细胞生物学中的细胞周期调控

2001年诺贝尔生理学和医学奖

细胞周期调控

一、背景介绍

2001年诺贝尔生理学医学奖授予美国西雅图弗瑞德·哈钦森癌症研究中心的Leland H

Hartwell、英国伦敦皇家癌症研究基金会的Sir Paul M. Nurse和R. Timothy Hunt，以表彰获奖者们在细胞周期调控方面的卓越发现和贡献。

Leland (1939年生)在上世纪60年代末便认识到用遗传学方法研究细胞周期的可能性。他采用啤酒酵母细胞建立系统模型，经过一系列试验，分离出细胞周期基因发生突变的酵母细胞。Hartwell和其他科学家相继发现了100多种与细胞周期调控相关的CDC基因族。其中，Hartwell发现的CDC28调控细胞周期G1期进程的第一步，故又称为“start”基因。另外，Hartwell在研究酵母细胞对辐射的敏感性基础上，提出了著名的“checkpoint”概念，即当DNA受损时，细胞周期会停止。这一现象的生理意义在于，在细胞进入下一个细胞周期之前能有足够的时间进行DNA修复。后来，Hartwell将“checkpoint”的概念扩展到调控并保障细胞周期各期之间的正确顺序。

Sir Paul (1949年生)继Hartwell之后在70年代中期采用非渊粟酒裂殖酵母细胞为模型，发现了cdc2基因在细胞分裂(从G2期到有丝分裂期)调控方面起重要作用。后来，他发现cdc2与Hartwell在啤酒酵母中发现的“start”基因相同，还可调控从G1期到S期的转变。因此，cdc2基因可调控细胞周期的不同阶段。

1987年，Nurse分离出人类的相应基因——CDK1。Nurse发现CDK的活性依赖可逆性的磷酸化反应。基于这些理论，又有一些人类的CDK分子相继被发现。R. Timothy Hunt(1943年生)在80年代早期发现了第一个周期蛋白分子。周期蛋白是一种在细胞周期中周期性产生和降解的蛋白质。周期蛋白与CDK分子结合，调节CDK的活性。Hunt首先发现，在海胆细胞中周期蛋白在细胞周期中会发生周期性的降解，这是调控细胞周期的重要机制。Hunt在其他物种中也发现了周期蛋白，这些周期蛋白在进化过程中高度保守。

细胞周期检查点和调控的分子机制和应用

细胞周期是生命的基本过程之一，它在细胞的生长和分裂中起着重要的作用。细胞周期的顺序性和正确性对于生物体的正常发育和生长至关重要。然而，细胞的生命周期容易受到各种内在和外在的影响而发生异常。当细胞内部或外部环境发生变化时，细胞周期检查点和调控能够迅速响应并控制细胞周期顺序，确保DNA复制和细胞分裂的正确进行。

细胞周期的检查点和调控

细胞周期检查点是细胞在不同时期检测细胞生命周期的关键结点。当细胞周期检查点发现异常时，会选择停止、恢复或继续细胞周期的进行。细胞周期的检查点主要包括G1/S检查点、G2/M检查点和M期检查点。其中，G1/S检查点位于G1和S期的交界处，主要起到检查DNA的损伤和完整性，以及检查是否存在足够的营养物质和能量等功能。G2/M检查点位于G2期，主要检查DNA损伤及其修复、DNA复制准确性和细胞结构完整性等因素。M期检查点位于M期的晚期，主要检查染色体离子化和对称分裂。

细胞周期调控的主要分子机制包括细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）和细胞周期抑制物（CDI）。CDK是负责驱动细胞周期传递的核心分子，其活性和位置受到多个激活和抑制因子的调控。CDKI主要通过体内酶促解学来调节CDK活性和周期传递。此外，细胞内环境、稳态维持和信号通路等各个方面也会对细胞周期的调节产生影响。

细胞周期检查点的应用

细胞周期检查点是细胞周期稳态的关键结点，为研究生命活动和治疗疾病提供了新的思路和途径。在癌症治疗中，细胞周期调控已成为一种重要的药物治疗手段。根据生物学角度，癌细胞生长相对于正常组织更具有增殖活性和细胞周期失控性，利用癌细胞的细胞周期特征，可以通过对细胞周期分子进行干扰来达到抑制癌细胞增殖的治疗效果。此外，利用细胞周期检查点也可以促进血管新生和组织修复等方面的应用。

总结

细胞周期检查点和调控是生命活动的基本机制之一。它通过检测和调控细胞周期的进行，维持细胞生长和分裂的正确性和稳定性。目前在细胞生物学、癌症治疗等领域，细胞周期检查点的应用也被广泛研究和应用。未来，将有更多潜在的应用方向值得探索和研究。

细胞周期调控与细胞增殖及分化的关系

细胞是生命的基本单位，所有生命现象都是由细胞组成的。细胞的增殖和分化是生命活动中最基本的过程，也是生命活动维持和发展的关键。细胞的增殖与分化过程是在细胞周期调控的基础上完成的。

一、 细胞周期调控的概念和基本机制

细胞周期是指一个细胞从分裂期（M期）到下一个分裂期所经过的时间，通常分为四个连续的阶段：G1期、S期、G2期和M期。细胞周期调控是指细胞在细胞周期各个阶段中所经过的一系列调节过程。它可以对细胞的分裂、增殖和分化产生调节作用。

细胞周期调控主要包括细胞周期检查点、细胞周期调控蛋白和细胞周期调控基因等三个方面的内容。细胞周期检查点主要是指G1/S检查点、G2/M检查点和中期检查点。这些检查点在细胞周期不同阶段检测细胞是否完成了必要的事件，从而确保细胞能够按照正确的时间进入下一个细胞周期阶段。

细胞周期调控蛋白主要包括细胞周期调控激酶（CDK）和细胞周期调控蛋白（CKI）。CDK具有激酶活性，它与不同的Cyclin结合，促进细胞进入不同的细胞周期阶段，从而在不同的细胞周期阶段促进细胞增殖和分化。CKI则可以抑制CDK活性，从而抑制细胞进入不同的细胞周期阶段。

细胞周期调控基因主要是负责细胞周期事件的基因群，包括调控CDKs和Cyclins表达的转录因子等。

二、 细胞周期调控与细胞增殖的关系

细胞增殖是指单个细胞分裂后形成两个或多个与原细胞相同的新细胞的过程。细胞增殖主要是由细胞周期调控蛋白调节的。细胞进入S期后，CDK被活化，促进DNA的复制和DNA合成，从而使得细胞进入到G2期。在G2期，CDK与Cyclin B结合，形成M-CDK复合物，导致细胞进入分裂期。分裂期的细胞分裂后，产生两个新的细胞，随后重复之前的细胞周期过程。

三、 细胞周期调控与细胞分化的关系

细胞分化是指原始的多能干细胞逐渐成为具有一定特殊功能的专门细胞的过程。细胞分化主要受到细胞周期调控基因的调节。在发育过程中，细胞周期调控基因的表达具有时间和空间上的调节特性，对细胞分化起到重要的调节作用。在某些条件下，细胞周期控制机制的调节可以刺激细胞转变为某一种细胞类型。

11-1 第十二章 细胞增殖及其调控

一、细胞增殖的意义

细胞增殖cell proliferation,是细胞生命活动中的一个重要部分，对于多细胞生物体的生长发育以及生物种群的延续都具有十分重要的意义。

例如一个成年人约由1014个细胞构成，而如此多的细胞均来源于同一个受精卵，是通过大量的、连续不断地细胞分裂增殖以及细胞分化才形成人体的。此外，每个人体平均每秒钟还要增补产生几十万个新细胞，来补偿体内各种衰亡细胞的损失，维持机体细胞数量的相对平衡。

二、细胞周期 cell cycle

（一）细胞周期的概念

细胞增殖包括：细胞生长、DNA复制和细胞分裂三个主要事件，构成细胞周期。可分为四个期：G1期、S期、G2期和M期。其中的S期是DNA合成期，M期是分裂期，而G1和G2期分别是合成前期和合成后期。因为分裂期染色体出现了明显形态特征，∴通常从一次分裂中期到下一次分裂中期的历程称为一个周期。M期中又可分为前期、中期、后期和末期四个阶段。

从细胞增殖行为来看，细胞在晚G1期开始分歧为三类：①周期性细胞，即持续在周期中运转的细胞；② GO期细胞（休眠细胞），即暂时脱离周期不增殖，但在适当刺激下仍可恢复进入周期的细胞；③终端分化细胞（特化细胞），即不可逆地脱离周期，丧失分裂能力，但仍然保持正常生理机能的细胞。 11-2

（二）细胞周期的速率

细胞周期时间（TC）是随细胞类型不同而异的，周期内四个期的时间亦各不相同。一般规律是：① S期长,M期短；② G1期时间（TG1）易变，但TG2、TS和TM都变动不大；③ TG1长短是细胞周期速率变化的基础。

（三）细胞周期各时相的时间测定

●仅M期可依据染色体形态变化来判断，而其它的三个期皆

无形态判断依据。

●3H—TdR脉冲标记和放射自显影观测

▲标记物仅在S期能渗入细胞

▲最先在M期显现标记的是被标记时的S期最晚期细胞

▲细胞周期中各期时间的推算：