伊立替康治疗宫颈癌进展论文

伊立替康治疗宫颈癌的研究进展【中国分类号】r259【文献标识码】a【文章编号】1004-5511（2012）06-0400-02宫颈癌发病居妇科恶性肿瘤首位，且发病年龄日趋年轻化，手术治疗仅适用于早期（ⅱa期以前）患者，放射治疗虽可延长部分晚期患者的生命，但放射治疗后女性内分泌功能受到损害，特别是年轻女性患者治疗后生活质量严重下降。

因此，人们正积极探索新的治疗宫颈癌的方法。

20世纪90年代开始新辅助化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的作用日益受到重视。

许多研究已证实宫颈癌对顺铂治疗是敏感的，以顺铂为基础的联合化疗对晚期和复发宫颈癌有更好的疗效［1-3］。

喜树碱最早是由我国科学家从中国南方的喜树中分离得到的有效抗癌成分。

其后我国科学家进一步研究得到了羟喜树碱，但是由于药物毒性较大，限制了其在临床上的应用。

伊立替康（cpt-11）是80年代初期由日本yokokura首次合成，为dna拓扑异构酶抑制剂［4］，其与topo-ⅰ-dna形成的复合物结合，稳定此复合物，从而使断裂的dna单链不能重新接合，阻止dna复制及抑制rna合成，为细胞周期s期特异性药物。

它作为一种水溶性喜树碱类前体药物，具有杀瘤活性强、毒副作用小等优点。

肿瘤细胞中topo i的浓度越高，对cpt-11就越敏感。

研究发现，多种肿瘤细胞，特别是结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等细胞内的topoi含量大大高于正常组织。

1991年日本最早开始了盐酸伊立替康治疗宫颈癌的临床研究，之后国外一系列研究结果显示盐酸伊立替康是治疗晚期复发转移宫颈鳞癌的有效药物［5］，而联合顺铂用于晚期宫颈癌的新辅助化疗有效率可达80%以上［6］，结果受到国外学者的普遍关注，随后相继有盐酸伊立替康用于治疗宫颈癌的文献报道［7,8］。

现将其在宫颈癌治疗中的现状进行综述。

1.国外临床研究为确定cpt-11的最大耐受剂量和最合适的用药时间，各国对其进行ⅰ期临床研究，普遍采用3种给药方法，即每3周1次、每周1次或每3周连续3天~5天。

但结果却有所不同。

在日本，cpt-11剂量从50 mg/m2开始，最高达到150 mg/m2，静脉滴注90分钟，每周1次连用3周，休息1周。

最大耐受剂量(mtd)为100 mg/m2，并将其推荐为cpt-11单药ⅱ期临床研究的起始量。

欧洲完成的ⅰ期l临床研究，共235例患者，给予3种不同的方案。

每3周1次方案的mtd为350 mg/m2。

每周1次，连用3周，休息l周方案的mtd为145 mg/m2。

每天1次，连用3天，每3周重复一次方案的mtd为115 mg/m2。

3种方案的剂量限制性毒性(dlt)均为腹泻和中性粒细胞减少，其中每3周1次方案剂量强度(di)最高，而dlt的发生率最低。

因此，在欧洲，推荐至ⅱ期临床的剂量为350 mg/m2。

静脉滴注30分钟，每3周1次。

此方案联合应用大剂量洛哌丁胺时，可降低胃肠道毒性并使cpt-11的剂量增加至750 mg/m2。

在美国完成的一期临床研究中，cpt-11以两种方式给药，即每周1次，连用4周，休息2周和每3周1次。

每周1次方案剂量以50 mg/m2开始，最高达到180 mg/m2，每次给药静脉滴注90分钟。

其mtd为150 mg/m2。

每3周1次方案剂量以100 mg/m2开始，最高达到345 mg/m2，静脉滴注90分钟，其mtd为240 mg/m2［9］。

两种方案的dlt均为腹泻和粒细胞减少，以di角度来看，每周一次用药方案优于每3周1次方案，因此，推荐cpt-11二期临床剂量为150 mg/m2，静脉滴注90分钟，每周1次，连续4周，休息2周。

许多研究已证实顺铂是治疗宫颈癌的有效药物，因此，cpt-11与顺铂联合用药最常见。

maja等［10］完成的一项治疗晚期实体肿瘤的一期临床实验中，cpt-11和顺铂剂量分别从175 mg/m2、60 mg/m2开始。

cpt-11静脉滴注90分钟，顺铂3小时，每3周1次。

为首次接受化疗且身体情况较好的患者推荐的cpt-11二期实验剂量为260 mg/m2，顺铂80 mg/m2，每3周一次，其余患者cpt-11剂量200 mg/m2，顺铂80 mg/m2。

除顺铂外，machida等［8］，将cpt-11与柰达铂联合给药，采用cpt-11第l、8、15天，柰达铂第l天，静脉滴注，4周为1个周期方案，mtd为cpt-11 60 mg/m2，柰达铂60 mg/m2。

推荐ⅱ期临床的剂量为cpt-11 50 mg/m2，柰达铂60 mg/m2。

sugiyama等［11］采用cpt-11 60 mg/m2，第l、8、15天；顺铂60 mg/m2，第1天；4周为1个周期，作为一线方案治疗宫颈癌患者，有效率59%，中位生存时间27.7个月。

chitapanarux等［12］用同样方案治疗19例转移或复发宫颈癌，总有效率66.7%，中位生存时间16.9个月。

但muggia等［13］采用cpt-11 65 mg/m2，顺铂25 mg/m2，每周1次，连用3周，28天为1周期方案，有效率只有18.5%。

除顺铂外，tsuda［14］报道cpt-11联合柰达铂治疗晚期或复发宫颈癌，采用cpt-11 150 mg/m2，柰达铂80 mg/m2，总有效率59％，晚期和复发有效率分别为57.1%和60%。

12例复发有效的患者，中位进展时间和中位生存时间分别为161天和415天。

umesaki等［15］将cpt-11与丝裂霉素联合，采用cpt-1l 100 mg/m2，第l、8、15天，丝裂霉素10 mg/m2，第1天，4周为1个周期，总有效率为51％。

新辅助化疗是指在对肿瘤进行手术或放疗之前给予的一定疗程的化疗, 也称先期化疗, 能缩小肿瘤、降低高危因素(淋巴结转移、脉管浸润、宫旁浸润)几率、提高手术疗效。

为提高手术切除率和对放疗的敏感性，对局部晚期患者可先行新辅助化疗以缩小肿瘤体积。

nishio等［16］报道了cpt-ll联合顺铂新辅助化疗16例ib2一iiib期宫颈癌，采用cpt-11 60 mg/m2，第l、8、15天，顺铂60 mg/m2，第l天，4周为1个周期，共2周期～3周期。

结果显示cr 2例(12.5％)，pr 11例(68.7％)，总有效率81.3％，2例稳定，l例进展。

除顺铂外，umesaki等［17］将cpt-1l与丝裂霉素联合，对25例局部晚期患者(ib2期3例，iib期17例，iiib期5例)采用cpt-1l 100 mg/m2，第l、8、15天，丝裂霉素10mg/m2，第1天，4周为1个周期。

结果有效率为76％，22例在化疗后行广泛性手术切除。

kokawa等［18］进一步肯定了此方案的疗效，35例局部晚期患者，cr 3例，pr 27例，总有效率85.7％。

化疗后33例行广泛性手术切除，2例(iiib期)行放疗。

fabbro等［19］进行cpt-11联合顺铂用于同步放化疗的i期临床试验，在此试验中，12例可评价患者，cr 6例，pr 5例。

ito 等［20］放疗同时，每周给予小剂量的cpt-11+ddp，共5个周期。

9例可进行疗效评估患者，均为ⅲ期宫颈鳞癌，cr 7例，pd 2例，有效率77．8%。

2．国内研究现状国内学者王常玉［21］等在盐酸伊立替康联合顺铂方案治疗宫颈癌的临床研究中发现盐酸伊立替康联合顺铂方案新辅助治疗宫颈癌疗效好，为晚期患者赢得了手术时机，改善了这些患者治疗后的生活质量，且副反应可耐受，易处理。

对以前未接受铂类药物化疗的复发宫颈癌患者的近期疗效亦可以。

邱云芬［22］等将奈达铂联合伊立替康治疗复发性宫颈癌的临床观察发现ndp联合 cpt-11方案治疗复发未控宫颈癌总有效率为69.6 %, 高于对照组的有效率55.0 %。

唐丽萍［23］等在开普拓对人宫颈癌荷瘤裸鼠放射增敏作用的实验研究中发现cpt- 11对人宫颈癌荷瘤裸鼠肿瘤有抑制效应和放射增敏作用，对荷瘤鼠重要脏器无明显毒性，是一种安全、有效的放射增敏剂。

宋颖秋［24］等在盐酸伊立替康对局部晚期宫颈癌放射增敏的临床研究中发现，在局部晚期宫颈癌中，低剂量盐酸伊立替康与放疗联合使用可使肿瘤消退50％所需时间缩短，提高局部控制率，改善近期疗效，无严重毒副反应发生。

该学者［25］其后的研究还发现伊立替康增敏可抑制放疗早期宫颈癌细胞增殖,促进放疗诱导的癌细胞凋亡,使宫颈肿瘤消退50%时间缩短,肿瘤体积缩小更快。

国内学者在伊立替康治疗宫颈癌方面研究不多，多为对国外研究的借鉴与延伸。

3. 伊立替康的主要毒副作用cpt-1l的剂量限制性毒性为中性粒细胞减少与迟发性腹泻，其严重程度与sn-38的药时曲线下面积显著相关［26］。

其他毒副作用还有胆碱能综合症、白细胞减少、恶心、呕吐、贫血等。

少数患者可能出现肝功能损害，表现为转氨酶升高。

治疗宫颈癌的i、ⅱ期临床试验显示，中性粒细胞减少和迟发性腹泻亦是其主要毒副作用，3级~4级毒性发生率分别50%~75%和6%一20%。

并且腹泻的发生率和严重程度也会随cpt-11剂量的增加而提高。

此外，曾接受外照射的患者，毒性反应的发生率和严重性比未接受外照射的患者高。

毒副反应的处理：如果在使用cpt-11的过程中出现中性粒细胞减少性发热或中性粒细胞绝对数<l 000/mm3，须中断该疗程。

如果中性粒细胞绝对数≥l 000/mm3，cpt-1l的剂量须依中性粒细胞减少的水平而相应减少。

此外，重组人粒细胞集落刺激因子的应用，可提高患者对化疗的耐受性，并帮助其完成预定化疗周期。

迟发性腹泻可给予洛哌丁胺和补充电解质进行对症处理。

早发性腹泻和胆碱能综合症可通过预先给予阿托品来预防。

4.问题与展望王苗苗等［27］对文献进行综述后发现单药cpt-11对宫颈癌疗效有限(13%-26%)，联合其它化疗药物(尤其是铂类)可以明显提高有效率，尤其对局部晚期患者的新辅助化疗，总有效率可达80％左右。

但作为二线方案治疗，对曾接受顺铂治疗的患者，无论单用或联合用药，有效率均明显降低。

另外，对于复发患者，肿瘤复发于曾接受放疗的区域，其有效率明显降低。

总之，cpt-11与铂类药物联合新辅助化疗或与放疗同步对以前未行化疗的晚期或复发宫颈癌患者的疗效显著，而对曾接受铂类药物化疗和在照射野内复发的复发患者疗效较差。

各ⅱ期临床研究的样本例数均较少，且同种方案疗效有差异，因此，还需要大规模的前瞻性的i临床试验。

另外，如何提高化疗耐受性和改善多药耐药，也需要进一步研究。

参考文献［1］lahousenm, pickel h, tamussino k. chemotherapy for advanced and /or recurrent cervical cancer. arch gynecol, 1987, 240, 247-252.［2］omura ga. current status of chemotherapy for cancer of the cervix. oncology, 1992, 6, 27-32.［3］thigpen t, vance r, puneky l, et al. chemotherapy as a palliative treatment in carcinoma of the uterine cervix.semin oncol, 1995,22, 16-24.［4］徐怀玉, 王国民. 依立替康治疗肺癌的近况［j］. 国外医学，1997,4（8）：212-213.［5］catherine lhomme, pierre fumoleau, pierre fargeol , et al. rusults of eruopean organization for research and treatment of cancer/early clinical studies group phase ⅱtrial of first line irinotecan in patients with advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix. j clinical oncology。