81-第四代头孢菌素研究进展及合成综述

·医药综述·头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况孟现民1*董平1姜旻1张永信2**（1. 复旦大学附属公共卫生临床中心上海 201508；2. 复旦大学附属华山医院上海 200040）摘要头孢菌素类抗菌药物因具有抗菌作用强、临床疗效高、耐青霉素酶、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，经过半个多世纪的发展，已有近70个品种广泛应用于临床。

目前通常将头孢菌素类药物分为四代，每代药物都有其各自特点和不同的临床适应证。

不过，随着头孢菌素类药物的广泛应用，细菌耐药问题也如影随形。

因此，通过对头孢菌素类药物的母核7-氨基头孢烷酸的改造，寻找对耐药菌有效、作用更强的新型头孢菌素类药物成为医药工作者近年来关注的热点。

ceftbiprole medocaril和ceftaroline fosamil是最近开发的两个注射用头孢菌素类药物新品种，体内、外研究表明，两药对G+、G-菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均具有较好的活性，部分国家已开始上市销售。

关键词头孢菌素类药物抗菌药物中图分类号：R978.11文献标识码：A文章编号：1006-1533(2011)05-0218-04Development history and current research status of cephalosporinsMENG Xian-min1*，DONG Ping1，JIANG Min1，ZHANG Yong-xin2**(1. Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University，Shanghai，201508 ；2. HuashanHospital Affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)ABSTRACT Due to their advantages such as strong antibacterial activities，good clinical efficacy，activities against penicillinase production bacteria，low toxicities，and fewer allergic reaction compared with penicillin，there are nearly seventy cephalosporins widely used in clinical works during the past half century. Cephalosporins are usually divided into four generations and each generation has its own characteristics and different clinical indications.Bacteria resistance always accompanyies with the continual development of cephalosporin. Therefore，development of new cephalosporins through modifying the cephalosporin nucleus 7-ACA becomes the research focus of medical researchers in recent years. Ceftbiprole medocaril and ceftaroline fosamil are two new parenteral cephalosporins with good activities against gram positive bacteria including MRSA，and gram negative bacteria. Now phase 3 clinical trials of the two cephalosporins have completed，these new cephalosporins will provide us with new options for the treatment of infectious diseases caused by MRSA and mixed bacteria.KEY WORDS cephalosporins ；antibacterials头孢菌素类药物（cephalosporins）是一大类半合成抗感染治疗药物中占有重要地位。

头孢菌素类药物中间体GCLE的合成研究进展
魏文珑;程渊;邢俊德;常宏宏;王志忠
【期刊名称】《应用化工》
【年(卷),期】2009(28)2
【摘要】综述了头孢菌素类药物中间体7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成工艺.其合成路线主要有闭环前卤化法和闭环后卤化法两种,其中闭环前卤化法是先将青霉素亚砜酯开环后与捕捉剂作用,然后再进行烯丙位的氯化,最后闭环,该法应用广泛,但氯化采用电解饱和食盐水,条件不易控制;闭环后卤化法可分为3-环外亚甲基头孢烷酸直接卤化法、7-ADCA光溴化法、3位的-CH2OH直接卤化,该法研究较早,但成本偏高.
【总页数】5页(P277-281)
【作者】魏文珑;程渊;邢俊德;常宏宏;王志忠
【作者单位】太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
【相关文献】
1.头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展 [J], 崔晓雪;孙娜;杨静;曹晓霞
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3.头孢菌素类药物中间体GCLE和GCLH的合成技术 [J], 杨艺虹;张珩;杨建设
4.头孢菌素类药物中间体GCLE的合成研究 [J], 苏鑫;韩相恩
5.药物中间体4-甲磺酰基苯乙酸合成研究进展 [J], 王坤;唐婧;王芬
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头孢类药物的研究方向与发展头孢类药物的研究方向与发展摘要：头孢类药物由于具有抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，目前已有近 70个品种广泛应用于临床。

通常将头孢类药物分为四代，每代药物都有各自的特点和局限性。

因此，近年来关注的热点在于通过对头孢类药物的母核7-氨基头孢烷酸的改造，制造对耐药菌有效的新型头孢类药物。

关键词：头孢类药物结构特点研究方向发展趋势头孢是头孢类抗菌药的总称。

头孢菌素类是用冠头孢菌培养出来的天然头孢菌素C 作为原料，经改造其侧链得到的一类抗生素。

常用的头孢类抗菌药约30种，按其合成年代的先后和抗菌性能的不同分为一、二、三、四代。

抗感染药物占我国药品市场份额的四分之一，是使用量最大的一类药物。

按理化性质和作用类别可将其分为15大类，头孢类抗感染药在抗感染药物中间占到50%以上的比例。

一、头孢类抗菌药的结构特点和作用机制头孢菌素类的作用机制：与各种青霉素结合蛋白（PBP ）（如转肽酶、内肽酶和羧肽酶等）结合，抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌中细胞壁的合成，从而杀灭细菌。

二、头孢类抗菌药的分类第一代头孢菌素，主要应用于革兰阳性菌感染，同时包括部分阴性菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等感染无效。

第二代头孢菌素保留了第一代头孢菌素的抗革兰氏阳性菌活性，并增加了抗革兰氏阴性菌的活性，特别是其抗流感嗜血杆菌较第一代为优。

N X H NR 2COOR 3R 4C O R 1O I IIIII IVV I （7a-位）抗菌谱决定基团 II （7b-位）可以耐酶 III （3-位）可以影响生物利用度和给药方式 IV （4-位）可以影响效力和改变药物动力学 V （O 、S 、C ）增加抗菌效力第三代头孢菌素的特点是对革兰氏阴性菌，特别是肠杆菌科细菌有很好的活性，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果较差；抗革兰阳性菌的作用与氨肟头孢烯相似，但抗革兰阳性菌作用较弱。

头孢菌素类抗生素聚合物杂质研究进展摘要：β-内酰胺类抗生素中的聚合物杂质易诱发过敏反应，在临床用药过程中威胁患者的生命健康。

随着分离技术的发展，人们对聚合物杂质结构、反应机理认识加深，聚合物杂质的质控理论由总量控制转为对指针性聚合物杂质进行精准控制。

本文综述了近年来该领域的发展，探讨了头孢菌素类抗生素聚合物杂质质控的分析方法、结构研究的进展，提出了仍需进一步思考和研究的问题。

关键词：头孢菌素类；抗生素；聚合物杂质；研究进展引言头孢菌素抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸碱性强、抗腰鞭毛虫能力强、敏感性低、副作用少，被广泛应用于临床，但过敏反应严重影响了患者的用药安全。

过敏反应的发生与头孢菌素的研究和生产过程、污染程度和难以避免的污染类型密切相关。

本文综述了近年来头孢菌素类抗生素的过敏反应机理和过敏反应的初步安全性评价方法。

1头孢菌素类抗生素概况头孢菌素类抗生素是将7-ACA具有弱抗菌作用的天然头孢菌素c分离后化学修饰而形成的半合成抗生素，临床上用于治疗金黄色葡萄球菌感染、革兰氏阴性杆菌感染等。

1945年首次发现，经过一段时间的实验研究，于1963年正式应用于临床实践，并根据临床应用情况不断改进，目前已经经历了四代。

第二代头孢菌素在第一代基础上添加氧基，大大提高了β-内酰胺酶的稳定性，第三代头孢菌素延长了抗铜绿假单胞菌的半衰期，大大提高了其活性。

同时也降低了对肾脏的毒性和副作用。

第四代头孢菌素是与前三代相比进步最大的一代，以第三代为基础进行了改进，不仅具有前三代的优点，而且对革兰氏阴性杆菌的外膜穿透速度更快，比β-内酰胺酶更稳定，与pbps的亲和力更强。

新一代头孢菌素在抗菌活性和抗菌谱上都取得了很大进展，在临床上广泛应用于脓毒症和严重感染的治疗。

2过敏反应的发生机制过敏又称抗原性物质，主要是指由于药物分子分解或聚合而形成的不纯化合物和大分子(如多肽、蛋白质和聚糖)所产生的有害影响。

头孢菌素类母核是7-氨基磷酸，两个侧链活性取代基R1和R2，水解后的主要产物是侧链R1，因此我们认为侧链R1是头孢菌素过敏的主要抗原决定因素，已得到许多研究者的证实。

头孢呋辛钠的合成研究一、绪论1.1 背景和研究意义1.2 头孢呋辛钠的概述1.3 国内外相关研究现状1.4 研究目的和内容二、头孢呋辛钠的合成途径2.1 传统的头孢呋辛钠合成途径2.2 新型头孢呋辛钠合成途径的研究进展 2.3 合成途径的优劣分析三、头孢呋辛钠的关键合成步骤3.1 酰胺化反应3.2 环化反应3.3 后续的步骤优化与改进四、合成工艺的改进和优化4.1 反应条件的改进4.2 催化剂的选择和优化4.3 反应的机理和影响因素分析五、结论与展望5.1 研究工作总结5.2 存在问题及改进措施5.3 发展前景和应用前景一、绪论1.1 背景和研究意义头孢菌素是β-内酰胺类抗生素中最重要的一类，拥有广谱抗生素活性，并且对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有较强的抑菌作用。

其中头孢呋辛钠是一种广谱抗生素，可用于治疗多种细菌感染病症，如肺炎、中耳炎、皮肤软组织感染等。

然而，头孢呋辛钠的合成一直面临着诸多问题：传统合成途径反应步骤繁琐、产率低、不环保；大量使用有毒有害试剂和污染物导致环境问题愈加突出等。

因此，开发一种高效、环保的头孢呋辛钠新合成途径就具有重要的研究价值和实际应用价值。

1.2 头孢呋辛钠的概述头孢呋辛钠（Ceftriaxone Sodium）化学名为(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-Aminothiazole-4-carboxy)methylene]-8-oxo-3-[(1,2,5,6- tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo- as triazin-3-yl)thio]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate disodium salt，分子式为C18H16N8Na2O7S3，分子量为661.59。

头孢呋辛钠是一种第三代头孢菌素，属于β-内酰胺类抗生素，可抑制β-内酰胺酶对药物的降解，能够对众多细菌感染有效，包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌等病原菌。

头孢匹罗的合成进展
于文博;程冬萍;夏成才;颜继忠
【期刊名称】《化学与生物工程》
【年(卷),期】2005(022)003
【摘要】综述了第四代头孢菌素头孢匹罗的合成方法,并评价了其优缺点.
【总页数】3页(P4-6)
【作者】于文博;程冬萍;夏成才;颜继忠
【作者单位】浙江工业大学药学院,浙江,杭州,310014;浙江工业大学药学院,浙江,杭州,310014;浙江工业大学药学院,浙江,杭州,310014;浙江工业大学药学院,浙江,杭州,310014
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465.1
【相关文献】
1.硫酸头孢匹罗的合成工艺改进与路线 [J], 黄秀明
2.硫酸头孢匹罗的合成 [J], 宋艳玲;王晓欢;姜璐璐;孟艳秋
3.硫酸头孢匹罗的合成 [J], 宋艳玲;王晓欢;姜璐璐;孟艳秋
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5.硫酸头孢匹罗合成工艺路线 [J], 倪福震
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了解头孢菌素的化学结构头孢菌素是一类广泛应用于临床的抗生素，它们属于β-内酰胺类抗生素。

头孢菌素具有广谱抗菌活性，对许多细菌感染具有很好的疗效。

本文将介绍头孢菌素的化学结构以及其在临床上的应用。

头孢菌素的化学结构是由核心结构6-氨基-3-硫代-7-羟基-4-甲基-2-氧代-1-羧基-2-环戊烷乙酸构成。

这个核心结构是头孢菌素的共同特征，不同的头孢菌素在此基础上通过化学修饰而形成。

头孢菌素分为几个代的发展，每一代头孢菌素的化学结构都有所不同。

第一代头孢菌素的代表药物是头孢唑林，它的化学结构是在核心结构上加上一个苯乙酰基。

第一代头孢菌素主要对革兰阳性细菌有较好的抗菌活性，对革兰阴性细菌的覆盖范围较窄。

第二代头孢菌素的代表药物是头孢呋辛，它的化学结构是在核心结构上加上一个氨甲基苯乙酰基。

第二代头孢菌素在覆盖范围上相比第一代更广，对某些革兰阴性细菌也有一定的抗菌活性。

第三代头孢菌素的代表药物有头孢曲松、头孢他啶等，它们的化学结构在核心结构上加上不同的侧链。

第三代头孢菌素在覆盖范围上进一步扩大，对革兰阴性细菌的抗菌活性明显增强，对某些耐药菌株也有较好的疗效。

第四代头孢菌素的代表药物是头孢吡肟，它的化学结构在核心结构上加上一个甲氧基。

第四代头孢菌素在广谱抗菌活性上更胜一筹，对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌均有较好的覆盖范围。

头孢菌素的化学结构决定了它们的药理特点和抗菌活性。

头孢菌素通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥抗菌作用。

它们能够与细菌的靶标——穿孔素结合，抑制穿孔素酶的活性，从而阻断细菌细胞壁的合成，导致细菌死亡。

头孢菌素在临床上广泛应用于感染性疾病的治疗。

根据不同的细菌感染类型和耐药性情况，医生会选择合适的头孢菌素进行治疗。

例如，对于轻度的上呼吸道感染，常常选择第一代头孢菌素；对于严重的泌尿系统感染，可以选择第三代或第四代头孢菌素；对于严重的革兰阳性细菌感染，可以选择第二代或第三代头孢菌素。

然而，头孢菌素也存在一些副作用和注意事项。

头孢喹诺分子结构头孢四代【产品简介】本品又称头孢喹肟、头孢喹诺，是世界上第一个半合成的动物专用的第四代头孢菌素类抗生素，临床上常用其硫酸盐。

作为抗生素，在国外广泛应用于猪、牛呼吸道疾病，同时对于消化道细菌性疾病有着良好的防治效果。

【分子结构】分子式为：C 23H 24N 6O 5S 2·H 2SO 4，分子量为626【作用机理】本品的β-内酰胺结构基团与细菌的羧肽酶、转肽酶和内肽酶相结合，从而抑制肽聚糖的形成，肽聚糖是细菌细胞壁的重要组成成分，这干扰了繁殖期细菌的细胞壁的合成，而细菌一旦细胞壁缺省，就破坏其渗透屏障功能，由于菌体具有较高渗透压性能，水分不断内渗，菌体发生肿胀、变性，最终破裂死亡，因而起到杀菌作用。

本品对青霉素酶与β-内酰胺酶稳定，与其他类抗生素无交叉耐药性，与头孢类抗生素交叉耐药性低，这些都保证了本品对细菌的敏感性。

作为第四代头孢菌素，头孢喹诺分子结构不同于前面的三代头孢类菌素，它在β-内酰胺结构团的C-3上引进了季铵基侧链。

与青霉素蛋白结合时，由于它在分子上由带正电荷的四价铵基，分子呈弹头样两性离子，阳极在前，而细菌外膜蛋白为阴极，两者相互作用，药物分子很快进入细菌体内，使药物在细胞质中达到很高浓度。

况且它是一种两性离子化合物，也提高了对细菌周质腔的渗透能力以及与青霉素蛋白的结合力，也是这种特殊的分子结构，显示了它对染色体和质粒编码的β-内酰胺酶高度稳定。

【特 征】1. 抗菌谱广、抗菌活性强：本品为动物专用抗生素，避免了与人用抗生素的交叉耐药性的产生。

作为第一个动物专用第四代头孢菌素类抗生素，具有广泛的抗菌和强大的杀菌作用。

其抗菌活性极强，对临床分离各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的MIC 50值较小，仅为头孢噻呋钠的1/2。

2. 起效迅速、药效确实：本品注射给药药动学特点优良。

吸收快，达峰时间短，生物利用度较高，药时曲线下面积较大，表观分布容积也很大——在肺脏、呼吸道、肝脏、肾脏、生殖道等大肠杆菌、沙门氏菌最常侵害的靶部位，血药浓度很高。