浅析药品生产设备的清洗验证
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篱 浅析药品生产设备的清洗验证 袁东洁’杨宁波 １．石家庄经济学校河北石家庄０５００００ ２．石药集团河北石家庄０５００００ 【擒要】从各国的相关法规开始，通过介绍制药企业生产设备的清 洁程序 取样方法、标准制定，阐述设备清洗验证的基本要求，为制药企业 工艺设备的清洁验证提供参考。 【关键词】制药设备；清洗验证；取样 设备清洗是药品生产企业防止交叉污染的重要措施之一，也是各 国ＧＭＰ法规的一项基本要求。设备的清洗效果会直接影响到药品的质 量，并直接影响到患者用药安全，严重时，甚至会威胁到患者的生命。因 此设备清洗验证越来越受企业和药政当局的关注。 １．相关法律法规对清洗验证的要求 １．１中国ＧＭＰ｛’ 新版ＧＭＰ中第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其 清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使 用情况，所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回 收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” １．２欧盟ＧＭＰｍ］ １．２．１为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的 物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限 度标准应该是可以达到的，能够证实的。 １．２．２应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污 染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水 平的残留或污染物。 １．２．３通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合 下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时 间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和 清洁方法 １．３ＵＳ ＦＤＡｍ］ １．３．１设备和用具应当清洁、维护，适用于药品的特性，并定期消毒 或灭菌以防止故障或污染的发生，因为这将会改变药品的安全、特性、 强度、质量和纯度等官方或其他规定的要求； １．３．２应当建立书面的设备清洗维护程序并遵循该程序，该设备是 指用于药品的生产 加工、包装或保存的设备； 从各国的ＧＭ 总体要求看，对清洗验证的要求基本是一致的，即防 止污染和交叉污染，必须对设备进行清洗，必须对清洗方法进行验证， 验证后的方法要形成ＳＯＰ，日常清洗必须遵循已建立的ＳＯＰ￣ ２，清洁程序的选择 ２．１手动清洗 手动清洗因为掺杂了很多的人为因素，不同的人员清洗效果可能会 有差别，所以手动清洗的重复性差，并且不易验证。手动清洗一般分为 以下几个阶段 ： ２．１．１拆卸：对于某些设备，如果不进行拆卸，则不能做到彻底的清 洗，甚至无法清洗，所以应规定清洁一台设备需要拆卸的步骤和程度。 ２．１．２预洗：目的是除去大量的（可见的）残余产品或原料，为此后的 清洁创造一个基本一致的起始条件。 ２．１．３清洗：用清洁剂以一定的程序除去设备上看不到的产品。 ２．１．４淋洗：用水以固定的方法和固定的淋洗时间淋洗设备表面， 以除去设备上看不到清洁剂。 ２．１．５干燥：根据需要决定是否进行干燥。 ２．１．６检查：经过验证的清洁程序应保证清洁后的设备不残留可见 的残余物。 ２．１．７储存：规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间。 ２．１．８装配：应规定将被拆卸部件重新装配的各步操作附以图表和 示意图以利于操作者理解。 ２．２在线清洗（ＣｌＰ） ＣＩＰ（Ｃｌｅａｎｉｎｇ Ｉｎ Ｐｌａｃｅ）在线清洗，是指设备（罐体、管道、泵、过 滤器等）及整个生产线在无需人工拆卸或打开的前提下，在一个预定时 间内，将一定温度的清洁液通过密闭的管道对设备内表面进行喷淋循 环而达到清洗的目的，特称ＣＩＰ在线清洗系统（Ｃｌｅａｎｉｎｇ ｉｎ ｐｌａｃｅ）。 ＣＩＰ有以下优点：１）设备、容器、管道能够自动进行清洗，２）极少的 手工操作，重现性高，具有可验证性；３）无需拆卸设备，对容器采用喷 淋法清洁，对管道采用压力法清洁。但是它可能会存在一些死角，一些 部位不容易清洗到。 ２．３ＣＩＰ￣ｇ手动清洗相结合的半自动清洗 当ＣＩＰ使用有局限性时，ＣＩＰ系统不能完全满足清洗要求，需要手动 对这些死角进行处理。为防止ｃＩＰ与手动清洗的交叉影响，清洁程序应 规定好ｃＩＰ和手动清洗的先后顺序。一般来说，先手动再ＣＩＰ是比较好 的选择，尤其是对于无菌生产设备，ｃＩＰ放在后面进行是更有必要的。 ３．取样方法的选择 通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验 证方案的关键内容之一，必须有合适的理由来确认取样点，此取样点应 能够代表设备的“最脏点”，只有确认了这些取样点，才能有针对性确定 取样方法。一般来说，对于设备已明确的内表面取样点，通常采用直接 表面取样法，而淋洗法是代表了设备整个清洁情况，认为设备上的残留 都均匀的溶解到了清洗剂中。 ３．１擦拭取样 表面擦拭测试需要用一合适的取样材料（通常为洁净棉签）以一规 定的方式擦拭一确定的取样表面。为提高残余提取的量，应以合适的溶 剂浸湿取样材料。为检测残余量，取样材料以规定的方式制备，并对洗 出液中的关键组分进行定量分析。取样更适合在生产设备的关键点进 行。 ３．２淋洗法 淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相 对最下游的一个或几个排水口为取样口，分别按照微生物检验样品和化 学检验品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样； 淋洗法样品可对冲洗液直接检测，也可对冲洗液做稀释后检测。此法用 于表面积大、无法接触或无法常规拆卸的系统，一般取最后一次淋洗液 样品分析，但是该法的缺点是不适用于残留物不溶或沉积与设备某个部 位的情况。 在我们的实际工作中，可以使用淋洗和擦拭方法相结合的方法，尤 其是对于一些结构较复杂的设备，建议采用此方法。 ４、接受标准的制订 接受标准是清洁验证最为关键的一部分，在制定标准时，应考虑各 种可能在设备中的残留，至少应包括活性成分、清洗剂组分、防腐剂、起 始物料、中间体、工艺助剂、生物负荷、细菌内毒素、辅料、产品降解物、 其他任何有可能引入的残留几项。 ５、结论 在清洗验证的执行过程中，应先考虑产品的性质以及设备的用途， 然后根据产品的生产工艺充分考虑设备中的残留物质，再根据设备中的 残留物质的性质来选择合适的清洗剂和清洁程序，最后根据设备的结 构复杂情况确定取样方法（淋洗法或擦拭法），而接受标准的制定重点 应考虑活性成分的残留标准制定的合理性，应充分考虑专用设备和多用 途设备的特点，最终建立各种残留的检测方法。在清洗验证的每个阶段 应有合理的数据或法律法规所支持。 参考文献 【１】中国《药品生产质量管理规范（２Ｏ１ Ｏ年修订）》，第一百四十三条 【２］ＡＰＩＣ：Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｃｌｅａｎｉｎｇ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｐｌａｎｔｓ，２０００６ 【５ｌ２ １ ＣＦＲ，ＰＡＲＴ２ Ｉ Ｉ ＳＵＢＰＡＥＴ Ｄ（ＥＱＵＩＰＭＥＮＴ）６７ ［４】国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家食品药品 监督管理局药品认证管理中心组织编写： 《药品生产验证指南 （２００３）》Ｐ１ ７２－Ｐ１
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