ESR++ATS官方研究共识：自身免疫特征的间质性肺炎

ERS 指南精华汇总主要内容1. 2015 ATS / ERS / JRS / ALAT 临床实践指南：特发性肺纤维化的治疗An Official ATS / ERS / JRS / ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline2015 年7 月美国胸科学会（ATS）联合欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科协会（ALAT）共同发表了特发性肺纤维化的治疗指南。

该指南是对2011 年指南的更新。

新指南发表于2015 年7 月15 日的AJRCCM 上。

该指南汇总了IPF 临床治疗方面所获得的重大进展。

但新版指南并未指出哪项方案优于其他方案。

新版指南强烈反对使用三联疗法，强烈反对使用抗凝药、伊马替尼和安贝生坦。

特别是在没有其他适应证时不应对IPF 患者使用华法林抗凝。

该指南将尼达尼布纳入治疗方案。

指南委员会高度评价了尼达尼布治疗患者的重要结果的潜在获益，包括根据用力肺活量（FVC）下降速率评估的疾病进展和死亡率。

建议综合考虑预期治疗费用及潜在的重要不良反应。

但是建议指出，尼达尼布不会增加严重不良事件，很少患者因不良反应而中止使用研究药物。

2. 2015 ERS / ATS 官方研究共识：间质性肺炎和自身免疫功能An official European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features很多特发性间质性肺炎（IPF）患者有自身免疫疾病的临床特征，但是却不符合任何结缔组织病（CTD）的诊断标准。

王玉光治疗具有自身免疫特征的间质性肺炎验案2则李浩源1孟令鑫1温宇龙1王旭2郭丽娅2王亚南2刘建2指导：王玉光2（1.北京中医药大学临床医学院，北京100010；2.首都医科大学附属北京中医医院呼吸科，北京100010）基金项目：北京市医院管理局“登峰”计划专项（DFL20150902）【关键词】间质性肺炎；自身免疫；王玉光；验案DOI：10.16025/j.1674-1307.2020.09.028弥漫性肺间质疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组涉及200余种疾病的异质性的呼吸系统疑难病症。

ILD病因和病情复杂，目前国际呼吸学界推荐多学科（呼吸、影像、病理）参与的联合诊疗模式。

临床上许多特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）患者具有自身免疫特征。

为深入研究该类患者，2015年“欧洲呼吸协会（EuropeanＲespiratory Society，EＲS）/美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）成立结缔组织病相关性间质性肺疾病特别工作组”经过研究和讨论，提出具有自身免疫特征的间质性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）［1］的有关术语和分类标准，有助于临床医师早期识别此类患者，规范治疗和随访。

但目前对IPAF的治疗尚无专家共识和指南推荐，经验性借用结缔组织疾病相关肺间质疾病（connective tissue disease associated interstitial lung disease，CTD-ILD）的治疗方法，包括糖皮质激素和免疫抑制剂，虽然可部分缓解病情，但疗效有限，病情易反复，不良反应显著［2-3］。

中医学并无与IPAF相对应的病名，可暂归为“肺痹”“肺痿”的范畴［4］。

在临床研究［5］中发现，中医药治疗IPAF在缓解病情、撤减激素/免疫抑制剂及提升患者生存质量等方面具有比较理想的效果，为中医辨证论治IPAF提供了中医辨证论治思路，现举王玉光教授治疗IPAF验案2则。

㊃综 述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2018.04.013作者单位:510280广州,南方医科大学第二临床医学院临床医学系(陈健聪);510280广州,南方医科大学珠江医院呼吸内科(吴锡平)通信作者:吴锡平,E m a i l :110353796@q q.c o m 具有自身免疫特征的间质性肺炎的特点陈健聪 吴锡平ʌ摘要ɔ 特发性间质性肺炎是一类以肺部出现弥漫性炎症和/或纤维化为特征的疾病㊂临床上,部分特发性间质性肺炎患者具有自身免疫特征,但是尚不能确诊为某一特定的结缔组织病㊂2015年,欧洲呼吸病学会和美国胸科学会建议将其命名为 具有自身免疫特征的间质性肺炎(I P A F )㊂I P A F 与其他间质性肺疾病相似,但是其在流行病学㊁临床表现㊁血清学检查㊁形态学表现㊁肺功能检查㊁其他检查以及预后方面均具有一定的特点㊂为了便于临床及早正确诊断和治疗I P A F ,现将其特点及其与其他间质性肺疾病的比较进行综述㊂ʌ关键词ɔ 具有自身免疫特征的间质性肺炎;间质性肺疾病;特点;比较C h a r a c t e r i s t i c so fi n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a w i t h a u t o i m m u n ef e a t u r e s C h e n J i a n c o n g *,W u X i p i n g .*D e p a r t m e n to f C l i n i c a l M e d i c i n e ,t h e S e c o n d C l i n i c a l M e d i c a l C o l l e g e o f So u t h e r n M e d i c a l U n i v e r s i t y ,G u a n gz h o u510280,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :W uX i p i n g ,E m a i l :110353796@q q.c o m ʌA b s t r a c t ɔ T h ei d i o p a t h i ci n t e r s t i t i a l p n e u m o n i ai sak i n d o fd i s e a s e sc h a r a c t e r i z e d b y di f f u s e i n f l a mm a t o r y a n d /o r f i b r o s i s o f l u n g .C l i n i c a l l y ,s o m e p a t i e n t sw i t h i d i o p a t h i c i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i ah a v e a u t o i mm u n e f e a t u r e s ,b u ts t i l ld o n ᶄt m e e te s t a b l i s h e dc r i t e r i af o rac o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e .I n2015,E u r o p e a nR e s p i r a t o r y S o c i e t y /A m e r i c a nT h o r a i cS o c i e t yp r o po s e dt h e t e r m "i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i aw i t h a u t o i mm u n e f e a t u r e s (I P A F )".I P A F i ss i m i l a rt o o t h e ri n t e r s t i t i a ll u n g di s e a s e s ,b u ti t h a ss o m e c h a r a c t e r i s t i c si n e p i d e m i o l o g y ,c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n ,s e r o l o g i c a lt e s t ,m o r p h o l o g i c a lf e a t u r e s ,l u n gf u n c t i o n t e s t ,o t h e r e x a m i n a t i o n s ,a n d p r og n o s i s .I no r d e r t o i m p r o v e th e ti m e l y d i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t ,i t s c h a r a c t e r i s t i c s a n d c o m p a r i s o n sw i t ho t h e r i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e s a r e r e v i e w e d .ʌK e y wo r d s ɔ I n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a w i t h a u t o i mm u n e f e a t u r e s ;I n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e ;C h a r a c t e r i s t i c s ;C o m pa r i s o n s 特发性间质性肺炎(i d i o pa t h i c i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a ,I I P )是一类以肺部出现弥漫性炎症和/或纤维化为特征的疾病,诊断I I P 时需排除具有特定因素引起的间质性肺炎㊂结缔组织病(c o n n e c t i v e t i s s u ed i s e a s e ,C T D )是自身免疫紊乱的一组疾病,包括类风湿性关节炎㊁系统性红斑狼疮㊁特发性炎症性肌病㊁干燥综合征㊁系统性硬化和混合型结缔组织病[1]㊂而间质性肺疾病(i n t e r s t i t i a l l u n g di s e a s e ,I L D )是C T D 最普遍的肺部表现[2]㊂研究表明,结缔组织病相关间质性肺疾病(c o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e -a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a ll u n g di s e a s e ,C T D -I L D )的长期预后比I I P 好[3-4]㊂因此,正确鉴别I I P 和C T D -I L D 十分重要㊂随着诊断技术日益增强以及I L D 的相关研究越来越多,临床医师对这2种疾病的认识水平大大提高㊂然而,有部分I I P 患者具有自身免疫特征,但是尚不能确诊为某一特定的C T D ㊂过往,有学者称其为未分化结缔组织病相关间质性肺疾病[5]㊁肺优势性结缔组织病[6]㊁自身免疫特征性间质性肺疾病[7]㊂2015年,E R S 和A T S 成立了未分化结缔组织病相关间质性肺疾病工作组 并建议将其命名为 具有自身免疫特征的间质性肺炎(i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i aw i t h a u t o i mm u n e f e a t u r e s ,I P A F ) [8]㊂鉴于目前国内对I P A F的研究不多,而且I P A F 和其他I L D 存在一定的相似性,临床医师对其认识不深㊂目前国内尚缺乏针对I P A F 的特点的较为全面的综述㊂因此,本文就I P A F 的特点和I P A F 与I L D 尤其是C T D -I L D 的比较进行综述,以提高临床医师对其的认识,使I P A F 患者能够尽早确诊,改善病情㊂1 I P A F 的诊断标准2015年,E R S 和A T S 提出了I P A F 的诊断标准[8]:①存在I L D ;②排除其他已知的病因;③尚不能够诊断为某一确定的C T D ;④至少满足临床㊁血清学㊁形态学表现中任意2个方面,每个方面中至少1项特征㊂其中,临床表现包括远端手指皮肤裂纹(技工手)㊁远端指尖皮肤溃疡㊁㊃603㊃国际呼吸杂志2018年2月第38卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2018,V o l .38,N o .4Copyright ©博看网. All Rights Reserved.炎性关节炎或多关节晨僵>60m i n㊁手掌或指腹的毛细血管扩张症㊁雷诺现象㊁不明原因的手指肿胀㊁不明原因的手指伸侧的固定性皮疹(G o t t r o n征)㊂血清学表现包括抗核抗体(a n t i n u c l e a r a n t i b o d y,A N A)ȡ1ʒ320(弥漫型㊁斑点型㊁均质性)或A N A核仁型(任意滴度)或A N A着丝点型(任意滴度)㊁类风湿因子ȡ2倍正常上限㊁抗C C P 抗体㊁抗d s D N A抗体㊁抗S S A抗体㊁抗S S B抗体㊁抗核糖核蛋白抗体㊁抗S m i t h抗体㊁抗拓扑异构酶(S c l-70)抗体㊁抗t R N A合成酶抗体(如J o-1㊁P L-7㊁P L-12,其他包括E J㊁O J㊁K S㊁Z o㊁t R S)㊁抗P M-S e l抗体㊁抗M D A-5抗体阳性㊂形态学表现:①高分辨率C T(h i g hr e s o l u t i o n c o m p u t e r t o m o g r a p h y,H R C T)表现提示为如下类型,非特异性间质性肺炎(n o n s p e c i f i ci n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a, N S I P)㊁机化性肺炎(o r g a n i z i n gp n e u m o n i a,O P)㊁N S I P 重叠O P㊁淋巴细胞性间质性肺炎;②外科肺活检提示肺脏病理为如下类型,N S I P㊁O P㊁N S I P重叠O P㊁淋巴细胞性间质性肺炎㊁间质淋巴细胞的浸润伴有生发中心形成㊁弥漫性淋巴浆细胞浸润(伴或不伴有淋巴滤泡形成);③胸腔多部位受累(除间质性肺炎外):原因不明的胸腔积液/胸膜增厚㊁原因不明的心包积液/胸膜增厚㊁原因不明的内源性气道疾病㊁原因不明的肺血管病变㊂2I P A F的特点自I P A F的命名和诊断标准确立后,较多学者通过病例系列分析研究㊁单中心研究㊁回顾性分析研究等不同研究方式对I P A F的流行病学㊁临床表现㊁血清学检查㊁形态学表现㊁肺功能检查㊁其他检查以及预后进行初步探究㊂2.1流行病学目前,多项研究表明I P A F患者以中老年女性居多㊂A h m a d等[9]通过回顾性分析发现,与特发性肺纤维化相比,I P A F患者多为女性,平均发病年龄为64.4岁,2组发病年龄差异无统计学意义㊂C h a r t r a n d等[10]的单中心研究中大部分I P A F患者为女性(71%),且多数没有吸烟史(68%)㊂此外,国内的研究[11-12]发现C T D-I L D和I P A F均以女性多见,I P A F平均发病年龄为67.71岁以上, I P A F与C T D-I L D在发病年龄及男女发病比率方面差异均无统计学意义㊂2.2临床表现I P A F患者的临床表现均具有特征性,且提示患者具有潜在的C T D,但却不能确诊为某一特定的C T D㊂其表现繁多复杂,容易与C T D-I L D等混淆㊂因此,目前国内外不少学者均进行研究总结出I P A F的临床表现特征㊂国内的学者[11-12]通过回顾性分析发现I P A F的呼吸系统症状多为咳嗽㊁咳痰和呼吸困难,肺外表现最常见的症状是技工手,与C T D-I L D存在显著差异,提示技工手有可能为I P A F的特征性临床表现,甚至是N S I P重叠O P的临床标志㊂而C T D-I L D的主要症状是发热㊁关节痛㊁干燥症状,此症状提示C T D-I L D处于活动期且与I P A F存在显著差异㊂此外,A h m a d等[9]通过回顾性分析总结出I P A F 最常见的临床表现是雷诺现象(74%),其次是关节炎和/或晨僵>60m i n(47.82%),最后是手指肿胀(33%)㊂有趣的是,40%I P A F患者具有一些自身免疫的表现,不同于I P A F的诊断标准,如干燥综合征伴有口干和眼干(30%)㊁胃食管反流(7%)和肌痛(3.5%)㊂不同的是, C h a r t r a n d等[10]的单中心研究结果则显示I P A F患者除了雷诺现象㊁技工手和关节炎外,G o t t r o n征也较多见㊂以上研究表明I P A F临床表现多且复杂,雷诺现象和技工手比较多见,而发热和关节肿痛表现则不及C T D-I L D明显㊂2.3血清学表现A h m a d等[9]的回顾性分析中,93%I P A F患者符合血清学标准,最常见的是A N Aȡ1ʒ320 (或核仁型或着丝点型,任意滴度)(82%),其次是抗t R N A合成酶抗体阳性(17%),最后是抗C C P抗体和抗S S A抗体阳性(9%)㊂然而,部分研究则发现除了A N Aȡ1ʒ320最常见外,E N A抗体阳性[13]和类风湿因子ȡ2倍正常上限[13-14]也较为常见㊂国内的研究[11-12]除了发现上述特点外,还发现I P A F患者A N A阳性比C T D-I L D患者常见,而抗C C P抗体和抗S S A抗体阳性在C T D-I L D患者中更常见,说明若I P A F患者抗S S A抗体阳性,应嘱患者定期随诊,行唇腺活检㊂唇腺活检对确诊I P A F的重要性在P a r k等[15]的一项回顾性分析中同样得到证实㊂I P A F诊断标准不包括干燥症状,但血清学标准是包括抗S S A和抗S S B抗体的,而且部分干燥综合征患者抗体阴性可通过唇腺活检确诊干燥综合征㊂因此,以上研究表明如果怀疑患者患有干燥综合征,唇腺活检对于鉴别C T D-I L D和I P A F 意义重大㊂此外,抗M X1抗体为N S I P的特异性生物标志物[16]㊂H a m a n o等[17]通过横断面研究提出抗M X1抗体有可能成为I P A F的一种新的生物标志物,扩展I P A F的定义㊂然而,目前血清学检查检出自身抗体阳性对I P A F的临床表现和治疗方法的意义还是未知的[18]㊂上述研究表明I P A F患者血清学表现以A N Aȡ1ʒ320(核仁型或着丝点型,任意滴度)多见㊂与C T D-I L D相比,I P A F患者的A N A阳性更常见,抗C C P抗体和抗S S A抗体阳性少见㊂同时,当I P A F患者抗S S A抗体阳性或即使抗S S A抗体阴性但怀疑患有干燥综合征时,唇腺活检对明确诊断有重要价值㊂2.4形态学特点2.4.1 H R C T表现I P A F诊断标准中的H R C T类型在C T D-I L D等I L D中均较常见㊂目前,国内外学者在多项回顾性分析中均比较了I P A F与其他I L D影像学上的差异㊂国内的研究[11-12]发现C T D-I L D患者H R C T表现常见的是网格状改变㊁小叶间隔增厚㊁纵隔淋巴结增大,而I P A F 患者除以上表现外还出现斑片状改变㊁胸膜增厚且以N S I P 为主,部分患者合并肺气肿㊂2组患者的影像学表现无显著差异㊂H a m a n o等[17]通过横断面研究总结出与非I P A F 的I I P患者比较,I P A F患者的H R C T可见其病变主要沿支气管血管周围分布且缺乏蜂窝病变和牵拉性支气管扩张表现㊂C h u n g等[19]研究发现多数患者C T表现为普通型间质性肺炎(u s u a l l y i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a,U I P),且与吸烟㊁男性和老年相关,而U I P同样为I I P中最常见的类型[20]㊂有趣的是,其研究中发现10%I P A F患者C T表现竟与过敏性肺炎相一致㊂与C h u n g等[19]研究不同的是,部㊃703㊃国际呼吸杂志2018年2月第38卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2018,V o l.38,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.分研究[9,11-12,14]发现I P A F患者的最常见的C T表现是N S I P,而N S I P同时也能够出现于几乎所有的C T D,尤其在干燥综合征㊁多发性肌炎和皮肌炎更明显,且在C T D-I L D进展期时可见蜂窝病变,但是较为罕见[21]㊂近来,有学者提出U I P应列入I P A F的诊断标准[22],且C h u n g 等[19]研究发现U I P在I P A F患者中占多数,O l d h a m等[14]研究发现U I P与I P A F的预后相关,可见U I P在I P A F中的重要性㊂综上所述,I P A F的H R C T表现中以N S I P和U I P多见,但不具有特征性,且其影像学表现与C T D-I L D 之间无显著差异㊂因此,H R C T表现为上述几种类型的I L D时更要仔细注意患者是否存在潜在C T D㊂虽然U I P未列入I P A F诊断标准中,但是部分研究表明U I P在I P A F 中具有重要价值㊂2.4.2外科肺活检病理特点 A h m a d等[9]研究发现I P A F 外科肺活检最常见的类型为弥漫性淋巴浆细胞浸润,其次是间质淋巴细胞的浸润伴有生发中心形成,最后是N S I P㊂相反,O l d h a m等[14]和C h a r t r a n d等[10]则发现外科肺活检病理中最常见的是N S I P㊂此外,A d e g u n s o y e等[23]的研究中,肺部病理学家对初始病理类型不符合I P A F标准的36张切片重新仔细检查(其中26例符合临床表现㊁血清学表现或影像学表现而确诊为I P A F,10例不符合I P A F诊断标准)㊂检查后发现共33例符合I P A F诊断标准,其中额外增加的7例正是因病理类型符合I P A F标准而诊断为I P A F,另外3例因临床表现或血清学表现不符合I P A F标准而仍不能诊断为I P A F㊂该研究表明了肺脏病理在I P A F 诊断标准中的重要性,仔细检查病理切片明显增加I P A F 的诊断率㊂2.5肺功能检查特点I L D肺功能主要表现为弥散功能障碍和限制性通气障碍㊂在李学任等[12]的研究中,I P A F和C T D-I L D患者的肺功能均出现上述特征,此外二者的用力呼气75%流速㊁用力呼气50%流速均出现不同程度的改变,提示可能存在C T D相关的小气道病变㊂I P A F的残气量/肺总量上升则不及C T D-I L D显著且差异有统计学意义㊂扈晓静[11]同样发现I P A F和C T D-I L D具有上述I L D肺功能表现,部分患者甚至出现阻塞性通气功能障碍,但均以弥散功能障碍为主,2组肺功能差异无统计学意义㊂I P A F 患者平均F V C为64%,平均D L C O为49%[9]㊂C o l l i n s 等[24]的单中心回顾性研究比较了124例患者包括20例自身抗体阳性㊁有或没有C T D症状的I L D患者㊁15例I P A F 患者㊁36例C T D-I L D患者和53例C T D相关血清学检查阴性的特发性肺纤维化患者1年后F V C和弥散功能的变化㊂结果显示,1年后4组的F V C均下降,各组间差异无统计学意义(P=0.52)㊂对不同病理类型的F V C比较发现, U I P的F V C有所下降,而N S I P和其他不可归类的I L D则上升,各组间差异有统计学意义(P=0.001)㊂此外, I P A F患者的D L C O上升,另外3组则下降,但差异不存在临床意义㊂总体上,4组患者1年后的肺功能不存在临床意义上的差异㊂以上研究表明I P A F肺功能与C T D-I L D相似,均表现为弥散功能障碍和限制性通气障碍,严重时甚至出现阻塞性通气功能障碍,但残气量/肺总量上升则不及C T D-I L D显著㊂2.6其他检查特点 L i a n g等[25]研究发现血浆C X C L1水平在临床上与肺部弥散功能㊁红细胞沉降率相关,而且与I I P患者㊁C O P D患者和健康人相比,I P A F患者的血浆C X C L1㊁红细胞沉降率上升明显㊂I P A F患者肺脏中,在炎症聚集物和内皮细胞内易见到C X C R2(C X C L1的趋化因子受体),但在I I P患者和健康人肺脏中少见㊂有趣的是,在B A L F中C X C L1浓度上升与I P A F中性粒细胞计数互相平行,而且I P A F和C T D-I L D患者的B A L F均以淋巴细胞增高为主且差异无统计学意义,表明I P A F和C T D-I L D的肺部炎症反应主要是淋巴细胞参与,对激素反应较好[12]㊂与非I P A F的I I P患者比较,I P A F患者C反应蛋白水平大多会增高[17]㊂此外,扈晓静[11]和李学任等[12]的研究均发现I P A F组和C T D-I L D组均有部分患者出现不同程度低氧血症,2组差异无统计学意义㊂A h m a d等[9]的研究中23%I P A F患者通过甲襞微循环检查发现有巨大的毛细血管,并提出I P A F在甲襞微循环检查中多能够发现异常表现㊂2.7预后特点I P A F的预后与其形态学表现㊁临床表现和血清学表现密切相关㊂目前,研究发现I P A F预后较C T D-I L D好[12],而I P A F和特发性肺纤维化生存期差异无统计学意义[9]㊂影像学表现在提示患者预后方面具有重要的价值㊂在I P A F患者中,影像学表现为U I P或N S I P者,其生存期无差异[9];当影像学表现为非U I P时,其生存期与C T D-I L D类似(P=0.45);而表现为U I P时,其生存期与特发性肺纤维化类似(P=0.51)[14]㊂D L C O的增加提示预后良好㊂而随着年龄增长,预后变差[14]㊂同时吸烟史[9]㊁肺血管病变[23]和C T表现为蜂窝肺和肺动脉扩张[19]也与高病死率相关㊂此外,I P A F患者具有相关临床表现时,其预后良好(P=0.03)而同时具有血清学和形态学表现时对预后没有显著影响㊂当患者具有I P A F的相关H R C T表现(P=0.05)和外科肺活检相关病理表现时(P=0.09),其病死率略微降低;而出现胸腔多部位受累时,预后不良(P=0.009)㊂另外,L i a n g等[25]研究认为血浆中C X C L1浓度与I P A F的活动性和预后相关㊂值得关注的是,O d a等[26]曾报道1例I P A F患者的病情在没有任何治疗的情况下也能够出现自发的改善㊂3治疗的研究进展由于尚缺乏关于I P A F的大型回顾性分析,目前难以确定统一㊁标准的治疗方案㊂免疫抑制治疗是如今I P A F 患者主要的治疗方法㊂近年来,针对I P A F的发病机制的靶向治疗也已成为研究热点㊂C h a r t r a n d等[10]的临床研究中,除1例外均接受免疫抑制治疗,82%患者接受强的松治疗,76%患者接受麦考酚酸酯治疗,另外36.4%患者则用硫唑嘌呤治疗㊂一项国内的研究中[12]I P A F患者初始治疗采用糖皮质激素联合硫唑嘌呤,当病情缓解后维持小剂量泼尼松联合硫唑嘌呤治疗㊂糖皮质激素的应用能缓解I P A F的病情,但是长期使用激素会引起不少不良反应㊂据㊃803㊃国际呼吸杂志2018年2月第38卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2018,V o l.38,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.报道[27],1例H R C T表现为L I P的I P A F患者进行了10个月的全身性糖皮质激素治疗并维持最低剂量㊂虽然病变有好转迹象,但是患者出现了病理性脊柱骨折㊁视力模糊㊁明显向心性肥胖和血管脆性增加,生活质量明显降低㊂随后加用硫唑嘌呤治疗以降低激素剂量㊂此外,L i a n g等[25]研究发现C X C L-C X C R2轴与白细胞的募集和内皮功能紊乱相关,且可能是I P A F的发病机制中重要的一环,因此针对C X C L-C X C R2的靶向治疗有望成为I P A F新的治疗方法㊂综上所述,免疫抑制治疗是I P A F主要的治疗方案,最重要的是衡量激素对患者的不良反应和药物疗效两者的利弊,提高患者生活质量㊂由于I P A F具体的免疫抑制治疗方案及其疗效和预后和其他新型疗法的临床研究尚少,各种药物的疗效与安全性仍需要更多大型的临床研究加以证实㊂4展望I P A F命名以及诊断标准提出后,为将来进一步针对此类患者的前瞻性研究搭建了初步的平台,意义重大㊂但是目前针对I P A F的发病机制㊁临床特征以及治疗等的研究尚少㊂临床工作者对其认识水平不高,且容易与其他类型的I L D如I I P或C T D-I L D等混淆,因此对于I P A F疾病的特征㊁诊疗以及预后亟待前瞻性㊁多中心的临床研究试验,为将来临床诊断㊁治疗提供依据㊂参考文献[1] F i s c h e rA,d uB o i sR.I n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e i nc o n n e c t i v et i s s u e d i s o r d e r s[J].L a n c e t,2012,380(9842):689-698.D O I:10.1016/S0140-6736(12)61079-4.[2]S u z u k i A,K o n d o h Y,F i s c h e r A.R e c e n t a d v a n c e s i nc o n n e c t i v e t i s s u ed i se a s e r e l a t e d i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e[J].E x p e r tR e v R e s p i r M e d,2017,11(7):591-603.D O I:10.1080/17476348.2017.1335600.[3] P a r kJ H,K i m D S,P a r k I N,e t a l.P r o g n o s i s o ff i b r o t i ci n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a:i d i o p a t h i c v e r s u s c o l l a g e n v a s c u l a rd i se a s e-r e l a t e ds u b t y p e s[J].A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d,2007,175(7):705-711.D O I:10.1164/r c c m.200607-912O C.[4] N a v a r a t n a m V,A l iN,S m i t hC J,e ta l.D o e st h e p r e s e n c eo fc o n n e c t i v et i s s u ed i se a s e m o d if y s u r v i v a li n p a t i e n t s w i t hp u l m o n a r y f i b r o s i s?[J].R e s p i r M e d,2011,105(12):1925-1930.D O I:10.1016/j.r m e d.2011.08.015.[5] K i n d e rB W,S h a r i a t C,C o l l a r d H R,e ta l.U n d i f f e r e n t i a t e dc o n n e c t i v e t i s s u ed i se a s e-a s s o c i a t e di n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e:c h a n g e s i nl u n g f u n c t i o n[J].L u n g,2010,188(2):143-149.D O I:10.1007/s00408-009-9226-7.[6] F i s c h e r A,W e s t S G,S w i g r i s J J,e t a l.C o n n e c t i v e t i s s u ed i se a s e-a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e:a c a l lf o rc l a r i f i c a t i o n[J].C h e s t,2010,138(2):251-256.D O I:10.1378/c h e s t.10-0194.[7] V i j R,N o t hI,S t r e k M E.A u t o i mm u n e-f e a t u r e di n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s e:ad i s t i n c t e n t i t y[J].C h e s t,2011,140(5):1292-1299.D O I:10.1378/c h e s t.10-2662.[8] F i s c h e r A,A n t o n i o u KM,B r o w n K K,e t a l.A n o f f i c i a lE u r o p e a n R e s p i r a t o r y S o c i e t y/A m e r i c a n T h o r a c i c S o c i e t yr e s e a r c hs t a t e m e n t:i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a w i t ha u t o i mm u n ef e a t u r e s[J].E u rR e s p i rJ,2015,46(4):976-987.D O I:10.1183/13993003.00150-2015.[9] A h m a dK,B a r b aT,G a m o n d e sD,e t a l.I n t e r s t i t i a l p n e u m o n i aw i t h a u t o i mm u n e f e a t u r e s:c l i n i c a l,r a d i o l o g i c,a n dh i s t o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i c sa n do u t c o m ei nas e r i e so f57p a t i e n t s[J].R e s p i rM e d,2017,123:56-62.D O I:10.1016/j.r m e d.2016.10.017.[10] C h a r t r a n dS,S w i g r i sJ J,S t a n c h e v L,e ta l.C l i n i c a l f e a t u r e sa n d n a t u r a l h i s t o r y o f i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a w i t ha u t o i mm u n e f e a t u r e s:as i n g l ec e n t e re x p e r i e n c e[J].R e s p i rM e d,2016,119:150-154.D O I:10.1016/j.r m e d.2016.09.002.[11]扈晓静.自身免疫特征的间质性肺炎与结缔组织病相关间质性肺疾病的相关性分析[D].大连:大连医科大学,2017. 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All Rights Reserved.(I P A F):An e wc l a s s i f i c a t i o na n da c a l l f o r c l a r i t y[E B/O L].[2017-08-01].h t t p s://c m e.u t s o u t h w e s t e r n.e d u/s i t e s/c m e.u t s o u t h w e s t e r n.e d u/f i l e s/e m1511h_p r o t o c o l_g l a z e r.p d f.[21] C a p o b i a n c oJ,G r i m b e r g A,T h o m p s o n B M,e ta l.T h o r a c i cm a n i f e s t a t i o n s o f c o l l a g e n v a s c u l a r d i s e a s e s[J].R a d i o g r a p h i c s,2012,32(1):33-50.D O I:10.1148/r g.321105058.[22]J e eA S,A d e l s t e i nS,B l e a s e l J,e t a l.R o l eo f a u t o a n t i b o d i e s i nt h ed i a g n o s i so fc o n n e c t i v e-t i s s u ed i s e a s eI L D(C T D-I L D)a n d i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i aw i t h a u t o i mm u n e f e a t u r e s(I P A F)[J].J C l i n M e d,2017,6(5).p i i:E51.D O I:10.3390/j c m6050051.[23] A d e g u n s o y e A,O l d h a m J M,V a l e n z i E,e t a l.I n t e r s t i t i a lp n e u m o n i a w i t h a u t o i mm u n e f e a t u r e s:v a l u e o fh i s t o p a t h o l o g y[J].A r c hP a t h o lL a b M e d,2017,141(7):960-969.D O I:10.5858/a r p a.2016-0427-O A.[24] C o l l i n s B F,S p i e k e r m a n C F,S h a w MA,e t a l.I d i o p a t h i ci n t e r s t i t i a l p n e u m o n i aa s s o c i a t e dw i t ha u t o a n t i b o d i e s:a l a r g ec a s e s e r i e s f o l l o w e do v e r1y e a r[J].C h e s t,2017,152(1):103-112.D O I:10.1016/j.c h e s t.2017.03.004.[25] L i a n g M,J i a n g Z,H u a n g Q,e ta l.C l i n i c a la s s o c i a t i o n o fc h e m o k i n e(C-X-C m o t i f)l i g a n d1(C X C L1)w i t h i n t e r s t i t i a lp n e u m o n i aw i t ha u t o i mm u n e f e a t u r e s(I P A F)[J].S c iR e p,2016,6:38949.D O I:10.1038/s r e p38949.[26] O d a K,K a w a g u c h i T,S a t o h M,e t a l.S p o n t a n e o u si m p r o v e m e n t o fi n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a w i t h a u t o i mm u n ef e a t u r e s[J].I n t e r n M e d,2017,56(12):1607-1608.D O I:10.2169/i n t e r n a l m e d i c i n e.56.8082.[27] Płóc i n i c z a k A,G o'z d z i k-S p y c h a l s k a J,B a t u r a-G a b r y e l H B.I n t e r s t i t i a l p n e u m o n i aw i t h a u t o i mm u n e f e a t u r e s(I P A F)a n dr a d i o l o g i c a lf i n d i n g s s u g g e s t i v e o fl y m p h o c y t i ci n t e r s t i t i a lp n e u m o n i a(L I P)-c a s er e p o r t[J].A d vR e s p i r M e d,2017,85(1):46-50.D O I:10.5603/A RM.2017.0009.(收稿日期:2017-08-21﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃肿瘤介入诊疗专业委员会呼吸内镜分会青年学组名单组长:田庆(解放军总医院)副组长:王娟(天坛医院)陈延伟(西安唐都医院)李冬妹(煤炭总医院)秘书:张洁莉(煤炭总医院)王韧韬(解放军总医院)组员:陈杰勇(河北省衡水市第三人民医院)陈力舟(福建省福州肺科医院)陈闽江(北京协和医院)陈晓红(福州市肺科医院)代文森(福建省莆田市莆田学院附属医院)黄禹(广东省人民医院)雷伟(苏州大学附属第一医院)李春(上海中山医院呼吸科)李洋(吉林大学第一医院)李永怀(安徽医科大学第一附属医院)廖江荣(遵义市贵州航天医院)刘庆华(山东省立医院)孟婕(中南大学湘雅医院呼吸科)孙昕(天津市海河医院)唐飞(安徽省胸科医院)王华(安徽省胸科医院)王可(四川大学华西医院)徐礼裕(福建省福州市第一医院)杨震(解放军总医院)姚伟(重庆市新桥医院)叶贤伟(贵州省人民医院呼吸与危重症医学科)袁印盛(安徽泗县人民医院肺科)张雷(南京军区福州总医院)张华平(福建医科大学附属第二医院)张倩(常州市第二人民医院阳湖院区)张正国(安徽省黄山市医院)郑溢声(南京军区福州总医院呼吸内科)邹珩(煤炭总医院)杨栋勇(福建医科大学附属第二医院呼吸科)裴迎华(天坛医院)邱小建(天坛医院)王玉玲(天坛医院气管镜室)㊃013㊃国际呼吸杂志2018年2月第38卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2018,V o l.38,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

基金项目：基金名称：吴阶平医学基金会 课题名称：吉非替尼联合恩度一线治疗EGFR 突变晚期肺腺癌的疗效及机制研究 课题编号：320.6750.17570。

·综述·具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）的研究进展刘磊1，高俊珍2(通信作者*)（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010030；2.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010030）摘要：间质性肺疾病（ILD ）是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称，又称为弥漫性实质性肺疾病，在临床中，有很大一部分患者表现出自身免疫特征，但不符合明确的结缔组织病（CTD ）的诊断标准。

2015年，美国胸科协会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS ）首次提出了具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF ）一词[1]，IPAF 可以认为是特发性间质性肺炎（IIP ），尤其是特发性肺间质纤维化（IPF ）和CTD-ILD 的重叠，IPF 在临床中预后最差，所以将二者区别开来显得格外重要，目前针对IPAF 的临床研究较少，不同地域的临床医生对其认知参差不齐，故本文将近年来针对IPAF 展开的研究做一综述，以期指导临床工作。

关键词：自身免疫特征的间质性肺炎；间质性肺疾病；结缔组织相关的间质性肺疾病中图分类号：R563.1 文献标识码：A DOI ：10.3969/j.issn.1671-3141.2021.23.026本文引用格式：刘磊,高俊珍.具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2021,21(23):80,86.1 流行病学早在上世纪90年代，就有报道提出多达25%的自身免疫性疾病患者不符合美国风湿病学会（ACR）的CTD 分类标准[2]。

近些年，根据IPAF 的标准来报道的间质性肺疾病的报道较少，有N.O 等人报道IPAF 在间质性肺炎中的发生频率从7.3%-34%不等[3]。

浅谈自身免疫特征的间质性肺炎摘要：自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）是介于特发性间质性肺炎和结缔组织病相关间质性肺炎之间的一类疾病。

IPAF具有明显的异质性，自然病程尚不明确，其治疗需要多学科合作。

本文拟围绕IPAF诊断标准、临床特征、治疗、研究焦点展开讨论，简述如下。

关键词：间质性肺炎自身免疫性疾病诊断标准间质性肺炎（UIP）是多种原因引起的肺间质炎性和纤维化疾病，病变主要侵犯肺间质和肺泡腔，包括肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞、基底膜以及血管、淋巴管周围的组织，最终引起肺间质的纤维化。

间质性肺炎患者常有潜在的自身免疫特征，但这些特征不足以诊断为任一种结缔组织病（CTD）。

这类疾病被称为具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）。

1.诊断标准IPAF是一个新的术语。

欧洲呼吸协会（ERS）/美国胸科学会（ATS）的“结缔组织病相关性间质性肺疾病特别工作组”根据IPAF的自身免疫特点，提出了诊断标准：1)存在间质性肺炎（通过HRCT或肺活检证实）；2)排除其他已知病因；3)尚不能确定符合某一确定的结缔组织病诊断；4)至少有以下这些3个特征中的2个：临床表现：如技工手、关节炎或多关节晨僵≥60分钟、雷诺现象等；血清学表现：如抗核抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗双链-DNA、抗-Ro（SSA）、抗-La（SSB）、抗RNP等；形态学表现：放射学上，高分辨CT提示如下类型：非特异性间质性肺炎；机化性肺炎；非特异性间质性肺炎重叠机化性肺炎；淋巴细胞性间质性肺炎[1]。

2.临床特征临床特征亦包括肺外症状和体征。

出现诊断标准中肺外症状则提示潜在的CTD，但单独出现不足以确诊CTD。

其中：技工手、Gottron征等常见于抗合成酶抗体综合征和系统性硬化症-肌炎重叠综合征；指尖溃疡、掌部毛细血管扩张、雷诺现象、不明原因手指肿胀常见于系统性硬化症[2-4]。

最常见的临床特征是雷诺现象，最常见的血清学特征是ANA阳性。

间质性肺炎诊断标准间质性肺炎（Interstitial Pneumonia）是一种病理学上的表现，涉及肺泡壁和间质的炎症和纤维化。

间质性肺炎的诊断需要全面的临床资料、影像学和组织学检查。

目前尚无统一的诊断标准，但根据临床经验和研究成果，可以制定一套相对完善的诊断标准，以便指导临床实践。

一、临床表现。

间质性肺炎患者常见的临床表现包括进行性呼吸困难、干咳、发热、乏力等症状。

少数患者可能伴有胸痛、关节痛、皮疹等全身症状。

在临床上，需要仔细了解患者的病史、生活史和家族史，结合临床表现进行综合分析。

二、影像学检查。

胸部CT是间质性肺炎的重要影像学检查手段。

典型的CT表现包括网状影、磨玻璃影、蜂窝影等。

此外，HRCT还可以帮助鉴别其他疾病，如肺水肿、肺栓塞等。

三、肺功能检查。

肺功能检查对于间质性肺炎的诊断和评估至关重要。

患者通常表现为进行性的限制性通气功能障碍，包括减少的肺活量、减少的最大呼气流速和减少的弥散功能。

此外，气道阻塞也可能存在。

四、组织学检查。

组织学检查是间质性肺炎最终确诊的金标准。

通过支气管镜肺活检或开胸肺活检获取肺组织标本，经过组织学染色和免疫组化检查，可以明确病变的类型和程度，排除其他疾病。

五、其他辅助检查。

血常规、C-反应蛋白、自身抗体、免疫球蛋白电泳等辅助检查可以帮助判断炎症的程度和类型，筛查潜在的自身免疫性疾病。

综上所述，间质性肺炎的诊断需要全面、系统的临床资料和检查结果。

临床医生应当根据患者的临床表现、影像学和实验室检查结果进行综合分析，排除其他疾病，最终确定诊断。

希望未来能够制定更加准确、简便的诊断标准，以提高间质性肺炎的早期诊断率和治疗效果。

什么是间质性肺炎间质性肺炎（Interstitial Pneumonia），简称IP，是一种常见的肺部疾病，主要特点是肺部间质受到炎症和纤维化的侵袭。

间质是指肺部气道和肺泡之间的结构，包括支气管、血管、肺泡壁等。

间质性肺炎是一种进展缓慢、难以治愈的疾病，严重影响患者的生活质量。

间质性肺炎的病因多种多样，包括感染、环境因素、遗传因素以及自身免疫性疾病等。

不同病因导致的间质性肺炎具有不同的临床表现和影像学特征。

一些常见的病因包括风湿性疾病、药物反应、职业因素和暴露于某些化学物质等。

间质性肺炎的症状常常不明显，主要表现为气促、咳嗽、乏力等非特异性症状。

随着疾病的进展，患者可能会出现呼吸困难、胸痛、发热等症状。

如果不及时诊断和治疗，该疾病可能导致肺功能不全甚至呼吸衰竭。

间质性肺炎的确诊主要依靠临床症状、影像学表现和肺活检结果。

患者通常需要进行胸部X光或CT扫描，以评估肺部的病变程度。

肺活检是确诊间质性肺炎最可靠的方法，通过取得肺组织样本，可以确定病变的性质和程度。

患有间质性肺炎的患者需要接受综合治疗，治疗方案通常包括药物治疗、支持治疗和康复治疗。

药物治疗主要采用抗纤维化药物、抗炎药物和免疫抑制剂等，以减轻炎症反应和纤维化过程。

支持治疗包括氧疗、营养支持等，可以帮助患者缓解症状和改善生活质量。

康复治疗则包括肺功能锻炼和心理支持等，有助于患者的康复和恢复。

除了药物治疗和支持治疗，患者还需要积极调整生活方式和改善环境因素。

避免接触有害物质、保持良好的室内空气质量、定期锻炼等都是预防间质性肺炎发生和减轻病情的重要措施。

总结起来，间质性肺炎是一种常见且难以治愈的肺部疾病，临床表现不明显，但对患者的体质和生活质量有显著影响。

及早诊断、积极治疗和调整生活方式是控制疾病进展、改善生活质量的关键。

相信通过医疗技术的不断进步和人们对健康的重视，将来能够找到更有效的治疗方案，帮助患者更好地应对间质性肺炎带来的挑战。

中国CTD-ILD患者临床特征结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD），根据最新欧洲呼吸协会（ERS）/美国胸科学会症（A TS）又称作自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）。

间质性肺病（ILD）是结缔组织病（CTD）的常见并发，更是影响CTD患者预后不良的重要原因之一。

目前对于CTD-ILD的发生率各文献报道并不一致（12.4-34%）。

近期Chest杂志网上发表了上海市肺科医院在过去13年中整理的收治入院的CTD-ILD患者临床特征。

总共2678例ILD中，有1798例（67%）诊断为CTD-ILD，其中有1044例患者有完整临床数据，包括病史、肺功能、血清自身抗体、诊疗记录等；299例（11.2%）诊断为IPF，其中178例有完整临床数据，作为CTD-ILD的对照数据。

在1044例CTD-ILD中，有288例（27.6%）确诊的CTD-ILD（Confirmed CTD-ILD，CCTD-ILD），其中85例类风湿关节炎、74例系统性硬化、63例原发性干燥、32例多发性肌炎/皮肌炎、9例系统性红斑狼疮、25例混合性结缔组织病；756例（72.4%）未分化CTD-ILD（Undifferentiated CTD-ILD，UCTD-ILD）。

又通过首发临床表现的不同将CTD-ILD分为两组，分别是以呼吸症状为首发临床表现（Pulmonary signs or symptoms as the initial manifestation，PSIM）和以呼吸以外症状为首发临床表现（Extra- Pulmonary signs or symptoms as the initial manifestation，EPSIM）。

可能是由于缺乏风湿方面临床表现，在1044例CTD-ILD中，有332例（32%）没有在首诊时确诊，而是在后续随访时发现并诊断的，这些患者确诊的平均时间为18.3 ± 6.8个月，根据患者临床表现的不同最终确诊的平均时间也各不相同：其中，对于CCTD-ILD，41例PSIM中有23例（56%）未在首诊时确诊，确诊的平均时间7.5 ± 5.9个月；247例EPSIM中有29例（12%）未在首诊时确诊，确诊的平均时间12.7 ± 4.3个月。