CombretastatinA4类似物研究新进展
- 格式：pdf
- 大小：625.57 KB
- 文档页数：8
－ 1［ 7 ］ ［ 8 ］ ［ 6 ］
行其骨架结构的进一步改造的研究 。研究的总体思 又能 路是在引入其他具有抗肿瘤活性基团的同时 ， 够保持二苯乙烯顺式结构的母体构效 。 近年来， 在 CA4 的骨架结构中纳入查尔酮、 黄酮、 咪唑、 三唑、 吲 哚等基团， 使其能够更好地与受体结合， 从而形成多 靶点药物成为人们研究的热点， 具体总结如下。 3． 1 查尔酮类衍生物 查尔酮是植物体内合成黄 酮类化合物的前体。 由于分子具有较大的柔性， 可
524
中国新药杂志 2012 年第 21 卷第 5 期
Chinese Journal of New Drugs 2012 ， 21 （ 5 ）
后得到化合物 6b， 其活性增加了 10 倍， 原因可能是 甲基的存在有利于保持目标化合物顺式结构的稳定 性。该类化合物的磷酸盐 6c 和 6d 作为前药已进入 Ducki 等 又研究了将甲 临床前研究阶段。 后来， 基换为芳香环的化合物 7 ， 其活性也显著高于 CA4 。 化合物 6 ～ 7 的结构式见图 4 。
Advance in research of Combretastatin A4 analogues
2 ZHANG Xiaomeng1 ，ZHANG Wenping1 ，ZHANG Cang1 ，LU Guoyuan2 ，LIU Xiaorong1，
（ 1 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Institute，Nanjing 210038，China； 2 School of Chemisty and Chemical Engineering，Nanjing University，Nanjing 210093，China） ［ Abstract］ Combretastatin A4 is an antitumor compound isolated from African shrub Combretum caffrum． It displays antitumor effect as a tubulin inhibitor． This article summarizes the progress in the research of the CA4 analogues in recent years，focusing on the structural modification of the A ring，B ring and the backbone． ［ Key words］ CA4； antitumor； tublin inhibitor； structure qualification 微管是细胞的关键成分， 在肿瘤血管细胞有丝分 裂期参与了染色体的定位移动， 与细胞运动、 附着和 胞内转运密切相关。微管蛋白是抗肿瘤药物的一个 主要靶点， 为一种异二聚体蛋白， 在细胞分裂中发挥 重要作用。微管蛋白抑制剂是临床上最有效的一类 抗癌药物， 通过对微管的解聚或稳定作用而发挥其抗 癌功效。目前， 临床上应用的微管蛋白抑制剂有长春 长春碱、 紫杉醇、 秋水仙碱等。然而， 这些药物 新碱、 对晚期癌症患者的疗效欠佳， 而且对正常组织有一定 1a ） 系从非洲 的破坏作用。Combretastatin A4 （ CA4， 灌木矮柳树 （ Combretum caffrum） 的树皮分离得到的 一种顺式二苯乙烯类天然产物， 上世纪 70 年代末， 通 过美国国立癌症研究所广筛发现， 由 Oxigene 公司进 一步临床开发。其作用靶点与秋水仙碱类似， 而活性
中国新药杂志 2012 年第 21 卷第 5 期
Chinese Journal of New Drugs 2012 ， 21 （ 5 ）
4甲氧基苯基 （ B 环 ） 以及连接两个苯环的顺式双 键 。 对 CA4 类似物的研究主要集中在对这三个部 在保持 CA4 关系的基础上 ， 对其骨 分的结构改造 ， 架进行改造 是 近 年 来 人 们 研 究 的 重 点 ， 以下进行 详细讨论 。 1 对 A 环的结构修饰 Keira 等［2］将 CA4 的 A 环中的 3 个甲氧基换为 甲基后发现其仍具有较好的抑制微管蛋白聚合的活 ［3 ］ 性， 但细胞毒性明显下降。Hall 等 将 CA4 的 A 环 NH2 中的 3 个甲氧基全部用 F 原子替换， 参考 3'CA4 和 2'NH2 CA4 的结构， CA4 类化合 合成了 3F物 2， 在抑制微管蛋白聚合的活性测试中表现出与
－1 CA4 相近的活性， 其 IC50 值为 2． 9 μmol·L 。 用苯 并呋喃和苯并噻吩来代替 C制微管蛋白聚合的活性， 其 IC50 值分别为 2． 9 ， 3． 6 和 3． 9 μmol · L －1， 优于 CA4 。 此外， 该类化合物可抑制血管内皮细胞增长 、 抑制肝 ［4 ］ 癌细胞和肺癌细胞增殖 。 在分离矮柳树的树皮 化学成分中， 因其他化合物的活性较差而舍弃。 然 而， 因 CA1 （ 1c） 有一定的生物活性， 对 CA1 的结构 4改造也逐步受到人们的重视， 所以将 A 环中 3 ， 二 3 环氧戊烷 （ 4 ） ， B 环保持 CA1 的 甲氧基替换为 1 ， 结构， 结果 显 示 其 对 多 种 癌 细 胞 增 殖 具 有 抑 制 活 ［5 ］ 性 。化合物 2 ～ 4 的结构式见图 2 。
却明显优于秋水仙碱。 CA4 抑制微管蛋白聚合的 IC50 为（ 2． 4 ± 1． 4 ） μmol· L － 1 。为了能够提高它的水 溶性， 使其更易于体内给药， 将 CA4 设计改造为磷酸 1b） ， 二钠前药（ CA4P， 其磷酸盐基团可在血浆中解离 而释放出 CA4
［ 1 ］
。CA4 和 CA4P 的结构式见图 1。
A 环 3， 4， 5 位含 3 个甲氧基的化合物活性较 好。多数人认为 A 环中的这 3 个甲氧基对其活性 有着关键的作用， 而在 B 环中 4 位甲氧基取代与 3 位羟基 或 氨 基 取 代 活 性 较 好。 因 此， 近年来在对 CA4 类似物的研究中， 人们把研究的重点放在了对 双键的修饰以及对其结构骨架改造的探索 。
图1
CA4 和 CA4P 的结构式
近年来 ， 对 CA4 结 构 修 饰 以 及 类 似 物 的 研 究 开发也受到 研 究 人 员 的 青 睐 ， 成为抗肿瘤新药研 究的热点 课 题 之 一 。 CA4 结 构 较 为 简 单 ， 主要由 4， 53三部分组成 ， 即 3， 三甲氧苯基 （ A 环 ） 、 羟基 523
Chinese Journal of New Drugs 2012 ， 21 （ 5 ）
·综述·
Combretastatin A4 类似物研究新进展
1 1 1 2 1， 2 张小猛 ， 张文萍 ， 张 仓， 陆国元 ， 刘晓蓉 （ 1 南京圣和药业研究院， 南京 210038； 2 南京大学化学化工学院，南京 210093）
图6 3． 4 三唑类衍生物
化合物 11 ～ 13 的结构式 有文献报道
［ 17 ］
三唑环也是具有广谱生物活
， 2， 4以 1， 三唑替代 CA4 的双键， 设计
性的药效团。作为新型的具有抗肿瘤潜力的化合物， 三唑类衍生物已成为药物化学研发的热点与重点。 目前已有多个三唑类药物用于临床。利用三唑环作 为 CA4 类似物的连接链的研究也受到广泛的关注。
［作者简介］ 张小猛， 男， 硕士， 主要从事靶向抗肿瘤药物的研究。联 15895892931 ， Email： uniquemeng@ 126． com。 系电话： （ 025 ） 85801075 ， ［ 通讯作者］ 张文萍， 女， 高级工程师， 主要从事新药研究与开发。联系 13805159710 ， Email： zhangwp@ sanhome． com。 电话： （ 025 ） 85801075 ，
［ 摘要］ Combretastatin A4（ CA4） 为非洲灌木矮柳树（ Combretum caffrum） 树皮植物中分离的一种具有抗 肿瘤活性的化合物， 为微管蛋白抑制剂。本文综述了近几年来对 CA4 类似物研究的新进展， 其主要方法集中在 B 环及其骨架结构的修饰。 对 CA4 中的 A 环、 ［ 关键词］ CA4； 抗肿瘤； 微管蛋白抑制剂； 结构修饰 ［ 中图分类号］ R979． 1； R914． 5 ［ 文献标志码］ A ［ 文章编号］ 1003 － 3734（ 2012） 05 － 0523 － 08
咪唑类衍生物 咪唑环是含有两个氮原子的 五元芳氮杂环， 是生物体内组胺、 组氨酸产生生物活 性和发挥生理作用的重要基团， 具有多种生物活性， 作为抗癌药物显示出广阔的应用前景 。以咪唑环作 为 CA4 类似物的连接链的研究 受 到 人 们 的 重 视。 CA4 类似物 11 具有抗微管活性， H460 和 并对 NCIHCT15 癌细胞株有抗增殖作用。 化合物 12 也具有
［11 ］
3． 2
黄酮类化合物是一类存在于 多种植物中的多酚化合物， 具有广泛的药理作用。 因黄酮类化合物有极大的抗肿瘤潜力， 所以其已成 ［12 ］ 。 Quintin 为药物化学研究的热点 等 利用药物拼 将 CA4 与黄酮类化合物有效结合， 合成一 合原理， 系列 CA4 类似物 8 ， 能有效降低微管蛋白的聚合。 以 4芳基香豆素为先导物， 参考 CA4 的构效关系合 成的化合物 9a 和 9b 具有抗慢性淋巴细胞性白血病 ［13 ］ Quintin 等［14］ 又以黄酮母体中的 的活性 。之后， 苯环作为 A 环， 在其 5 位引入了羟基， 设计合成一 芳基取代黄酮类化合物 10a ～ d， 具有良好的 系列 2-
从而表现出多种生物活性， 与不同的生物受体结合， 其中的抗肿瘤、 抗炎活性受到人们的关注。 研究发 现 图3 化合物 5 的结构式
［9 ］
， 查尔酮类化合物能够调控肿瘤组织中一氧化
氮（ NO） 的浓度， 对于延缓肿瘤组织新生血管生成、 阻碍瘤组织生长都表现出良好活性， 为新型抗肿瘤 药物的研发提供了新的思路。 Ducki 等［10］ 根据查尔酮的母体结构， 参考 CA4 的构效关系， 设计合成了一系列查尔酮类衍生物 。 活性测试结果表明， 与 CA4 中 A 环和 B 环具有相同 IC50 取代基的化合物 6a， 抑制癌细胞增殖活性最好， · L － 1 。在羰基的 α 位结合一个甲基 为 0． 004 3 μmol
行其骨架结构的进一步改造的研究 。研究的总体思 又能 路是在引入其他具有抗肿瘤活性基团的同时 ， 够保持二苯乙烯顺式结构的母体构效 。 近年来， 在 CA4 的骨架结构中纳入查尔酮、 黄酮、 咪唑、 三唑、 吲 哚等基团， 使其能够更好地与受体结合， 从而形成多 靶点药物成为人们研究的热点， 具体总结如下。 3． 1 查尔酮类衍生物 查尔酮是植物体内合成黄 酮类化合物的前体。 由于分子具有较大的柔性， 可
524
中国新药杂志 2012 年第 21 卷第 5 期
Chinese Journal of New Drugs 2012 ， 21 （ 5 ）
后得到化合物 6b， 其活性增加了 10 倍， 原因可能是 甲基的存在有利于保持目标化合物顺式结构的稳定 性。该类化合物的磷酸盐 6c 和 6d 作为前药已进入 Ducki 等 又研究了将甲 临床前研究阶段。 后来， 基换为芳香环的化合物 7 ， 其活性也显著高于 CA4 。 化合物 6 ～ 7 的结构式见图 4 。
Advance in research of Combretastatin A4 analogues
2 ZHANG Xiaomeng1 ，ZHANG Wenping1 ，ZHANG Cang1 ，LU Guoyuan2 ，LIU Xiaorong1，
（ 1 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Institute，Nanjing 210038，China； 2 School of Chemisty and Chemical Engineering，Nanjing University，Nanjing 210093，China） ［ Abstract］ Combretastatin A4 is an antitumor compound isolated from African shrub Combretum caffrum． It displays antitumor effect as a tubulin inhibitor． This article summarizes the progress in the research of the CA4 analogues in recent years，focusing on the structural modification of the A ring，B ring and the backbone． ［ Key words］ CA4； antitumor； tublin inhibitor； structure qualification 微管是细胞的关键成分， 在肿瘤血管细胞有丝分 裂期参与了染色体的定位移动， 与细胞运动、 附着和 胞内转运密切相关。微管蛋白是抗肿瘤药物的一个 主要靶点， 为一种异二聚体蛋白， 在细胞分裂中发挥 重要作用。微管蛋白抑制剂是临床上最有效的一类 抗癌药物， 通过对微管的解聚或稳定作用而发挥其抗 癌功效。目前， 临床上应用的微管蛋白抑制剂有长春 长春碱、 紫杉醇、 秋水仙碱等。然而， 这些药物 新碱、 对晚期癌症患者的疗效欠佳， 而且对正常组织有一定 1a ） 系从非洲 的破坏作用。Combretastatin A4 （ CA4， 灌木矮柳树 （ Combretum caffrum） 的树皮分离得到的 一种顺式二苯乙烯类天然产物， 上世纪 70 年代末， 通 过美国国立癌症研究所广筛发现， 由 Oxigene 公司进 一步临床开发。其作用靶点与秋水仙碱类似， 而活性
中国新药杂志 2012 年第 21 卷第 5 期
Chinese Journal of New Drugs 2012 ， 21 （ 5 ）
4甲氧基苯基 （ B 环 ） 以及连接两个苯环的顺式双 键 。 对 CA4 类似物的研究主要集中在对这三个部 在保持 CA4 关系的基础上 ， 对其骨 分的结构改造 ， 架进行改造 是 近 年 来 人 们 研 究 的 重 点 ， 以下进行 详细讨论 。 1 对 A 环的结构修饰 Keira 等［2］将 CA4 的 A 环中的 3 个甲氧基换为 甲基后发现其仍具有较好的抑制微管蛋白聚合的活 ［3 ］ 性， 但细胞毒性明显下降。Hall 等 将 CA4 的 A 环 NH2 中的 3 个甲氧基全部用 F 原子替换， 参考 3'CA4 和 2'NH2 CA4 的结构， CA4 类化合 合成了 3F物 2， 在抑制微管蛋白聚合的活性测试中表现出与
－1 CA4 相近的活性， 其 IC50 值为 2． 9 μmol·L 。 用苯 并呋喃和苯并噻吩来代替 C制微管蛋白聚合的活性， 其 IC50 值分别为 2． 9 ， 3． 6 和 3． 9 μmol · L －1， 优于 CA4 。 此外， 该类化合物可抑制血管内皮细胞增长 、 抑制肝 ［4 ］ 癌细胞和肺癌细胞增殖 。 在分离矮柳树的树皮 化学成分中， 因其他化合物的活性较差而舍弃。 然 而， 因 CA1 （ 1c） 有一定的生物活性， 对 CA1 的结构 4改造也逐步受到人们的重视， 所以将 A 环中 3 ， 二 3 环氧戊烷 （ 4 ） ， B 环保持 CA1 的 甲氧基替换为 1 ， 结构， 结果 显 示 其 对 多 种 癌 细 胞 增 殖 具 有 抑 制 活 ［5 ］ 性 。化合物 2 ～ 4 的结构式见图 2 。
却明显优于秋水仙碱。 CA4 抑制微管蛋白聚合的 IC50 为（ 2． 4 ± 1． 4 ） μmol· L － 1 。为了能够提高它的水 溶性， 使其更易于体内给药， 将 CA4 设计改造为磷酸 1b） ， 二钠前药（ CA4P， 其磷酸盐基团可在血浆中解离 而释放出 CA4
［ 1 ］
。CA4 和 CA4P 的结构式见图 1。
A 环 3， 4， 5 位含 3 个甲氧基的化合物活性较 好。多数人认为 A 环中的这 3 个甲氧基对其活性 有着关键的作用， 而在 B 环中 4 位甲氧基取代与 3 位羟基 或 氨 基 取 代 活 性 较 好。 因 此， 近年来在对 CA4 类似物的研究中， 人们把研究的重点放在了对 双键的修饰以及对其结构骨架改造的探索 。
图1
CA4 和 CA4P 的结构式
近年来 ， 对 CA4 结 构 修 饰 以 及 类 似 物 的 研 究 开发也受到 研 究 人 员 的 青 睐 ， 成为抗肿瘤新药研 究的热点 课 题 之 一 。 CA4 结 构 较 为 简 单 ， 主要由 4， 53三部分组成 ， 即 3， 三甲氧苯基 （ A 环 ） 、 羟基 523
Chinese Journal of New Drugs 2012 ， 21 （ 5 ）
·综述·
Combretastatin A4 类似物研究新进展
1 1 1 2 1， 2 张小猛 ， 张文萍 ， 张 仓， 陆国元 ， 刘晓蓉 （ 1 南京圣和药业研究院， 南京 210038； 2 南京大学化学化工学院，南京 210093）
图6 3． 4 三唑类衍生物
化合物 11 ～ 13 的结构式 有文献报道
［ 17 ］
三唑环也是具有广谱生物活
， 2， 4以 1， 三唑替代 CA4 的双键， 设计
性的药效团。作为新型的具有抗肿瘤潜力的化合物， 三唑类衍生物已成为药物化学研发的热点与重点。 目前已有多个三唑类药物用于临床。利用三唑环作 为 CA4 类似物的连接链的研究也受到广泛的关注。
［作者简介］ 张小猛， 男， 硕士， 主要从事靶向抗肿瘤药物的研究。联 15895892931 ， Email： uniquemeng@ 126． com。 系电话： （ 025 ） 85801075 ， ［ 通讯作者］ 张文萍， 女， 高级工程师， 主要从事新药研究与开发。联系 13805159710 ， Email： zhangwp@ sanhome． com。 电话： （ 025 ） 85801075 ，
［ 摘要］ Combretastatin A4（ CA4） 为非洲灌木矮柳树（ Combretum caffrum） 树皮植物中分离的一种具有抗 肿瘤活性的化合物， 为微管蛋白抑制剂。本文综述了近几年来对 CA4 类似物研究的新进展， 其主要方法集中在 B 环及其骨架结构的修饰。 对 CA4 中的 A 环、 ［ 关键词］ CA4； 抗肿瘤； 微管蛋白抑制剂； 结构修饰 ［ 中图分类号］ R979． 1； R914． 5 ［ 文献标志码］ A ［ 文章编号］ 1003 － 3734（ 2012） 05 － 0523 － 08
咪唑类衍生物 咪唑环是含有两个氮原子的 五元芳氮杂环， 是生物体内组胺、 组氨酸产生生物活 性和发挥生理作用的重要基团， 具有多种生物活性， 作为抗癌药物显示出广阔的应用前景 。以咪唑环作 为 CA4 类似物的连接链的研究 受 到 人 们 的 重 视。 CA4 类似物 11 具有抗微管活性， H460 和 并对 NCIHCT15 癌细胞株有抗增殖作用。 化合物 12 也具有
［11 ］
3． 2
黄酮类化合物是一类存在于 多种植物中的多酚化合物， 具有广泛的药理作用。 因黄酮类化合物有极大的抗肿瘤潜力， 所以其已成 ［12 ］ 。 Quintin 为药物化学研究的热点 等 利用药物拼 将 CA4 与黄酮类化合物有效结合， 合成一 合原理， 系列 CA4 类似物 8 ， 能有效降低微管蛋白的聚合。 以 4芳基香豆素为先导物， 参考 CA4 的构效关系合 成的化合物 9a 和 9b 具有抗慢性淋巴细胞性白血病 ［13 ］ Quintin 等［14］ 又以黄酮母体中的 的活性 。之后， 苯环作为 A 环， 在其 5 位引入了羟基， 设计合成一 芳基取代黄酮类化合物 10a ～ d， 具有良好的 系列 2-
从而表现出多种生物活性， 与不同的生物受体结合， 其中的抗肿瘤、 抗炎活性受到人们的关注。 研究发 现 图3 化合物 5 的结构式
［9 ］
， 查尔酮类化合物能够调控肿瘤组织中一氧化
氮（ NO） 的浓度， 对于延缓肿瘤组织新生血管生成、 阻碍瘤组织生长都表现出良好活性， 为新型抗肿瘤 药物的研发提供了新的思路。 Ducki 等［10］ 根据查尔酮的母体结构， 参考 CA4 的构效关系， 设计合成了一系列查尔酮类衍生物 。 活性测试结果表明， 与 CA4 中 A 环和 B 环具有相同 IC50 取代基的化合物 6a， 抑制癌细胞增殖活性最好， · L － 1 。在羰基的 α 位结合一个甲基 为 0． 004 3 μmol
