。因此，

迫切需要寻找出能够早期精准诊断胰腺癌的影像学方法。

胰腺癌的形成和发展是多种肿瘤分子共同参与的一个非常复杂的过程。这种分子水

平的变化使胰腺癌细胞不断生长并侵袭周围脏器和组织。目前发现的与胰腺癌相关的生

物标记物有外泌体、小窝蛋白(Cav)、CEA、Survivin、转录因子SP1、粘液素蛋白家族、

血管生长因子等。应用分子影像学技术检测这些肿瘤标记物在胰腺癌组织中的表达水

平，可实现在基因水平层面对胰腺癌的早期特异性成像，达到早期检出胰腺癌的目的。

外泌体(exosome)作为肿瘤微环境的重要构成部分，起到了促癌基因或者抑癌基因的

作用，如肿瘤细胞的增殖、凋亡以及侵袭迁移，外泌体含有的大量蛋白质及RNA等多种物

质，参与许多疾病和肿瘤的病理过程。miRNA在体液和组织中有着较好的稳定性，参与调

节种增殖、分化和凋亡等多种细胞功能。胰腺癌组织中有着特征性的miRNA，因此可选择

合适的标记物作为胰腺癌的特征性标记物。外泌体中的miR-221在胰腺癌中过表达，可能

参与了胰腺癌的早期形成和进展，有望成为胰腺癌MR靶向成像的重要分子靶点[2]。现对外

泌体在胰腺癌中的研究进展予以综述,以期为胰腺癌的早期分子水平诊断提供新的思路。

1 外泌体miRNA 的概述

外泌体是Pan等学者于1983年首次发现的一种由多种细胞分泌、直径范围约30-

100nm的亚细胞囊泡结构[1,3]，是一种源于多种类型的活细胞内吞途径中形成的多泡小体

(multivesicularbody，MVB)，并广泛存在于血液、尿液等体液中。细胞内的MVB与细胞

膜融合后，其内部的囊泡排放至细胞外基质中，即形成了外泌体[4]。其早期被报道是一种

无功能的细胞代谢产物，但在后来的研究中发现其具有功能活性，可通过多种途径参与

细胞间物质与信息的相互传递。外泌体由脂质双分子膜包裹少量胞质构成，胞质中含有

大量蛋白质、脂类、编码基因和非编码RNA等生物分子，可通过直接或间接方式与靶细胞

连接进行膜蛋白的交换，在细胞与细胞之间的信息交换方面扮演着重要角色[5-6]。

外泌体中含有的miRNA是一种内源性的具有调控功能的非编码RNA，能与靶mRNA

的3'非翻译区结合，从而在转录后水平调控靶基因的表达。越来越多的文献证明miRNA

与心血管疾病、肿瘤等多种疾病有着密切的相关性，很多肿瘤细胞均能够分泌外泌体。

其机制可能是通过抑制一些关键的功能蛋白的表达，进而在肿瘤的形成和发展中发挥着

特定的作用[7-8]。彭等研究发现，miR-122在胰腺癌细胞中低水平表达，抑制胰腺癌的增

殖、迁移和侵袭的能力，起着抑癌基因的作用[9]。有研究发现胃癌患者的外周血中miR-

221的表达水平的升高与胃癌的预后较差呈正相关，尤其与肿瘤、淋巴结、转移的分期相

关，实验结果认为外泌体中的miR-221表达水平的改变也许能反应潜在胃癌的风险[6,10]。

YANG等[11]研究证实胶质瘤外泌体中的miR-221可能作为胶质瘤诊断和治疗的生物载体。

陈等研究发现胰腺癌外泌体中的miR－1231在胰腺癌患者血浆中的表达水平低于健康人

群的数值，可以作为研究胰腺癌分子诊断的生物标记物[12]。

2 外泌体与胰腺癌的相关研究

研究表明胰腺癌细胞分泌的外泌体在胰腺癌的发生发展、侵袭及转移等方面有着重外泌体在胰腺癌中的研

究意义及应用*

刘琳琳 童明敏*

南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医

院东区放射科 (江苏 苏州 215001)

【摘要】胰腺癌侵袭性高，早期诊断困难，为常见

的高死亡率肿瘤之一，尽管有手术和化疗等手段的

联合治疗，患者的5年生存率仍然很低。目前，许多

研究证明外泌体作为肿瘤微环境的重要组成部分，

可能参与到肿瘤的细胞增殖、凋亡以及侵袭迁移。

本文重点阐述外泌体在胰腺癌中的作用及意义，为

胰腺癌的研究提供新的方向。

【关键词】胰腺癌；外泌体；生物标记物

【中图分类号】R735.9

【文献标识码】A

【基金项目】苏州市民生科技项目(SYS2020182)

DOI:10.3969/j.issn.1672-5131.2023.11.053·中国CT和MRI杂志　2023年11月 第21卷 第11期 总第169期

要的意义。胰腺癌患者体液中的外泌体基因磷脂酰肌醇蛋白聚糖

1(glypican-1，GPC-1)对早期胰腺癌的特异性和准确性诊断可达

100%[13]，国内学者郭等[14]研究认为外周血中的外泌体中GPC-1

的检测对术前诊断胰腺癌有着重要的意义，单独检测GPC-1的诊

断效率与CA19-9联合GPC-1诊断并无显著的统计学差异。可以用

来鉴别胰腺癌、慢性胰腺炎及正常的健康人群。谢等研究发现血

清外泌体人膜联蛋白Annexin 11联合CA19-9的检查方法能够提高

胰腺癌的诊断敏感率[15]。有学者研究发现新发糖尿病可以提示早

期胰腺癌的诊断，其机制可能是胰腺癌细胞分泌的外泌体中的某

个基因影响了骨骼肌细胞的胰岛素抵抗和对PI3K/Akt/FoxO1信号

通路的影响[16]。

Vicentini等[17]实验通过分析140例胰腺导管腺癌、胰腺神经

内分泌肿瘤、导管内乳头状粘液性肿瘤和壶腹癌患者的血浆标本

的外泌体miRNA，实验结果推断胰腺疾病可能具有特征性的外体

miRNA，这些miRNA将会是有效的诊断胰腺癌的候选生物标志

物。Wang等[18]研究发现miR-301a-3p在低氧环境下的胰腺癌细

胞中高表达，并在低氧胰腺癌细胞的外泌体中聚集。miR-301a-

3p的表达水平与胰腺癌浸润深度，淋巴结转移，TNM的分期和预

后密切相关，可作为胰腺癌诊断和治疗一个潜在分子靶点。有学

者通过研究胰腺癌血清中外泌体中的几种信使RNA及小核RNA的

表达差异，发现WASF2 mRNA与胰腺癌 有着高度相关性，可能

是早期诊断胰腺癌的有效分子标记物[19]。

肿瘤的形成与肿瘤微环境的改变有着密切联系，胰腺癌组织

周围的间质成分由间质细胞及间质外成分构成。胰腺癌基质细胞

如肿瘤相关成纤维细胞、星状细胞与周围的淋巴及纤维结缔组织

等构成了肿瘤微环境。外泌体通过调控胰腺癌的肿瘤微环境引发

胰腺癌侵袭和转移等行为的发生[1]。在胰腺癌耐药性方面，Fang

等[20]研究表明经吉西他滨治疗后的胰腺癌组织中，肿瘤相关成纤

维细胞和外泌体中的miR-106b的表达水平上调，使用miR-106b

抑制剂预处理后可以减低癌细胞的耐药性。以此结果推断miR-

106b在胰腺癌对吉西他滨的耐药性方面起着重要的作用，有希望作为胰腺癌靶向治疗的一个敏感性靶点。

3 外泌体miR-221与胰腺癌的相关研究

miR-221和miR-222位于X染色体上，二者成簇排

列且具有相同的种子序列，miR-221第65-87序列为

5'-AGCUACAUUGUCUGCUGGGUUUC-3'。多项研究数据显示

miR-221/222在胰腺癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、多

发性骨髓瘤等多种肿瘤中作为一种促癌基因存在，并且与肿瘤的

耐药性可能有着一定的关系[21-23]。有学者设计的miR-221信标探

针具有很高的选择性，并且能与多种癌细胞系作用，能够抑制肿

瘤细胞的活性，可以提供精准的诊断和治疗信息。

外泌体与胰腺癌的转移和侵袭有着密切的联系，可能作为胰

腺癌靶向药物治疗的传递系统和靶向成像的潜在生物标志物[24-26]。

YU等[27]分离和纯化了胰腺癌2种细胞系中的外泌体，通过研究分析

其中的大量蛋白质，得出大部分特异表达的蛋白质与胰腺的进展

和转移相关。LI等在文献中提到长链非编码RNA在胰腺癌中表达提

高，可以作为诊断胰腺癌的一种生物分子[28]。胰腺癌周围间质的

主要成分是胰腺星状细胞，该细胞被激活后将分泌富含miR-21的

外泌体，可增强胰腺癌细胞的增殖能力。国外学者Ali等[29]研究分

析来自胰腺癌的相关成纤维细胞及星型细胞miR-21/miR-221，得

出miR-21/miR-221在侵袭性胰腺癌中的表达水平上调，用反义寡

核苷酸转染miR-221后可以抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭能力，希望

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外泌体在胰腺癌诊治中的研究进展

外泌体在胰腺癌诊治中的研究进展

肿瘤防治研究2019年第46卷第8期 Cancer Res Prev Treat,2019,Vol.46,No.8·737·

doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2019.19.0046

外泌体在胰腺癌诊治中的研究进展

张驰综述，任庆兰审校Advances of Exosomes in Diagnosis and Treatment of Pancreatic Cancer ZHANG Chi, REN Qinglan Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, ChinaCorresponding Author: REN Qinglan, E-mail: renqlwu@

Abstract: Exosomes are a kind of multivesicular bodies with dynamic subcellular structure. Most of living cells can produce and secrete exosomes. Exosomes are involved in many physiological and pathological processes, and play an important role in the occurrence, development, invasion and distant metastasis of various tumors, including pancreatic cancer. Pancreatic cancer is a kind of digestive system tumor with high malignancy, characterized by insidious onset, rapid progress, high mortality and poor prognosis. Exosomes show great values in the research of occurrence, development, diagnosis, treatment and prognosis of pancreatic cancer. In this article，we provide a review on the recent advances of exosomes in pancreatic cancer.Key words: Exosomes; Pancreatic cancer; Diagnosis; Treatment摘 要: 外泌体是一种具有动态亚细胞结构的多囊泡体，绝大多数活细胞可产生和分泌外泌体。外泌体参与多种生理和病理过程，包括胰腺癌在内的多种肿瘤的发生、发展、侵袭、远处转移等过程中扮演重要角色。胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，发病隐匿，进展迅速，病死率高，预后差。外泌体在研究胰腺癌的发生、发展、诊断、治疗及预后判断方面具有重要价值。本文就外泌体在胰腺癌中的研究进展进行综述。关键词：外泌体；胰腺癌；诊断；治疗 中图分类号：R735文献标识码：A 开放科学(资源服务)标识码(OSID)：

外泌体在疾病治疗中的应用

外泌体在疾病治疗中的应用

外泌体在疾病治疗中的应用

外泌体，在过去几年中陆续被发现，并且在研究领域中开始占据了越来越重要的位置。作为一种特殊的小体泡，外泌体主要是由细胞内部释放出来，并且在细胞外面形成的。这些外泌体具有很强的生物活性，因此在医疗领域中的应用可以说是变得越来越受到人们的重视。在下面的文章中，我们将会详细探讨外泌体在疾病治疗中的各种应用。

一、 治疗癌症

很多人都知道，癌症的治疗一直以来都是非常困难的，只有少数几种疾病可以通过传统的治疗方法来治愈。但是，在外泌体的研究领域中，科学家们发现外泌体对于癌症治疗非常有用。比如说，某些类型的外泌体可以被用来攻击癌症细胞，因为这些外泌体可以带有具有生物活性的物质，从而可以控制和干扰癌症细胞的生长和扩散。

此外，一些针对肺癌和乳腺癌的实验也证明了外泌体的疗效。利用一些与葡萄糖有关的扩散因素，科学家们发现可以促使外泌体和癌症细胞产生互作，从而使外泌体扮演一种新的治疗角色。而且，我们知道这些扩散因素在癌细胞中非常常见，而在正常细胞当中则非常罕见，也就是说这种疗法对于患者来说是比较安全的。因此，外泌体的研究仍然在继续。

二、 治疗神经退行性疾病

另外一种疾病的治疗方法涉及到了神经系统。神经系统对于我们的身体来说扮演着非常重要的角色，但是当我们的神经系统受到损伤时，很难治愈。这一方面是因为神经系统过于复杂，而且很难穿过我中枢神经系统屏障进行治疗。但是，外泌体可以为这一问题提供答案。

神经干细胞的功能就是为神经系统的治疗提供了基础。然而，神经干细胞的应用仍然受到限制，其原因在于神经系统的屏障不允许过多的干细胞进入神经组织。不过，科学家们发现，将神经干细胞放入外泌体中可以提高干细胞在神经系统中的分布和浸润（译注：也就是可以越过中枢神经系统屏障），从而使这种治疗方法成为了一个有希望的方案。

有一些关于外泌体在神经退行性疾病治疗中的实验发现，将神经干细胞包装在外泌体中可以有效地降低受损神经组织的炎症反应，并且可以加速神经组织的再生。此外，另一项实验还表明，外泌体中的一种小肽可以抑制α-蛋白，这是一种可能引起阿尔茨海默病（AD）和帕金森病的蛋白质。

超声内镜在胰腺癌诊断与治疗中的应用研究进展

超声内镜在胰腺癌诊断与治疗中的应用研究进展

山东医药２０１７年第５７卷第１０期　超声内镜在胰腺癌诊断与治疗中的　应用研究进展　李超斌　，杨成刚　。李森林　・　（１泰山医学院聊城临床学院，山东聊城２５２０００；２聊城市人民医院）　摘要：近几年超声内镜（ＥＵＳ）技术迅猛发展，其可显示胰腺癌的大小，肿瘤是否侵犯周围血管、组织，及有无周　围淋巴转移等，具有较高的ＴＮＭ分期诊断率，是胰腺肿瘤特别是小胰腺癌的首选诊断方法。ＥＵＳ引导下药物注射　治疗、抗肿瘤病毒载体植入、放射性粒子植入术、腹腔神经节阻滞等技术的基础与临床研究，也为晚期胰腺癌患者　开辟了新的治疗途径。　关键词：超声内镜；胰腺癌；细针穿刺活检；放射性粒子植入术；神经节阻滞术　ｃｌｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－２６６Ｘ．２０１７．１０．０３９　中图分类号：Ｒ７３５．９　文献标志码：Ａ　文章编号：１００２．２６６Ｘ（２０１７）１０－０１０９－０３　胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，其中位生存　期仅６个月＿１　Ｊ。这是由于大多数胰腺癌具有高转移　倾向　Ｊ，早期无明显临床症状，在发病晚期才被诊　断，且对治疗的有效反应有限　。胰腺位于腹膜　后，位置较深且毗邻多条重要血管，周围结构复杂，　诊断胰腺癌的各种肿瘤标记物缺乏特异性，一般仪　器如普通超声、ＣＴ检查难以发现。因此，９０％以上　的患者发现此病已为晚期，且多出现局部浸润及远　处转移而无法根治，手术切除率仅１０％～２０％，５年　生存率＜５％　。因此，早发现、早诊断、早获得病　理诊断是有效治疗胰腺癌及改善其预后的关键。超　声内镜（ＥＵＳ）技术在胰腺病的诊断、治疗方面具有　一定优势，其不仅为胰腺癌的术前分期和手术切除　提供重要依据，且以ＥＵＳ引导下的药物注射治疗、　抗肿瘤病毒载体植入等基因重组技术的发展，也为　晚期胰腺癌患者开辟新的治疗途径＿５ｊ。现就ＥＵＳ　在胰腺癌的诊断和治疗方面的研究进展综述如下。　１　ＥＵＳ在胰腺癌诊断方面的研究　早期胰腺癌是指肿瘤直径不超过２　ｃｍ，局限于　胰腺实质内，无胰腺外浸润及淋巴结转移的胰腺癌，　相当于ＴＮＭ分期中的Ｔ　期；而临床上的小胰腺癌　指肿瘤直径不超过２　ｃｍ的胰腺癌　Ｊ，无论是否有胰　外浸润或淋巴结转移。临床观察发现，肿瘤直径在　１—２　ｃｍ的胰腺癌常伴局部侵犯，术后５年生存率　亦不佳。因此，有学者认为应将早期胰腺癌的诊断　标准定为直径不超过１　ｃｍ，此时肿瘤均局限于胰腺　通信作者：李森林（Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｓｅｎｌｉｎ６２０１＠１６３．ｃｏｍ）　导管上皮内，预后佳。早期胰腺癌通常无明显临床　症状，发病隐匿，部分可表现为消化系统或者内分泌　系统的非特异性症状，如不规律腹痛或腰背痛、不明　原因的消化不良或腹泻、不明原因的体质量减轻、无　肥胖或家族史的新发糖尿病等。由于胰腺位于腹膜　后，一般的常规检查很难早期发现胰腺癌；一旦确　诊，又均为中晚期，治疗与预后不佳。　ＥＵＳ是胃肠道内镜检查中最为精确的影像学方　法，近年来已逐渐成为胰腺和胆道疾病的重要诊断　技术之一。胰腺癌的ＥＵＳ影像特征为圆形或结节　状低回声实质占位性肿块，内部可见回声高低不均　的斑点，边缘粗糙不规则，典型病灶周边可呈火焰　状。侵犯周围大血管（如门静脉、脾脏血管、肠系膜　血管、腹腔血管）时，可呈现血管边缘粗糙及被肿块　压迫、边界消失等现象。至于肿块周围出现类圆形、　大小不等的略低回声区域，则应高度怀疑淋巴结转　移的可能。因此，ＥＵＳ可同时显示胰腺癌的大小，肿　瘤是否侵犯周围血管、组织及有无周围淋巴转移等，　具有较高的ＴＮＭ分期诊断率　。经临床实践验证，　ＥＵＳ已成为诊断胰腺疾病、特别是小胰腺癌的首选　方法，对小胰腺癌的诊断精确度高于ＣＴ＿８　Ｊ。肿瘤直　径越大，超声识别其性能特征的准确性越低，ＥＵＳ　评估直径不超过３　ｃｍ的胰腺癌肿块大小的准确率　达９０％，而对于直径＞３　ｃｍ者准确率仅３０％。这　可能也是囊腺癌、巨细胞癌等ＥＵＳ检出率较低的部　分原因。ＥＵＳ对于小胰腺癌的诊断优越性最早为　日本学者Ａｒｉｙａｍａ等　所报道，他认为检测小胰腺　癌，尤其对直径不超过１　ｃｍ的胰腺癌，ＥＵＳ最敏　感。ｘｕ等　也报道ＥＵＳ在检查小胰腺癌时比ＣＴ　

细胞外外泌体在肿瘤转移中的作用机制研究

细胞外外泌体在肿瘤转移中的作用机制研究

细胞外外泌体在肿瘤转移中的作用机制研究

细胞外外泌体是一种具有双层脂质包裹的小囊泡，其直径通常在30至200纳米之间。这些细胞外外泌体可以从细胞内部释放出来，进入细胞外环境，从而与周围的细胞和组织发挥作用。在近年来的研究中，人们发现细胞外外泌体在肿瘤转移中起到重要的作用。

肿瘤转移是癌症治疗中的一大难题，它是指肿瘤细胞从原来的部位逸出，通过血管或淋巴管传播到身体的其他部位，导致细胞扩散和转移。肿瘤细胞通过细胞外外泌体与其他细胞通信，从而加速肿瘤转移的速度。下面我们将探讨细胞外外泌体在肿瘤转移中的作用机制。

第一，细胞外外泌体能够向其他细胞传递信息。细胞外外泌体中包含了多种生化物质，如蛋白质、RNA和DNA等，这些生化物质可以通过细胞外外泌体传递到其他细胞中，从而产生生物学效应。研究表明，肿瘤细胞能够通过细胞外外泌体传递信息到周围的健康细胞，使得健康细胞发生变化，从而支持肿瘤转移的进行。

第二，细胞外外泌体能够改变肿瘤微环境。肿瘤细胞生长和传播需要一个适宜的微环境，细胞外外泌体可以改变周围细胞的状态，从而创建一个和肿瘤相适应的微环境。例如，细胞外外泌体可以通过改变周围细胞的基因表达，增加肿瘤细胞的存活和增殖能力，并降低对免疫系统的反应，从而促进肿瘤的生长和转移。

第三，细胞外外泌体能够促进肿瘤细胞的肿瘤微环境中的物质代谢。肿瘤细胞需要代谢一些物质来维持自身的生长和繁殖，而细胞外外泌体可以影响肿瘤微环境中的多种物质代谢，包括脂代谢、糖代谢和氨基酸代谢等。例如，细胞外外泌体可以通过影响周围细胞的代谢途径，使得周围细胞分泌更多的生长因子和细胞凋亡途径受阻，从而促进肿瘤细胞的生长和繁殖。

第四，细胞外外泌体能够参与肿瘤细胞附着和迁移。肿瘤细胞需要通过附着于其他细胞和组织中的细胞表面分子而完成附着和迁移。细胞外外泌体可以调节肿瘤微环境中的细胞表面分子的表达和功能，从而影响肿瘤细胞的附着和迁移。例如，细胞外外泌体可以通过调节肿瘤细胞的膜糖蛋白分布和表面受体之间的相互作用，影响肿瘤细胞的附着和迁移。