肿瘤抗血管生成治疗新进展——恩度卫星会报道

恩度持续静脉泵注联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的研究进展摘要】抗血管生成药物恩度持续静脉泵注联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤已有较多研究，其意义通过恩度优化剂量、时间、用药方式后，可保持药物在体内稳定的血药浓度，持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性，输注泵携带方便，缩短住院时间及提高患者依从性，有望进一步提高恩度的疗效。

本文就国内外在该领域的研究作一综述。

【关键词】恩度;持续静脉泵注;化疗;晚期恶性肿瘤【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）05-0008-02The research progress of late malignant tumors Zang Aiping, Zhou Shaozhang.Medical University Affiliated Tumor Hospital of Guangxi, Guangxi, Nanning 530021, China【Abstract】Using anti-angiogenesis drugs Endostar, to do continuous intravenous injection pump chemotherapy, treatment of a variety of late malignant tumor, there have been more research, through the optimal dose and time, and after the treatment for, can maintain stability of the drug in the body of blood drug concentration, continue to inhibit tumor angiogenesis, also did not increase the incidence of drug toxicity, infusion pump is easy to carry, can shorten the length of hospital stay, and improve patient compliance, is expected to further improve the curative effect of Endostar. This paper summarizes the research in this field at home and abroad.【Key words】Endostar; Continuous intravenous injection pump; Chemotherapy; Late malignant tumor近年来，抗血管形成联合化疗成为治疗肿瘤的热点领域。

恩度來源：百济药房药讯作者：百济动态浏览：2105发布时间：2007-12-23 11:27:00【药品名称】通用名：重组人血管内皮抑制素注射液商品劣：恩度END0STAR英文剑：Recombinant Human Endostatin Injection【性状】本品为无色澄明液体，pH 5.5±0.5【作用机理】重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品，苴作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。

药动学：健康志愿者单次30 min内静脉滴注本品30 mg (4.8X105 U)和60 mg (9.6X1 05 U) /m2,及 120 min 内静脉滴注 120 mg (19.2X105 U)和 210 mg (33.6X105 U) /m2(滴注速率分别为1、2及1和1.75 m g/m2/min)，其末端消除半衰期(tl/2)为10小时左右，全身淸除率((1^)为2.8 L/h/m2左右。

本品在30〜120 mg/m2 (4.8X105〜19.2X1 05 U/m2)剂量范用于正常人体内呈近似线性药代动力学，可以用线性模型预测不同剂量、滴注速率和时间的血药浓度。

滴注速率、时间和总剂量均可影响AUC和擁浓度水平。

肿瘤患者每日2小时内静脉滴注本品，连续28天，个体间药时曲线差异性很大。

谷浓度随给药次数增加有持续增髙的趋势，总剂量和滴注次数可影响峰浓度和谷浓度水平。

正常小鼠静脉给药后泌尿排泄系统的浓度最高，肾、尿、肺和肝髙于血浆，其它组织均低于血浆，肌肉、脂肪、和脑浓度最低。

荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相近，肿瘤组织中分布不髙，与肌肉和脂肪组织浓度相近。

【临床应用】多中心临床研究由中国医学科学院肿瘤医院、国家新药(抗肿瘤)临床研究中心以孙燕教授为主要研究者的研究小组共同完成。

【适应症】本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的III/IV期非小细胞肺癌想者。

恩度（Endostar）是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的重组人血管内皮抑制素（Endostatin），由我国自主开发，是世界上第一个血管生成抑制剂。

恩度的研发思路可以概括为以下几点：
针对血管生成的关键因子：血管生成是肿瘤生长和转移的重要过程，其中血管内皮生长因子（VEGF）是关键的调节因子。

恩度的作用机制就是针对VEGF，抑制其与内皮细胞受体的结合，从而阻断肿瘤血管的生成。

创新的药物设计：恩度的研发过程中，通过基因工程技术，将可抑制内皮细胞增殖的蛋白片段与可识别并结合VEGF的内皮细胞蛋白片段连接起来，从而实现了对VEGF的靶向抑制。

独特的抗肿瘤作用：恩度不仅可以抑制肿瘤血管的生成，还可以通过诱导肿瘤血管正常化、改善肿瘤微环境等途径，发挥独特的抗肿瘤作用。

这些作用有助于缩小肿瘤体积、抑制肿瘤转移、提高患者生存期。

临床试验的验证：恩度的研发过程中，经历了多轮临床试验的验证。

这些试验表明，恩度对多种肿瘤都具有一定的疗效，且不良反应相对较轻，具有良好的耐受性和安全性。

知识产权的保护：作为我国自主研发的创新药物，恩度的研发过程中得到了知识产权的保护。

这有助于保障研发机构的权益，推动我国医药产业的发展。

总之，恩度的研发思路是基于对血管生成和肿瘤生长机制的深入理解，通过创新的药物设计和独特的抗肿瘤作用机制，实现对肿瘤的治疗。

这一药物的研发成功也彰显了我国在医药领域的创新能力。

国家一类新药恩度临床研究进展关大刚（中国医科大学附属盛京医院肿瘤一科）前言血管生成在肿瘤从良性向恶性的转变、癌细胞进入血液循环、转移灶的发展和破裂中都起着重要作用,涉及肿瘤从形成到转移全过程[1]。

近年来,抗血管生成药物的迅速发展,为恶性肿瘤的治疗提供了新的手段及解决方案。

由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性等特点,主要对肿瘤细胞起调控作用和稳定作用,因此,与细胞毒性药物有很大区别,作用范围和临床表现均与细胞毒性药物不同,不易达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量,与常规化疗、放疗合用或续贯应用有更好的疗效[2]。

本文就我国一类新药-恩度的临床应用作一综述。

恩度(endostatin)是先声麦得津生物工程有限公司研发的一种人源化广谱的抗血管生成药物,它通过其抗肿瘤作用机制是通过抑制肿瘤血管内皮细胞生长，组织肿瘤新生血管的形成和肿瘤细胞的扩散，切断肿瘤细胞血液的供应，是肿瘤细胞营养缺失而萎缩抑制消失。

恩度于2005年9月获得SFDA颁发的治疗用生物制品第一类药品的生产批件和新药证书,并上市销售。

临床试验显示,恩度与抗肿瘤方案联合治疗癌症,可明显提高临床获益率（CRB）、显著延长患者的OS生存期。

恩度被批准联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。

恩度在临床上常与标准化疗方案联用,用于治疗头颈部、消化道、生殖系统肿瘤、以及恶性腹水等,一般不单独使用。

其特点是:高效、低毒、无耐药性、治疗靶向明确，在具有抗肿瘤作用的同时，对正常细胞的生长无抑制作用，可以与其他化疗药物联合使用，具有良好的临床应用前景。

恩度的临床应用与研究治疗非小细胞肺癌(NSCLC)：非小细胞肺癌(NSCLC)约40% ~50%患者在初诊时已有远道转移,有远道转移的NSCLC患者接受最佳支持治疗后的中位生存期仅4~5个月, 1年生存率10%左右[3]。

尽管新药（吉西他宾、紫杉类、长春瑞滨）和铂类联合组成第三代化疗方案疗效有了一定提高，但晚期NSCLC的化疗效果仍然不够理想，患者的生存受益仍然有限[4-5] 。

国产抗血管生成药物恩度单药维持治疗晚期结直肠癌综合疗效评价陈荣斌;叶汝兴;吴楚海;林榕生;李怀【摘要】目的探讨国产抗血管生成药物恩度(重组人血管内皮抑制素)单药维持治疗晚期结直肠癌的临床效果,以期提高临床诊治水平.方法选取2010年5月～2013年5月广东省佛山市顺德区龙江医院收治的84例晚期结直肠癌患者为研究对象,均给予化疗,12周后将其分为两组,对照组41例,观察组43例.对照组给予生理盐水维持,观察组给予重组人血管内皮抑制素维持,观察两组治疗效果、不良反应及生活质量的变化.结果疗效上,对照组缓解率为31.71％,总有效率为68.29％;观察组缓解率为55.81％,总有效率为86.05％,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05);生活质量上,对照组改善率为24.39％,总有效率为56.10％;观察组改善率为48.84％,总有效率为83.72％,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05);不良反应上,两组在白细胞减少、血小板减少、肝肾功能损害、恶心呕吐、腹泻、手足综合征、口腔黏膜炎、神经毒性发生率上比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论在晚期结直肠癌患者化疗结束后使用国产重组人血管内皮抑制素维持治疗,可有效提高临床疗效,明显改善患者生活质量,且应用方便,副作用少,价格适中,社会效益和经济效益明显.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2015(012)014【总页数】4页(P121-124)【关键词】恩度;晚期结直肠癌;临床效果【作者】陈荣斌;叶汝兴;吴楚海;林榕生;李怀【作者单位】广东省佛山市顺德区龙江医院肿瘤科,广东佛山528318;广东省佛山市顺德区龙江医院肿瘤科,广东佛山528318;广东省佛山市顺德区龙江医院肿瘤科,广东佛山528318;广东省佛山市顺德区龙江医院肿瘤科,广东佛山528318;广东省佛山市顺德区龙江医院肿瘤科,广东佛山528318【正文语种】中文【中图分类】R735.3近些年结直肠癌在临床上发病率和病死率有明显升高趋势，且该疾病年龄提前，中位年龄在45岁左右，该病发病隐匿，症状不典型，发现时往往是晚期，失去了最佳手术时机，在临床上对晚期结直肠癌治疗主要以化疗为主，药物主要有氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂等，总有效率在临床上约为50%［1］。

靶向血管生成的药物治疗与抗肿瘤研究在肿瘤治疗领域，靶向治疗是最为热门的一个研究领域，它通过靶向肿瘤细胞的生长因素、信号通路或者代谢途径，来抑制肿瘤的生长和传播。

其中，血管生成抑制剂是近年来备受关注的一类靶向药物，因为血管生成是肿瘤生长和转移所必需的过程。

血管生成抑制剂通过抑制肿瘤血管的形成，来达到治疗肿瘤的效果。

在本文中，我们将重点介绍血管生成抑制剂在抗肿瘤研究中的应用。

一、血管生成的机制在正常的生理状态下，血管生成是一个极其复杂的过程，它涉及多种因素和多个阶段的调节。

血管生成的初期阶段，是由于肿瘤细胞分泌了各种细胞生长因子，例如VEGF、PDGF、FGF等，在周围组织中诱导细胞增殖，血管内皮细胞开始向细胞因子的来源处聚集，并开始进行分化。

在这个过程中，血管发生在肿瘤周围组织中生长和分叉，形成新的血管，向肿瘤提供足够的氧气和营养物质，它们也成为了肿瘤细胞的通道，方便肿瘤细胞的转移和扩散。

因此，血管生成是肿瘤形成和发展的必备条件之一。

二、血管生成抑制剂的分类目前，血管生成抑制剂分为小分子抑制剂和单克隆抗体两类，其中小分子抑制剂是指分子量小、口服或静脉注射等途径给药，并通过特定的作用机制，来抑制血管生成的发生。

而单克隆抗体则是通过特异性的结合，抑制肿瘤细胞产生和分泌细胞因子，从而影响肿瘤血管生成的过程。

三、血管生成抑制剂的研究进展随着肿瘤治疗中对靶向药物的筛选和研究的不断深入，血管生成抑制剂也逐渐得到了更多的关注。

目前，市场上已经用于临床治疗的血管生成抑制剂主要有：贝伐单抗（Bevacizumab）、Axitinib、Regorafenib等。

这些药物通过不同的机制，抑制血管生成，从而在肿瘤治疗中发挥了积极的作用。

以贝伐单抗为例，它是一种抗VEGF单克隆抗体，通过特异性的结合VEGF，抑制其与血管内皮生长因子受体（VEGFR）的结合，从而抑制VEGF信号通路的激活，达到抑制肿瘤生长和转移的作用。

临床试验表明，贝伐单抗在晚期非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、卵巢癌、肾癌、胃癌等多种肿瘤的治疗中均有一定的疗效。

抗血管生成药物长期治疗致肿瘤侵袭转移相关机制的研究进展汤井娇(综述);蒋晓东(审校)【摘要】Hypoxia results from long-term anti-angiogenic therapy and can stimulate hypoxia-inducible factors (HIFs). HIF-induced hy-poxia signaling is involved in various steps in tumor invasive-metastatic cascade. On the one hand, HIFs regulate epithelial-mesenchy-mal transition. On the other hand, the characteristics of pericytes around vessels and the links among endothelial cells can change;thus, tumor cells can more easily intravasate into blood vessels, survive in peripheral blood, and then reach specific organs, ultimately resulting in metastasis. This review discusses the emerging mechanisms of long-term anti-angiogenic therapy and the occurrence of metastasis.%抗血管生成药物治疗在临床上取得了一定疗效，许多患者因此获益。

然而，部分肿瘤患者长期使用抗血管生成药物后会发生肿瘤转移。

原因可能是长期抗血管生成药物治疗会造成肿瘤微环境的乏氧，刺激乏氧诱导因子（hypoxia inducible factors， HIFs）的产生。

张清媛教授：抗肿瘤血管生成治疗研究进展上世纪七十年代，Folkman 在《新英格兰医学杂志》中首次提出了肿瘤生长依赖于新血管生成的理论假说，随着 8 年后毛细血管内皮细胞培养技术的建立，11 年后第一个血管生成抑制剂的发现，13 年后第一个血管生成活性蛋白的纯化等，这一观点为越来越多的证据所支持，并逐渐使这一领域成为肿瘤研究的热点。

肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。

如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。

肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。

与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：(1)正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；(2)血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；(3)血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；(4)作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。

因此，在过去的 30 多年中，人们一直在努力寻找合适的靶点以阻断和破坏肿瘤血管生成，研制有效的抗肿瘤血管生成药物，近年来取得了许多令人鼓舞的成绩。

一、肿瘤血管生成的机理Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。

在肿瘤生长的最初阶段，并不是所有的实体瘤都具备血管生成表型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。

这些途径可分为以下几种：(1)肿瘤细胞癌基因的表达或抑癌基因的失活，可使肿瘤细胞获得血管生成表型，诱导局部新血管形成；(2)肿瘤细胞产生的各种趋化因子使单个核细胞浸润到肿瘤组织内，它们释放的促新生血管生长因子和多种蛋白酶有助于新生血管形成；(3)肿瘤生长到一定程度其内部处于明显低氧状态，低氧可使肿瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达明显增加，并以旁分泌的方式诱导新生血管生成；(4)内皮细胞通过自分泌途径加速新生血管的形成。

恩度持续泵入治疗晚期恶性肿瘤的临床护理恩度（重组人血管内皮抑制素）作为一种新型靶向抗癌药物正受到越来越多的关注。

恩度（Endostar）是美国两院院士、哈佛大学医学院Judah Folkman 博士提出的“饿死肿瘤疗法”，即肿瘤抗血管生成理论在实践中的产物，其采用大肠杆菌作为蛋白表达体系生产出的重组人血管内皮抑制素，作用机制在于抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤细胞的营养供应，最终使肿瘤细胞处于休眠状态，达到“饿死”瘤细胞的目的[1] 。

采用爱朋牌ZZB-300 全自动注药泵用于恩度的临床给药，减轻护士工作量，且泵体轻巧，日常活动中携带方便提高了患者的生活质量，受到了越来越多的患者的欢迎和临床护士的青睐。

现将报告如下：1临床资料与方法1.1一般资料收集我科2010年8月一2011年4月经病理学检查确诊为W期恶性肿瘤的患者24例，其中男13例，女11 例；年龄31-65 岁；肺癌17例，乳腺癌多处转移3例，直肠癌肺转移2 例，胃癌肺转移1 例，食管癌肺转移1 例。

血常规、肝肾功和心电图基本正常，KP（S Karnofsky 评分体力状况）评分>6O 分，预期生存期>3个月。

其中20例采用PICC静脉穿刺，4例采用BD静脉留置针穿刺，均用无菌贴膜固定，BD静脉留置针给药期间均需更换静脉穿刺部位。

1.2药物使用方法采用恩度75mg+生理盐水285ml泵入120 小时后，更换泵盒，重复上一次给药，最后再次更换泵盒用恩度60mg+生理盐水228ml泵入96小时。

休息1周，再继续下一周期治疗，全组使用均超过2 个周期。

1.3 ZZB注药泵操作方法：ZZB注药泵由驱动装置和输液装置两部分组成，两者须配套使用。

输液装置由装置外壳和内置的储药袋构成，最大容量300ml。

操作分加液、装夹、设置、排气、运行五个步骤。

2结果恩度持续泵入的不良反应（见表1）表1 恩度持续泵入的不良反应经过对症治疗和精心护理后均好转，未终止药物使用。