当前位置：文档之家 › 血管生成与癌症

血管生成与癌症

  • 格式：doc
  • 大小：95.50 KB
  • 文档页数：7

血管生成与癌症

佚名

肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于20世纪70年代初，但其重要意主并未受到重视。近十年，由于发现了血管生成因子对血管生成的作用，以及血管生成对肿瘤生长和侵入转移、特别对肿瘤早期发生的重要影响，肿管生成成为近年来肿瘤研究的热点之一，为肿瘤治疗开辟了一个新的思路。

新血管生成是从原已存在的血管，如毛细血管和毛细血管后微静脉生成新的血管的过程，受血管生成和抗血管生成因子的精确调节。正如健康成人的小血管生长在生理态下新血管生成完复、感染、月经和胚胎发育的一种正常生理反应，但在糖尿病性视网膜病变、风湿性关节炎和实体瘤等某些状态中一种病理性特征。

一、血管生成的分期及特征

新形成的毛细血管由内皮细胞和外皮细胞组民，这两种细胞有形成完整的毛细血管网的能力。在体内，伴随促分化的信号转导，血管生成按内皮细胞激活、增殖、迁徙和管腔形成过程进行 。

如缺氧等影响肿瘤细甩的内源性或外源性因素促发细胞因子的释放。静止的内皮细胞受宿主或肿甩释放的细胞因子激活（Ⅰ期），特定的细胞增殖（Ⅱ期），并沿血管生成刺激源的纤维网络移动，形成排列细胞索（Ⅲ期），最后血管芽形成管腔样结构，细胞退出细胞周期后进入静止期。通过细胞间起粘附接触作用的细胞内小泡的交联，最终形成明确的管腔（Ⅳ期）。

细胞外基质的降角是新生血管浸润的重要部分，主要是通过改变蛋白质水解酶之间的平衡实现。细胞外基质的蛋白质水解和纤溶作用是外皮细胞的两个功能。外皮细胞也被认为与生长因子和抑制因子的产生有关。细胞粘附受体通过与细胞外基质粘附蛋白如胶原和纤连蛋白的相互作用进血管细胞移动。细胞外基质还可作为生长因子，特别是aFGF、bFGF的存贮池。

由于增殖的毛细血管基底膜不完整，肿瘤内的乱细血管呈“渗漏”性。同时，血管内皮生长因子（vascular endothelial growt factor）通过一系列管腔和管腔表面相互联接的胞质囊或泡的作用而增加血管通透性。在正常组织中，它可能在调节微血管基本通透性方面起作用，而对肿瘤的微血管，此特性则与恶生参液和腹水产生有关。

二、肿瘤生长与血管形成

早年Folkman曾假设：肿瘤一旦出现，在其体积增加之前必然伴随会聚于该肿瘤的新生血管的增加。目前至少有以下证据支持这一假设：（1）鼠皮下透明室移植的肿瘤，在血管形成前肿瘤体积呈线性增加，而在血管形成后肿瘤生长加性，体积呈指数增加；（2）鸡胚绒毛情囊膜(CAM)上生长的肿瘤，其生长在无血管期受限，但在血管形成后肿瘤快速生长；（3）鼠皮下注射肿瘤细甩，在肿瘤体积大约0.4mm3时即发现有篾这形成，随着肿瘤直径的进一步增加，血管占肿瘤的比例增加，最终将占整个肿瘤体积的1.5％；（4）无血管的肿瘤球状在体外培养时仅能达到2mm3，体内也只能达到0.4mm3，只有在球状体血管化后才发生进一步生长和转移；(5)乳腺癌中血管内皮细胞的增殖比癌旁间质内皮细胞快45倍；（6）血管生成抑制剂TNP-470在体内能抑制肿瘤生长，在体内和体外均能抑制内皮细胞增殖；（7）腹腔内注射bFGF能够增加肿瘤的血管密度，抗bFGF抗体对肿瘤的长生有明显抑制作用；（8）血管内皮生长因子（VEGF）能促进肿瘤血管形成，采用抗VEGF抗体或负调其受体Flk-1基因均能抑制移植性动物肿瘤生长和转移。所有这些产验证据不同程度地说明肿瘤生长依赖于血管形成。

三，肿瘤转移的血管依赖性

就转移而言，肿瘤细须成功地逾越一系列屏障，并对一些生长因子和细胞因子起反应。在许多原发肿瘤中，仅有1×104个累胞具有这种能力。转移时，肿瘤细胞需逃避免疫监视，从驱动灶进入血管，在循环系统中存活，定位于靶器官的微血管并进入靶器官，诱发转移灶血管生成（图7-1）。血管生成是转移过程自始至终所必须的。在实验动物原发肿瘤血管化之前，循环中肿瘤细胞极少，仅在血管化后它才持续出现在循环中，从原发灶进入的细胞数与肿瘤血管密度及所观察到的肺转移雾数目相关。大量的血管不仅增加了肿胞进入循环的机会；同时，新生血管的基度膜呈碎片状，易于渗漏，较成熟血管更易被肿瘤细胞穿透而发生转移。

图7-1 血管生成在转移中的作用模式

此外，新生毛细管芽顶部的内皮细胞分泌胶原酶和血浆纤溶酶原激活物，能促使内皮细胞的趋化性，与肿瘤细胞脱落进入血管、向邻近纤维蛋白和结缔组织基质扩散有关。研究也发现，肿瘤细胞还可侵入邻近与毛细血管伴行的淋巴管，或通过淋巴静脉连接，从血流进入淋巴管而促进其转移。

四、肿瘤血管生成的启动与调控

Folkman等分别观察了三种不同的转基因小鼠模型在肿瘤形成过程中启动血管生成的模式和发生机制。如小鼠鳞状细胞癌发生模型，增生期真皮下有少量血管生成，异型增生期血管生成明显增多，丰富的毛细血管排列于基底膜下；至侵袭性鳞癌期，肿瘤细胞突破基底膜向深层侵袭，呈高度血管化。类似现象也见于胰岛细胞癌和纤维肉瘤模型。Folkman等认为，血管生成在肿瘤形成时就已启动，并与组织高度增生到肿瘤的转移有关。最近，我们在用化学物质（MNNG）诱发的大鼠胃癌模型上同样观察到，胃黏膜腺体处于增生期时，血管生成很少；当发展至异型增生阶段，尤其是中、重度异型增生或黏膜内癌时，血管生成明显增多，血管增生明显处可见血管穿透黏膜肌，肿瘤细胞沿血管浸润，成为肿瘤组织向黏膜下浸润的突破口；至浸润性癌时，浸润前缘周围血管异常丰富。上述现象在人子宫颈癌、乳腺民管癌和胃癌活检组织中也得到证实。综上所述，有瘤血管生成在肿生早期即已启动，是肿瘤表型的一种独特和必需的杨分，此阶段的血管生成可影响实体肿瘤的发展速度；在终末期肿瘤中，广泛和血管化及不断的血管生成更为明显。因此，血管生成自始至终伴随肿瘤的生成和转移。

然而，肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，包括选择性降解血管基底膜和周围的细胞外间质、内皮细胞分裂、游走和增殖，这些过程受血管生成诱导剂和抑制剂调节。影响血管生成的因子源于肿瘤细胞及巨哓细胞和成纤维细胞等浸润细胞，它们的分泌产物激活巨噬细胞，能影响各个阶段的血管生成。巨噬细胞激活过程有些是缺氧所介导的。大量巨噬细胞出现一系列血管生成相关的病理状态，如在肿瘤生长的初期会出现大量的巨噬细胞，肿瘤相关的巨噬细胞能引起肿瘤血管生成明显增加，并与疾病的预后直接相关。

肿瘤细胞或其宿主间质的免疫细胞，如巨噬细胞和成纤维细胞能产生多种肿瘤血管生成因（vumor angiogenesis factor,TAF,表7-1），其中血管内皮生长因子（VEGF）的作用最为重要。VEGF是已知最强烈的直接激活血管生成蛋白质，是可溶性血管内皮细胞促有丝分裂素和血管形成因子，并能增加血管通过透

表7-1 忆知的血管生成剂和血管生成抑制剂

血管生成剂 血管生成抑制剂

血管内皮生长因子（VEGF） 血小板反应蛋白（TSP）

碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） Angiostatin(血管抑制) 酸性成纤维细胞生长因子（αFGF） endostatin(内皮抑制)

血小板起源生成长因（PDGF） 苏拉明

血小板活化因子（PAF） 干扰素α（IFN-α）

转化生长因子β1（TGF-β1） 干扰素β（IFN-β）

转化生长因子α（TGF-α） 干扰素γ（IFN-γ）

胰岛素样生长因子（IGF） 干扰素μ诱导的蛋白10

表皮生长因子（EGF） 白细胞介素-12（IL-12）

白细胞介素-1（IL-1） 三苯氧胺

白细胞介素-4（IL-4）

白细胞介素-6（IL-6） linomide

白细胞介素-8（IL-8） tNT-470/AGM-1470

白细胞介素-15（IL-15） captopril

血管生成素（angiogenin） 血小板因子4

血管整合素αγβ3和αγ1β5 VEGF抗体，VEGF受体抑制剂及反义VEGF

RNA

纤连蛋白（fibronectin） 转化生长因子β1（TGF-β1）

纤维蛋白（fibrin） 肿瘤坏死因子α（TNF-α）(体外)

肿瘤坏死因子α（TNF-α）（体内） 2-methoxyoestradiol

内毒素（LPS脂多糖） 金属蛋白质酶抑制物

金属蛋白酶（MMP） 壳质

分散因子（肝细胞生长因子） B组链球菌毒素CM101

透明质酸片段 多硫戊聚糖

粒细胞一单核细胞集落刺激因子（GM-CSF） 增殖蛋白相关蛋白质

增殖蛋白（proliferin） 薰草菌素A P物质

乳酸

前列腺素E1，E2 diclofenac(双氯芬酸)

尿纤溶酶原激活物（uPA） indomethacin(吲哚美辛，即消炎痛)

一氧化氮（NO） korean misletoe extract

腱生蛋白（tenascin）

透性。它与内此细胞上的酪氨酸激酶受体F1t和KDR结合起作用。肿瘤源性VEGF在血生成的旁分泌刺激中起重要作用，也对肿瘤源性VEGF在血管生成的旁分泌刺激中起重要作用。也对肿瘤细胞的自分泌刺激起作用，尤其是对缺氧发生反应。缺氧通过上调VEGF的内皮细受体KDR而刺激血管生成。VEGF的表达受ras基因和p53基因调节，ras基因上调VEGF的表达 ，而野生型p53基因则减少VEGF的表达。过计的VEGF表达使血管生成急剧增加，导致肿瘤扩展，其具有重要的肿瘤生物学意义。

内源性血管生成剂，包括血小板反应蛋白（throm-bospondin-1,TSP-1）、干扰素α/β、血小板因子-4（PF-4）、angiostatin(血管抑制素)及endostatin(内皮抑制素)等数十种，其中新近发现的angiostatin、endostatin尤为值得关注。angiostatin是一个相对分子质量38000的纤维蛋白溶酶原片段，能抑制内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长。angiostatin通过阻断裂解纤溶酶原的酶催化位点，阻止调节血管生成的基质重塑。选择性阻断内皮细胞对血管生成刺激的反应使微转移蛰伏。在小鼠肿瘤模型中，全身注射angiostatin后能诱发乳腺、结肠和前列腺等肿瘤的退化。

Endostatin是胶原蛋白XⅧ的C末端片段，首先从鼠血管内皮细胞瘤细胞株中分离获得。它能阻断胶原酶，阻碍基质后果塑，尤其能抑制内皮细胞增殖，其作用类似于Angiostatin。重组Endostatin能抑制血管生成、转移的生长和原发肿

合集下载

抗血管生成治疗，联合使用，效果更佳！

抗血管生成治疗，联合使用，效果更佳！

抗血管生成治疗，联合使用，效果更佳！

本文由李医生原创

如需转载，请附带此声明！

引子：

一项针对20个随机试验的荟萃分析显示，非小细胞肺癌患者，抗血管生成TKI可以使患者的缓解率和无进展生存得到显著改善。新型药物联用，如厄洛替尼和贝伐单抗，效果令人鼓舞，可以将患者的无进展生存从9.7个月提高到16个月。

抗血管生成治疗前沿理念：

肿瘤血管正常化、逆转多药耐药

肿瘤异常血管生成与肿瘤进展、发生转移、免疫系统逃逸和耐药均关系密切。早在1971年，就有研究者提出了通过阻止血管生成而延缓肿瘤进展、延长患者生存的“饿死肿瘤”假说。2002年，血管内皮生长因子（VEGF）的发现为肿瘤抗血管生成治疗奠定了基础，一系列作用于细胞外大分子（抗体、受体抗体）和细胞内小分子[酪氨酸激酶抑制剂（TKI）]的抗血管生成药物相继出现。研究证实，抗血管生成治疗对多种肿瘤均有效，已成为目前多种肿瘤的标准治疗方案之一，大部分抗血管生成药物单药即可使患者无进展生存（PFS）或总生存（OS）获益。

当辅助治疗的目的在于消除微观疾病时，抑制细胞生长的抗血管生成药物是不适合的，休眠的微转移可能不涉及VEGF。但对于晚期肿瘤患者，肿瘤增大和转移，均涉及异常血管生成。

然而，临床研究提示有些抗血管生成药物如贝伐珠单抗单用不能延长生存期，与化疗药物或其他类型靶向药物联用则可延长生存期。原因何在？ “肿瘤血管正常化”假说可以解释上述现象。研究表明，抗血管生成药物可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态，同时使肿瘤微环境也趋向正常，缓解局部缺氧的状况。这一作用可以使组织渗透压降低、血管中化疗以及靶向药物能够进入肿瘤组织，从而使瘤体内化疗、靶向药物药物浓度升高，乏氧状况的改善也有助于提高放疗、化疗、靶向药物的疗效。这是抗血管生成治疗与化疗、其他类型靶向药物联合的重要机制。

近年，对抗血管生成药物的另一个新认识是其逆转多药耐药（MDR）的作用。世界卫生组织《全球癌症报告2014》显示，约30%~80%的肿瘤细胞在化疗或者靶向药物治疗过程中产生耐药，MDR患者治疗困难、复发率高，也是导致患者死亡的最主要原因。研究表明，ABC转运蛋白过表达是MDR的主要机制。该蛋白可外排5-氟尿嘧啶、紫杉类、蒽环类及靶向药物等多种抗肿瘤药物。MDR蛋白有三种：P170糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、MDR相关蛋白，这三种蛋白构成了ATP结合盒膜转运蛋白的耐药机制。TKI类抗血管生成药物可竞争性拮抗ABC转运蛋白上的ATP催化位点，抑制其外排作用，从而增加肿瘤细胞内抗瘤药物的活性成分，逆转MDR。

中药与血管生成

中药与血管生成

·４７４·　中草菊　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ａｎｄ　Ｈｅｒｂａｌ　Ｄｒｕｇｓ第３７卷第３期２００６年３月　

Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ：Ｍｏｇｏｌｉａ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（中国医学　百科全书；蒙医学）［Ｍ］．Ｓｈａｎｇｈａｉ：Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　１９９２．　Ｙｕ　Ｈ　Ｌ，Ｊｉａ　Ｓ　Ｓ．Ａ　ｎｏｒｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ　ａｌｋａｌｏｉｄ，ｂｅｉｗｕｃｉｎｅ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｌｅａｖｅｓ　ｏｆ　Ａｃｏｎｉｔｕｍ　ｋｕｓｎｅｚｏｆｆｉｉ　Ｒｅｉｃｈｂ　ａｓ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ　Ｓｉｎ（药学学报），２０００，３５（３）：　２３２—２３４．　Ｂｉｌｉｇ．Ｂａｇｎａ，Ｅｒｄｅｎ．Ｂｒｉｅｆ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ　ｃｏｒｄｉｓ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ【Ｊ　Ｉ．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药杂志），２０００，　７（４）：５．　Ｂｕｒｅｎｄａｌａｉ，Ｗｕｒｅｎｔｕｙａ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｏｒｏ—　ｎａｒｙ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ【Ｊ　Ｉ．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药杂志），１９９６，２（２）：２２．　Ａｌｔａｎｇｅｒｅｌ，Ｂａｇｅｎａ，Ｗｕｙｕｎｈｕａ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　２６０　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｇａｓｔｒｉｔｉｓ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ＬＪ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药杂志），２００２，８（２）：１０．　Ｔｏｎｇｌａｇｅ，Ｚｈｏｕｔｉｅｂａｏ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｕｌｃｅｒｏｕｓ　ｃｏｌｉｔｉｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｗｅｓｔｅｒｎ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｗｉｔｈ　Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药　杂志），１９９７，７（３）：８１．　Ｙｕａｎｄｅｎｇ，Ｓｉｑｉｎｇｇｅ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　５　１　ｃａｓｅｓ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ【Ｊ　Ｉ．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药杂志），２００３，９（４）：２１．　Ｗｕｌｉｊｉｔｕ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｏｎｅ　ｃａｓｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ口］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国　民族医药杂志），１９９７，３（２）：２７．　Ｚｈａｎｇ　Ｓ　Ｌ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｂ　ｔｙｐｅ　ｈｅｐａｔａｔｓ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ口］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药　杂志），２００４，１０（３）：５—６．　Ｓａｒｅｎｔｕｙａ，Ｃｈｅｎ　Ｙ　Ｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｂｅｒｖａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　４　１　ｃａｓｅｓ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ａｐｌａｓｔｉｃ　ａｎｅｍｉａ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ＬＪ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药杂志），１９９７，３　（１）：１６．　Ｂａｉ　Ｙ　Ｈ，Ｆｕ　Ｊ　Ｌ，Ｇｕａｎ　Ｂ　Ｚ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｔｒｅａｔ—　ｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｎｆａｎｔ　ａｎｄ　ｃｈｉｌｄ　ｄｉａｒｒｅａ　ｂｙ　ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｍｅｄｅｃｉｎｅ【Ｊ　Ｉ．　Ｊ　ＭｅｄＰｈａｒｍＣｈｉｎＭｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药杂志），１９９９，５　（１）：ｌ８．　Ｓｕｍｉｙａ．Ｂｒｉｅｆ　ｓｔａｔｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　ｂｒａｉｎ　ａｔｒｏ－　ｐｈｙ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｍｅｄｅｃｉｎｅ口］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉ－　ｔｉｅｓ（中国民族医药杂志），１９９５，５（２）：２０．　Ｗｕｌｊｉｔｅｇｕｓ，Ｓａｒｅｎ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　５０　ｃａｓｅｓ　ａｃｕｔｅ　ａｎｄ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　Ｍｅｄｅｃｉｎｅ【Ｊ　Ｉ．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药杂志），１９９５，１（２）：　１４．　Ｚｈｏｕ　Ａ　Ｌ，Ｘｉｌｉｎｔｕｏｙａ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｓｕｐｐｕｒａｔｅ　ｎａｓｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｍｅｄｅｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药杂志），２０００，６（３）：１６．　Ｘｉｌｉｎｔｕｙａ，Ｚｈａｎｇ　Ｃ　Ｙ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｐｈａｒｙｎｇｉｔｉｓ　ｂｙ　ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｍｅｄｅｃｉｎｅ【Ｊ　Ｉ．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ　（中国民族医药杂志），２００１，７（３）：４．　Ｌｉｕ　Ｌ　Ｘ，Ｅｒｄｅｎｂａｙｒ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｉｇｒｉｎｅ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉ—　ｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族医药杂志），１９９９，５（４）：　２２．　Ｂａｉ　Ｆ　Ｘ，Ｃｈｅｎ　Ｌ　Ｙ　Ｚｈａｎｇ　Ｆ　Ｑ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｅａｄａｃｈｅ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｂｌｏｏｄ　ｖｅｓｓｅｌ　ａｎｄ　ｎｕｒｖｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ｂｙ　Ｍｏｎｇｏ－　ｌｉａｎ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ（中国民族　医药杂志），２００２，８（２）：ｌ１．　

肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展

肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展

肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展

摘要：肿瘤血管生成在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用，是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的先决条件。肿瘤的血管生成是一个复杂的生物学过程,包括血管内皮细胞的增殖、出芽和迁移等。这一过程中有众多肿瘤血管生成因子和抑制因子参与调节和激活血管生成的开关。因此, 研究肿瘤血管生成相关分子在肿瘤血管生成中的作用机制, 及其对肿瘤血管生成的调控,形成一种抗血管生成疗法， 来达到控制肿瘤血管生长和转移的目的, 对肿瘤的治疗具有重要意义。

关键词：肿瘤血管生成；血管生成因子；血管生成抑制因子；血管生成开关

恶性肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。当肿瘤体积超过2-3mm3后局部缺血缺氧[ 1] , 需要产生新的毛细血管以维持肿瘤的生长, 丰富的血管可向肿瘤提供足够的营养物质, 清除各种降解产物, 肿瘤细胞亦经血管进入血液循环发生血行转移, 否则肿瘤将发生退行性坏死[ 2].新血管的形成发展取决于血管生成生长因子和血管生成抑制因子之间的动态平衡，当血管生长因子与血管抑制因子达到平衡时，血管生成不被启动; 当此平衡趋向于血管生成时，血管开关被开启，新生血管开始生成。在正常组织中, 由于缺少血管生成生长因子或生长因子被高水平的血管生成抑制因子严格控制,血管生成的开关处于关闭状态;但在肿瘤组织中, 生长因子过度表达, 抑制因子表达过低, 改变了这个平衡, 开启了肿瘤血管生成的表型, 导致新血管的生长。因此，有学者认为肿瘤血管形成的始动因素是血管生长因子和血管抑制因子失衡，并且这种失衡会持续出现在肿瘤生长过程中，并提出了通过抑制血管生长因子信号通路，来抑制肿瘤生长和转移。［3］

1．肿瘤血管生成开关机制

实验和临床数据表明，大多数人类肿瘤生成早期不诱导血管生成和并存在于原位，在无血供数月至数年后，肿瘤中的一些细胞向血管生成的表型转变，这种现象称为血管生成开关。这一机制的分子基础可能是血管生成抑制剂的减少以及血管生成因子产量增加所致[4]。因此，血管生成表型的开关是由血管生成因子与血管生成抑制因子的动态变化来调节。 肿瘤新生血管形成主要有以下三个步骤:①肿瘤血管生成的启动:当肿瘤体积>2 mm3 后, 肿瘤细胞自发性增殖, 导致局部缺血缺氧, 刺激血管生成的同时产生多种促血管生成因子, 这些因子刺激产生大量蛋白酶, 从而降解基膜并形成新生血管的牙胚[5] ；②血管内皮细胞的增殖和迁移:牙胚周围的血管内皮细胞在各种促血管生长因子的作用下迅速增殖并穿过牙胚向肿瘤组织定向迁移;③肿瘤新生血管的成熟:新增殖的血管内皮细胞进一步与血管外基质和周围的间质细胞相互作用, 形成完整的血管结构[6-7]。

盘点丨用于实体瘤治疗的抗血管生成类药物

盘点丨用于实体瘤治疗的抗血管生成类药物

盘点⼁⽤于实体瘤治疗的抗⾎管⽣成类药物

作者：碧⽔清⼼

⾎管⽣成(Angiogenesis)是指源于已存在的⽑细⾎管和⽑细⾎管后微静脉的新的⽑细⾎管性

⾎管的⽣长。肿瘤⾎管⽣成是⼀个极其复杂的过程，⼀般包括⾎管内⽪基质降解、内⽪细胞移

⾏、内⽪细胞增殖、内⽪细胞管道化分⽀形成⾎管环和形成新的基底膜等步骤。由于肿瘤组织

这种新⽣⾎管结构及功能异常，且⾎管基质不完善，这种微⾎管容易发⽣渗漏，因此肿瘤细胞

不需经过复杂的侵袭过程⽽直接穿透到⾎管内进⼊⾎液并在远隔部位形成转移。越来越多的研

究表明，良性肿瘤⾎管⽣成稀少，⾎管⽣长缓慢；⽽⼤多数恶性肿瘤的⾎管⽣成密集且⽣长迅

速。因此，⾎管⽣成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作⽤，抑制这⼀过程将能明显阻⽌肿瘤

组织的发展和扩散转移。

Molecular aspects of different angiogenic pathways

1971年，哈佛⼤学Judah Folkman博⼠率先提出了肿瘤⽣长⾎管依赖性理论，指出肿瘤⾎

管⽣成是肿瘤迅速成长、侵袭和转移的关键，它就像⽆数条“粮道”，为肿瘤细胞源源不断地输送

氧⽓和其他养分。迄今为⽌，许多具有促进⾎管⽣成的因⼦及相关受体已被确认，包括⾎管内

⽪⽣长因⼦(VEGF)、⾎⼩板源性⽣长因⼦(PDGF)、⾎管⽣成素(Ang)、肝细胞⽣长因⼦(HGF)、表⽪⽣长因⼦(EGF)等 。肿瘤⾎管⽣成在癌症的病变过程中为⾥程碑式事件，在肿瘤的

发⽣发展及迁移过程中扮演重要⾓⾊，可为肿瘤细胞提供所需的氧⽓及营养成分。在病理条件

下，很多促⾎管⽣成因⼦及他们的受体表达量会被上调。本⽂即对实体瘤治疗领域现有的抗肿

瘤⾎管⽣成药物做⼀简要总结。

单抗类药物

单抗类药物可直接靶向于特定的与⾎管⽣成相关的配体及受体，也是最直接的中和病理性

信号通路的⽅法。尽管基于蛋⽩的药物开发⾯临诸多挑战，但⽬前已有很多单克隆抗体类药物

获得美国FDA批准上市。对于⾼度特异性的单靶点抗⾎管⽣成药物⽽⾔，最⼤的挑战是如何找