神经药理学—颅内压和脑血流Dr.F.J.M.Walters FRCA ,Consultant Anaesthetist, Frenchay Hospital, Bristol UKE-mail:Frank_Walters@缩略语CBF 脑血流ICP 颅内压CMRO2脑代谢率MAP 平均动脉压吸入麻醉药和静脉麻醉药回顾新药以及它们对脑的影响是一项具有挑战性的工作。
近年来出现了许多新的静脉和吸入麻醉药，关于它们的优缺点争论不一，各地供应的药物种类也不一致，但是总的来说费用是增高的。
是否应该对这些药物进行总结？我认为应该。
因为临床医生在决定使用一种药之前必须进行多方面综合考虑，包括药理特性、费用和市场供应。
以往，麻醉医生几乎只采用吸入麻醉，现在情况不同了。
由于静脉麻醉药物的重大进展，相当多的麻醉医生常规或经常使用静脉麻醉。
因而本文将讨论吸入麻醉药和静脉麻醉药以及有关的临床问题。
吸入麻醉药传统观点认为麻醉药抑制神经细胞功能，因此降低代谢需求，进而减少脑血流（CBF）。
但是众所周知，挥发性麻醉药引起脑血管扩张，CBF增加。
这种直接作用的原因是通过降低脑动脉平滑肌的张力。
挥发性麻醉药还使脑代谢和血流之间的正常关系脱节。
通常脑代谢率（CMRO2）下降时，由于需氧量和二氧化碳产生量下降，局部血流减少。
这是间接作用，挥发性麻醉药呈剂量依赖性地破坏或切断这种平衡关系。
因此，麻醉药对脑血管张力的总效应是直接扩血管作用和间接缩血管作用的总和。
这一效应产生的重要结果是，血管扩张引起脑动脉血容量增加，继而使脑容量增加。
脑组织弹性变差即顺应性下降时，颅内压（ICP）升高，见图1。
注意脑组织弹性即顺应性不同时，ICP升高的幅度不同。
在曲线的左端，脑组织不僵硬，处于正常状态。
脑容量的变化只导致ICP的轻度升高。
相反，在曲线的右端，由于存在水肿或大的占位病变如血凝块、肿瘤或囊肿，脑组织比较僵硬。
这种情况下，ICP大幅度升高。
我们应该注意挥发性麻醉药对其它两个生理机制的影响：脑血管自动调节机制和CO2-CBF相关性。
随着挥发性麻醉药浓度的增加，正常的自动调节机制逐渐消失，CBF变成血压依赖性。
因此血压升高时，CBF增加，脑血管扩张。
相反，血压下降时，通过降低脑血管阻力维持脑血流的机制不再起效（图2）。
挥发性麻醉药对CO2-CBF相关性也有影响，使关系曲线左移。
使用麻醉药物时，低二氧化碳血症仍可降低脑血流，进而对抗药物的血管扩张作用。
但是如果CO2升高时，CBF增加比不用挥发性麻醉药更快。
（图3）教学要点：众所周知，在颅脑外伤病人意识丧失的情况下，绝对不能采用吸入麻醉并保持自主呼吸的方法。
脑外伤后由于震荡会存在一定程度的脑肿胀。
由于代偿机制已经发挥作用，病人并不表现出明显的失代偿迹象。
如果在需要麻醉时使用氟烷而且保留自主呼吸，由于CO2升高与挥发性麻醉药的相加作用，将引起脑血管扩张而使ICP迅速升高。
另外，血压也可能下降。
这些因素相加将明显降低脑灌注，从而导致术后持续昏迷。
氟烷是一种中等强度的不可溶药物。
血气分配系数为2.5，MAC值为0.75%。
在脑肿胀的情况下，氟烷可使ICP升高，在吸入氟烷前过度通气10分钟可预防该作用。
脑血管自动调节能力在氟烷吸入浓度达1％时下降，达2％时完全丧失。
氟烷不引起脑电图癫痫样活动。
因此临床上在过度通气情况下吸入0.5％氟烷复合氧化亚氮是相当安全的。
如果有可能，对于颅内肿胀失代偿的病人，应采取其它麻醉方法。
换言之，对于术前由于大面积脑肿胀导致意识丧失的病人，在硬脑膜打开之前应避免氟烷吸入麻醉。
安氟醚对CBF和ICP的影响小于氟烷。
与氟烷一样，它也降低CMRO2。
但安氟醚可引起脑癫痫样活动，尤其是在低二氧化碳血症的病人。
癫痫样活动的危害是引起脑代谢率的大幅度增加，进而增加脑血流而致脑肿胀。
神经外科手术本身也可引起术后癫痫发作。
因此应避免使用能引起同样症状的药物。
此外，安氟醚可以使CSF产生增加，而且抑制CSF的重吸收，从而进一步增加ICP。
异氟醚是一种甲基乙醚，血气分配系数为1.4，MAC为1.2％。
它对呼吸系统和循环系统均有抑制作用。
后者由于全身血管阻力下降而表现尤为显著。
0.6-1.1MAC异氟醚对CBF和脑容量（CBV）没有影响，但是1.6MAC异氟醚使CBF增加一倍。
同样，只有高浓度异氟醚才会使ICP增加。
与氟烷相比，异氟醚对脑血管自主调节能力和CO2反应性的影响较小。
异氟醚的效应主要表现为脑代谢率明显下降，有证据表明异氟醚对脑的小血管直接扩张作用与间接缩血管作用脱节。
因此浓度达到1.6MAC时，异氟醚的缩血管作用占优势，避免脑血流增加。
随着吸入浓度增加，异氟醚的直接扩血管作用超过了间接的缩血管作用。
但是，损伤或病理状态下的脑在代谢率下降时不产生间接缩血管作用。
因此低浓度的异氟醚即可引起一定程度的脑血管扩张，但该作用不如等效的氟烷显著。
临床工作中我们发现，颅内肿瘤导致中线移位的病人，尽管通过过度通气使CO2降低，但吸入1.1％的异氟醚仍使颅内压显著增高。
尽管存在这些副作用，异氟醚仍是一种适用于神经外科麻醉的药物。
这是因为它可以降低脑代谢率，与其它挥发性麻醉药相比，扩血管作用较轻。
七氟醚是一种新型的挥发性麻醉药，MAC值为1.7～2％。
血/气分配系数较低，只有0.6（异氟醚为1.4）。
它对脑组织CBF、CBV和ICP的影响与异氟醚相似。
神经外科麻醉要求在几个小时的手术后病人能快速苏醒。
血/气分配系数低使得即使在较长时间手术后，病人仍能迅速苏醒。
七氟醚在体内的代谢（5％）使血中氟离子浓度增加，但是迄今为止没有肾脏并发症的报道。
在包含有钡石灰或钠石灰的呼吸环路中使用七氟醚时，可产生一种有毒的化合物：化合物A。
尽管一些国家规定新鲜气体流量不能小于2L/min，但尚无人体使用出现问题的报道。
七氟醚价格昂贵，但如果采用低流量，则并不比异氟醚贵。
但是，低流量麻醉需要严密的监测，而且产生的化合物A可能引起并发症。
因此，有关是否七氟醚能使用低流量系统（<1L/min）的问题尚存在分歧。
地氟醚对脑的影响也与异氟醚类似。
地氟醚的MAC值为5～10％，血/气分配系数也非常低，为0.4％。
因此，与七氟醚一样，地氟醚对神经外科麻醉医生来说，主要的优点是病人苏醒快速。
它的价格也很高，只有用于低流量麻醉时在费用上才可以接受。
但是与七氟醚不同的是，地氟醚对气管支气管道有刺激作用，而且需要专门的蒸发器。
此外，地氟醚在体内不被代谢，不受钠石灰的影响。
乙醚（二乙基醚）至今仍在使用。
这是因为人们认为它的使用非常安全。
因为它对呼吸的抑制先于对心血管系统的抑制。
乙醚是一种刺激性、可溶性药物，血/气分配系数为12（而七氟醚为0.6），MAC值为1.92％。
因此乙醚的诱导时间长，不平稳，恢复时间也长。
从对脑的影响角度看，乙醚可引起双相反应：低浓度时（2.4％）CBF减少，脑代谢率明显下降；而在高浓度时（4.5％）CBF增加，CMRO2比基础值升高。
乙醚促进儿茶酚胺释放，起初交感活性的增加可降低CBF，但是高浓度时乙醚的直接扩血管作用占优势。
交感兴奋性增加也会刺激大脑，有引起癫痫活动的危险。
这两方面作用都会增加脑的需氧量和发生术后惊厥的危险。
因此，如果有其它选择时，应避免乙醚。
如果别无选择，最好在静脉诱导后再用乙醚维持。
同时应该复合使用镇痛药，将乙醚需要量降至最低。
小结在有七氟醚供应的国家，神经外科麻醉中经常使用七氟醚，可通过使用低流量系统使其费用仅略高于异氟醚。
唯一的问题是使用CO2吸附装置时产生的有毒物质化合物A。
异氟醚通常是用于神经外科麻醉的“标准”挥发性麻醉药。
但是，各种药物的优点并不突出。
在充分注意神经外科麻醉的各个细节的前提下，如果没有其它的选择，氟烷或其它欠“理想”的药物也可以安全使用。
对这些细节问题的注意可以弥补那些欠“理想”药物的不足之处。
氧化亚氮由于具有麻醉特性，多年来一直用作载气。
人们一直认为它对脑血流的影响很小。
但是在健康志愿者的使用中发现，氧化亚氮可以明显增加脑血流，并与挥发性麻醉药有协同作用。
更重要的是，在同样MAC浓度下，合用异氟醚和氧化亚氮引起的CBF增加比单独使用异氟醚时更显著。
由此可推测，颅内肿瘤的病人使用氧化亚氮将引起ICP增加。
由于这个原因，很多医疗中心均放弃使用氧化亚氮。
但是对大多数神经外科手术，如果脑肿胀较轻微，氧化亚氮并非禁忌。
此外，如果病人需要接受麻醉，而临床医生决定放弃使用氧化亚氮，则必须首先确定将采用的替代方法不会带来更为不利的影响。
可以使用挥发性麻醉药和含氧量较高的空气/空气混合气体来维持麻醉；其它替代的方法还包括静脉输注硫喷妥钠，但存在低血压和药物蓄积的问题。
常用的方法还有异丙酚连续输注，但是比较昂贵，而且需要精密的输注泵。
催眠药全身麻醉药中除氯胺酮以外都是对脑有抑制作用。
巴比妥类药通过收缩脑血管作用和降低脑代谢直接和间接地减少CBF。
1962年Pierce的研究发现，硫喷妥钠可以剂量依赖性地降低脑代谢率和脑血流，最终导致脑血容量下降。
这种脑血流和脑血容量的下降可引起颅内压下降，因而被用于临床治疗中。
有研究将硫喷妥钠用于麻醉诱导，术中连续输注该药并复合氧化亚氮维持麻醉，不加用镇痛药。
根据病人的年龄、体重和一般状况，将500-1500mg 硫喷妥钠稀释至500ml，注射速度为1-3mg/min。
但是ICP增高的病人使用大剂量的硫喷妥钠时应谨慎。
这是因为它可以引起血压明显下降，使脑灌注压下降；此外还有蓄积作用，使病人苏醒延长。
教学要点应根据病人的具体情况具体分析，同时考虑现有药物的优缺点。
许多医疗中心在病人由于严重的颅内失代偿而清醒程度下降时放弃使用氧化亚氮。
异丙酚是一种烷基酚，具有催眠作用，强度为硫喷妥钠的18倍。
它溶于脂类，引起呼吸和心血管抑制。
异丙酚可降低CBF、CBV、ICP和脑代谢率。
由于降低全身血管阻力和心输出量，异丙酚可引起血压下降。
它在肝脏被迅速代谢，即使肝硬化的病人也不受影响。
一部分异丙酚也可从尿中清除。
静脉输注异丙酚复合氧化亚氮和氧气或含氧量高的空气来维持麻醉，如果不超过3～4h，术后病人可快速苏醒。
如果长时间使用异丙酚，将有一定的蓄积（图5）。
一篇报道中研究了异丙酚血药浓度与病人对超强刺激的反应的关系，类似于吸入性麻醉药的MAC值。
在吸入60％N2O的条件下，异丙酚的效应部位浓度为1.8mg·ml-1（95％可信区间 1.4～2.34µg/ml）。
值得注意的是，其可信区间很大，说明异丙酚全静脉麻醉时很难保证病人没有知晓。
教学要点对老年和急诊病人，血压和脑灌注压下降尤其危险，可引起脑氧合明显下降。
对这些高危病人，可以通过减小单次注射剂量和小心调整速度来避免异丙酚引起的血压下降。
据Roberts等人提供的给药方案，为了达到异丙酚的稳定浓度，可先静脉单次给药1mg/kg，然后快速连续静脉输注（先以10mg·kg·h-1的速度输注10分钟，继而改为8mg·kg·h-1并维持10分钟，然后减至基础维持速率6 mg·kg·h-1）。
