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内质网应激在肝脏疾病中的研究进展

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·2679·https://www.chinagp.net　E-mail: ******************.cn2024年7月 第27卷 第21期中国全科医学

·综述与专论·

内质网应激在肝脏疾病中的研究进展

李川，吴云冲，杨颜颜，卢桃，刘玉娟，林世德*

563000 贵州省遵义市，遵义医科大学附属医院感染科*通信作者：林世德，教授/博士生导师；E-mail：*****************.cn

【摘要】　大量研究证实内质网应激（ERS）与肝脏疾病的发生、发展密切相关，但ERS与肝脏疾病进展的关联

机制目前尚未明确，还需进一步探索。诸多研究发现，适度的ERS能激活未折叠蛋白反应（UPR）以保护细胞，而严

重或持续的ERS将诱导细胞凋亡。因此，探讨ERS在肝脏疾病发病机制中的作用可能有助于发现新的治疗策略。故

本文就ERS和UPR在多种肝脏疾病中的研究现状及其潜在治疗策略进行阐述。

【关键词】　肝病；内质网应激；未折叠蛋白反应；细胞凋亡；炎症

【中图分类号】　R 256.4　【文献标识码】　A　DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0545

Advances in Endoplasmic Reticulum Stress in Liver Diseases

LI Chuan，WU Yunchong，YANG Yanyan，LU Tao，LIU Yujuan，LIN Shide*Department of Infectious Diseases，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China

*Corresponding author：LIN Shide，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：*****************.cn

【Abstract】　A large number of studies have confirmed that endoplasmic reticulum stress（ERS）is closely related to the

development and progression of liver diseases，but the mechanism of the association between ERS and liver disease progression

has not been clarified and needs to be further explored. Numerous studies have found that moderate ERS can activate the unfolded

protein response（UPR）to protect cells，while severe or persistent ERS can induce apoptosis. Therefore，exploring the role of

ERS in the pathogenesis of liver diseases may help to discover new therapeutic strategies. This paper describes the current research

status and potential therapeutic strategies of ERS and UPR in various liver diseases.

【Key words】　Liver disease；Endoplasmic reticulum stress；Unfolded protein reaction；Cell apoptosis；Inflammation

1　ERS

ER广泛存在于各种真核细胞中，是一种非常敏感

的细胞器，任何不利因素均可能导致其内环境平衡紊乱。

正常情况下，ER分子伴侣蛋白，如葡萄糖调节蛋白78

（glucose regulating protein 78，GRP78）与ER膜蛋白紧

密结合而处于失活状态，从而保持ER的稳定性。当发

生ERS时，大量未折叠和/或错误折叠蛋白在ER腔内

聚集并竞争性与GRP78结合，从而激活UPR［6］。真核

细胞适应ER核信号UPR系统，以缓解ERS或阻止细

胞凋亡。当发生轻至中度ERS后，UPR被启动以纠正

未折叠或错误折叠的蛋白质使ER内稳态恢复，这种类型的UPR被称为“适应性或细胞保护性”UPR。然而

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81860114）引用本文：李川，吴云冲，杨颜颜，等. 内质网应激在肝脏疾病中的研究进展［J］. 中国全科医学，2024，27（21）：2679-2684. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0545. ［www.chinagp.net］LI C，WU Y C，YANG Y Y，et al. Advances in endoplasmic reticulum stress in liver diseases［J］. Chinese General Practice，2024，27（21）：2679-2684.© Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.内质网（ER）是细胞内重要的细胞器，可促进线

性多肽和蛋白质的适当折叠。此外，ER不但是体内多

种物质合成的重要场所，而且还维持细胞内Ca2+的浓度。

研究发现，当某些生理或病理因素引起机体稳态紊乱时，

大量未折叠和/或错误折叠的蛋白在ER腔内聚集，诱

发内质网应激（ERS）［1-2］。ERS激活未折叠蛋白反应

（UPR），通过阻止新蛋白的合成和增加未折叠蛋白的

降解，最终减少ERS以恢复ER稳态［1，3］。若ERS持

续时间过长，ER稳态无法及时恢复，UPR可激活细胞

内的凋亡信号诱导其凋亡［4］。诸多研究发现，ERS与

多种肝脏疾病的发生、发展密切相关［5］。因此，探讨

ERS

在肝脏疾病发病机制中的作用具有重要临床意义。

扫描二维码查看原文·2680·https://www.chinagp.net　E-mail: ******************.cnJuly 2024，Vol.27 No.21Chinese General Practice

在发生严重或持续的ERS后，UPR则被过度激活，导

致细胞内凋亡信号被激活，这种类型的UPR被称为“不

适应或终末期”UPR［7］。

2　ERS信号通路

在哺乳动物细胞内UPR信号是由3种ER跨膜蛋白

启动，通常被称为UPR的3条分支传感器［6］：分别为

活化转录因子6（ATF6）、蛋白激酶R样内质网激酶

（PERK）、肌醇需求蛋白1（IRE1）。当激活ATF6、

PERK和IRE1将调节下游多个基因的转录，从而促进

蛋白质的正确折叠有助于重建ER的稳态［8-9］。2.1　ATF6通路

ATF6是一种跨膜蛋白，在哺乳动物中存在两种亚

型：ATF6α和ATF6β，它们含有不同的转录激活结

构域。在生理状态下，ATF6α和ATF6β的分子量分

别为90 KD和110 KD。发生ERS时，分别被酶解成

50 KD和60 KD，分别与GRP78解离。在高尔基体内

ATF6被蛋白裂解酶S1P、S2P剪切，被剪切活性片段进

入细胞并作为转录因子迁移到细胞核，诱导ER伴侣蛋

白，如糖调节蛋白94（GRP94）、C/EBP同源蛋白（CHOP）、

编码结合蛋白1（XBP1）、GRP78的表达［8］。2.2　IRE1通路

IRE1在哺乳动物分别有IRE1α和IRE1β两种亚

型。IRE1α广泛表达，并通过其激酶和胞浆内切核酸

酶结构域介导下游信号传导［10］。当与GRP78解离后，

IRE1α寡聚化和自身磷酸化诱导构象变化并激活核糖

核酸酶结构域；同时，错误或未折叠的蛋白也能直接与

IRE1α结合，从而诱导结构变化［11］。有研究发现，

IRE1 mRNA在肠上皮细胞中表达，推测IRE1β mRNA

参与了消化组织特异性的表达［10］。此外，IRE1还参与

调节各种生物进程的活性，如蛋白质折叠、ER相关蛋

白质降解（ERAD）和脂质合成。其中，IRE1α激活还

可导致c-Jun N-末端激酶（JNK）和ER特异性半胱氨

酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）12的活化，从而诱导细

胞凋亡［12］。2.3　PERK通路

PERK是一种跨膜蛋白，其主要底物是异源三聚体

真核生物翻译起始因子2α（EIF2α）蛋白激酶家族，

其UPR的激活过程与IRE1相似。ERS时，PERK会自

身磷酸化并激活EIF2α，可降低ER中蛋白质的翻译和

折叠，从而减少蛋白质合成。有研究发现，PERK还能

促进转录因子ATF4的翻译，并与多种应激通路、UPR

相关炎症信号、ER分子伴侣转运、抗氧化应激以及自

噬等密切相关［13］，与此同时，本研究还发现ATF4能

促进下游CHOP基因的表达，而CHOP被认为是EIF2α

和ATF4下游较关键的促凋亡因子之一，与肝脏疾病的发病机制密切相关。ERS激活时，ATF4的过表达能增

加生长抑制DNA损伤因子的转录，其中CHOP的表达

最明显。然而，过表达CHOP不仅能抑制抗凋亡基因的

表达，还可激活促凋亡基因表达，导致肝细胞凋亡。

此外，在UPR激活过程中，ATF6、PERK和

IRE1α之间可能存在串扰的复杂关系［15］。当发生ERS

时，会产生大量未折叠或错误折叠蛋白与GRP78结合，

导致UPR通路的PERK、ATF6和IRE1α分支激活，

并启动各自的信号级联反应。PERK和IRE1α的二聚

化和磷酸化激活了其各自的下游通路，即PERK磷酸化

EIF2α-ATF4和IRE1α剪接的XBP1，以促进细胞存活。

然而，ATF6则被招募到高尔基体，由S1P和S2P酶处

理剪切后的ATF6则进入到细胞核诱导靶基因的表达，

促进细胞存活。反之，如适应性UPR不能及时纠正

ER稳态，则ERS加重或持续表达，将会诱导为终末期

UPR，激活PERK-EIFA-ATF4-CHOP、ATF6-CHOP、

IRE1α-肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）-凋

亡信号调节蛋白1（ASK1）-JNK1以及钙离子信号通路，

最终导致细胞凋亡（图1）。

3　ERS与肝脏相关疾病

3.1　ERS与酒精性肝病（ALD）

ALD是因长期大量饮酒导致的肝脏损伤，起初通常

表现为脂肪肝，进一步加重可发展为酒精性肝炎、肝纤

维化及肝硬化，甚至引起肝癌。以往研究表明，在ALD

患者中，肝细胞内存在脂质代谢紊乱，导致神经酰胺大

量聚集，诱导ERS的产生和胰岛素抵抗［15］。还有研究

表明，肝细胞内铁离子过量可激活IRE1α和PERK诱

导ERS，从而使肝细胞更易受损伤［16］。使用酒精喂养

小鼠可促进PERK激活和ATF4依赖的烟酰胺N-甲基

转移酶（NNMT）上调，表明PERK-ATF4-NNMT轴上

调与饮酒导致脂肪变性有关［14］。最新研究发现，白桦

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内质网应激-程序性坏死在肝病中的研究进展

内质网应激-程序性坏死在肝病中的研究进展

海南医学2019年9月第30卷第18期HainanMedJ,Sep.2019,Vol.30,No.18

内质网应激-程序性坏死在肝病中的研究进展

汪杰1，何毅怀2，沈访1，肖雪1

遵义医科大学附属医院全科医学科1、感染科2，贵州遵义563000

【摘要】内质网存在于红细胞以外的真核细胞中，主要参与蛋白的合成、翻译后修饰、折叠以及转运。在

肝细胞中含有丰富的内质网，多种生理性或病理性因素的作用下可诱发其产生内质网应激。内质网应激主要

表现为未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应、胆固醇级联调节反应三种反应形式。近来发现细胞程序性坏死与

内质网应激息息相关，并且参与许多肝病的发病过程。本文将对内质网应激、细胞程序性坏死与肝病之间的联

系做一综述。

【关键词】内质网应激；程序性坏死；肝病；未折叠蛋白反应；胆固醇级联调节反应

【中图分类号】R575【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2019）18—2422—05

Researchprogressofendoplasmicreticulumstress-necroptosisinliverdiseases.WANGJie1,HEYi-huai2,SHEN

Fang1,XIAOXue1.DepartmentofGeneralMedicine1,DepartmentofInfectiousDiseases2,theAffiliatedHospitalofZunyi

MedicalUniversity,Zunyi563000,Guizhou,CHINA

【Abstract】Endoplasmicreticulumispresentineukaryoticcellsotherthanerythrocytesandismainlyinvolved

inproteinsynthesis,post-translationalmodification,folding,andtransport.Endoplasmicreticulumisabundantinhepato-

血糖异常与内质网应激在缺血性心脏病中的研究进展

血糖异常与内质网应激在缺血性心脏病中的研究进展

华笔　Ｉ　心呐　钳病杂忠２ｏ１　５　１：４　Ｊ】珂；１　７卷第４　ｌ９］Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｇｃｒｉｍｒ　Ｈｅａｒ！Ｂｒａｉｎ　Ｖ￣ｓｓｅｌ　Ｉ　ｓ，Ａｐｒ　２０１　５．Ｖｏｌ　Ｉ７，Ｎｏ．４　

血糖异常与内质网应激在缺血性心脏病中的研究进展　

谢静，段国贤，潘国忠，杨士伟　

关键词：葡萄糖代谢障碍；内质网；冠心病；冠状动脉狭窄；氧化性应激；细胞凋亡　

冠心病又称缺血性心脏病（ＩＨＤ），是指因冠状动脉狭　

窄、心肌供血不足等引起的心肌功能障碍和（或）器质性病　

变。葡萄糖代谢异常是ＩＨＤ的常见危险因素，对ＩＨＤ的预　

后具有重要影响，无论高血糖还是低血糖均可导致ＩＨＤ的　

病死率增加，但其机制尚不明确，尤其是轻中度低血糖　。　

而内质网应激（ＥＲＳ）导致心脏功能不全的氧化应激反应中　

位于氧化应激的下游，并在由缺氧导致的ＩＨＤ中起重要作　

用。我们主要围绕ＥＲＳ在１ＨＤ中作用及血糖异常对ＩＨＤ　

中ＥＲＳ介导的细胞凋亡的调节作用及其机制进行综述。　ｌ　ＥＲＳ　１．１概述　１　９４５年Ｐｏｒｔｅｒ等首次发现的内质网是真核细　

胞内的重要细胞器，是调节蛋白质合成及合成后折叠、聚集　

的场所，是调节细胞应激反应及细胞钙水平的场所，也是胆　

固醇、类固醇及许多脂质合成的场所。多种生理或病理条　

件，例如蛋白质糖基化的抑制、Ｃａ　的流失、蛋白质不能形成　

正常的二硫键结合、突变蛋白表达以及氧化还原状态的改变　

等会引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网聚集，损伤内　

质网的正常生理功能，称为ＥＲＳ。ＥＲＳ激活真核细胞内一　

系列自身保护机制的过程称为ＥＲＳ反应，其对维持细胞内　

环境稳态具有重要作用。Ｇｌｅｍｂｏｔｓｋｉ　在２００７年提出ＥＲＳ　的双向作用，即在各种不利情况下，内质网功能受到干扰，影　

响蛋白质的合成，此时内质网可发出信号，引发ＥＲＳ，从而调　

整受干扰的内质网功能，恢复蛋白质正常合成。当ＥＲＳ反　

应无法对抗ＥＲＳ时，内质网发出的信号则反过来抑制其功　

Hedgehog信号通路在肝脏疾病中的研究进展

Hedgehog信号通路在肝脏疾病中的研究进展

国际检验医学杂志２０１３年１２月第３４卷第２３期Ｉｎｔ　Ｊ　ＬａｂＭｅｄ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１３，Ｖｏ１．３４，Ｎｏ．２３　

ｒ　６］Ｙｏｎｅｄａ　Ａ，Ｋｕｒｏｋａｗａ　Ｔ．Ａ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｓａｎｄｗｉｃｈ　ＥＬＩＳＡ　ｔｏ　ｍｅａｓｕｒｅ　

（１—３）一日一ｄ－ｇｌｕｃａｎ　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｂｌｏｏｄ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１１，　３６５（１／２）：１５８—１６５．　［７］Ｇｒａｈａｍ　ＬＭ，Ｔｓｏｎｉ　ＳＶ，Ｗｉｌｌｍｅｎｔ　ＪＡ，ｅｔ　ａ１．Ｓｏｌｕｂｌｅ　ｄｅｃｔｉｎ一１　ａｓ　ａ　

ｔｏｏｌ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｂｅｔａ－ｇｌｕｃａｎｓ１，Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００６，３１４（１／　

２）：１６４—１６９．　Ｉ－８］Ｂｒｏｗｎ　ＧＤ，Ｈｅｒｒｅ　Ｊ，ｗ｜ｌ１ｉａｍｓ　ＤＬ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｃｔｉｎ一１　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｂｉｏ—　

ｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｂｅｔａ—ｇｌｕｃａｎｓ１，Ｊ］．Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２００３，１９７（９）：１１１９—　１１２４．　Ｉ－９］Ｓａｎｄｅｒ　Ｉ，Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ　Ｃ，Ｂｏｒｏｗｉｔｚｋｉ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａ　ｔｗｏ—　

ｓｉｔｅ　ｅｎｚｙｍｅ　ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ｔｏ　ｍｅａｓｕｒｅ　ａｉｒｂｏｒｎｅ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｔｏ（１－－＞３）一ｂｅｔａ—Ｄ－ｇｌｕｃａｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕ—　ｎｏｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００８，３３７（１）：５５－６２．　［１０］Ｔａｍｕｒａ　Ｈ，Ｔａｎａｋａ　Ｓ，Ｉｋｅｄａ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｐｌａｓｍａ（１一－＞３）一ｂｅｔａ—Ｄ－ｇｌｕ—　

ｃａｎ　ａｓｓａｙ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　ｏｆ（１－－＞３）一ｂｅｔａ—Ｄ－　ｇｌｕｃａｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｆｕｎｇａｌ　ｃｅｌｌ　ｗａｌｌｓ　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｈｏｒｓｅｓｈｏｅ　ｃｒａｂ　ｐｒｏ—　ｔｅｉｎ（Ｔ—ＧＢＰ）ｔｈａｔ　ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ　ｂｉｎｄｓ　ｔｏ（１－－＞３）一ｂｅｔａ—Ｄ－ｇｌｕｃａｎ１，Ｊ］．　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌａｂ　Ａｎａｌ，１９９７，１１（２）：１０４—１０９．　［１１３　Ｍｉｌｔｏｎ　ＤＫ，Ａｌｗｉｓ　ＫＵ，Ｆｉｓｅｔｔｅ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ　ｉｍｍｕ　

肠上皮细胞中内质网应激与动物肠道炎症机制的研究进展

肠上皮细胞中内质网应激与动物肠道炎症机制的研究进展

动物营养学报２０２０，３２（２）：５３０⁃５３９ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６⁃２６７ｘ．２０２０．０２．００７肠上皮细胞中内质网应激与动物肠道炎症机制的研究进展文　伟１，２　陈凤鸣１，２　黄兴国１，２　李颖慧１，２∗（１．湖南农业大学动物科学技术学院，长沙４１０１２８；２．湖南省畜禽安全生产协同创新中心，长沙４１０１２８）摘　要：近年来，内质网应激参与动物炎症性肠病发病机制的研究引起了广泛关注，未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网腔中过量积累而引发内质网应激，持续的内质网应激则会导致动物肠黏膜屏障损伤并诱发肠道炎症。本文就内质网应激发生机制、未折叠蛋白质反应及内质网应激与肠道炎症互作机制进行了综述，旨在为防治动物肠道炎症提出新的治疗策略。关键词：内质网应激；肠道炎症；未折叠蛋白质；肠上皮细胞中图分类号：Ｓ８１１．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６⁃２６７Ｘ（２０２０）０２⁃０５３０⁃１０

收稿日期：２０１９－０７－２４基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（３１８０２０７４）；湖南省自然科学基金青年基金项目（２０１９ＪＪ５０２６４）；农业领域重点研发项目（２０１７ＮＫ２３１０）作者简介：文　伟（１９９４—），男，湖南桃源人，硕士研究生，从事动物营养与饲料资源开发利用研究。Ｅ⁃ｍａｉｌ：１５５４７８８０２２＠ｑｑ．ｃｏｍ∗通信作者：李颖慧，讲师，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｉｙｉｎｇｈｕｉ１６＠１６３．ｃｏｍ 内质网（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）由分支小管和扁平的网状囊膜组成，存在于所有真核细胞中，并延伸到细胞质中与核膜包围。内质网分为布满核糖体的粗面内质网和包含丰富的脂质合成酶的滑面内质网２种类型。内质网不仅参与可溶性蛋白质和膜蛋白质的生物合成、折叠、加工和修饰，而且还是调节钙离子存储和脂类（胆固醇、类固醇）合成代谢的重要场所［１］。当细胞内外环境的应激因素（如营养物质缺乏、代谢紊乱、病原入侵、缺血缺氧）对内质网产生刺激时，内质网中未折叠和错误折叠的蛋白质数量异常增多，并且导致钙离子水平失衡，进而诱发内质网应激（ｅｎｄｏ⁃ｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）［２］。值得一提的是，适度的ＥＲＳ是一种保护自身真核细胞免受损害的应激反应，但长期或严重的ＥＲＳ会造成细胞凋亡。１　未折叠蛋白质反应（ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅ⁃ｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ） 在ＥＲＳ期间，为维持细胞稳态和内质网功能的正常，内质网做出了一系列调节性反应，以减少未折叠或错误折叠蛋白质的过量积累，其中最为经典的信号通路为ＵＰＲ［３］，其主要目的是减少蛋白质合成并加速蛋白质的正确折叠，并通过改变细胞的转录和翻译程序来解决在应激条件下蛋白质的折叠不足［４］。而在动物细胞中，ＵＰＲ信号通路主要由肌醇需求酶１（ｉｎｏｓｉｔｏｌｒｅｑｕｉｒｉｎｇｅｎｚｙｍｅ１，ＩＲＥ１）、蛋白激酶受体样内质网激酶（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉ⁃ｎａｓｅｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｋｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｋｉｎａｓｅ，ＰＥＲＫ）和活化转录因子６（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ６，ＡＴＦ６）［５－６］３个内质网跨膜蛋白质感受器启动（图１）。在非应激条件下，属于内质网膜定位Ⅰ型跨膜蛋白的ＩＲＥ１和ＰＥＲＫ，以及属于Ⅱ型跨膜蛋白的ＡＴＦ６［７］，以上三者与内质网上的分子伴侣蛋白———结合免疫球蛋白（ｂｉｎｄｉｎｇｉｍｍｕｎｏ⁃ｇｌｏｂｕｌｉｎｐｒｏｔｅｉｎ，ＢｉＰ），亦称葡萄糖调节蛋白７８（ｇｌｕｃｏｓｅｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ７８，ＧＲＰ７８）结合，阻断了与ＵＰＲ的信号通路。由于内质网腔中大量积聚的未折叠或错误折叠蛋白质导致应激发生，感受器ＩＲＥ１、ＰＥＲＫ和ＡＴＦ６随之与ＧＲＰ７８／ＢｉＰ解离并被相应激活［８］，进而ＵＰＲ和下游级联信号通路被启动［９］。大量的研究表明，在肠上皮细胞中发生ＥＲＳ时，常常伴随ＧＲＰ７８／ＢｉＰ表达量的显著升２期文　伟等：肠上皮细胞中内质网应激与动物肠道炎症机制的研究进展高［１０－１１］。因此，在研究中普遍将分子伴侣ＧＲＰ７８／ＢｉＰ的上调作为反映ＥＲＳ发生的标志。