第三章制药卫生第一节概述一、制药卫生的意义药品是一类特殊商品，其卫生质量优劣直接关系到人体健康与生命的安危。
制药卫生是药品生产管理的一项重要内容，贯穿在药品生产的全过程。
在药品生产的各个环节，应强化制药卫生的管理，实施《GMP》的具体要求。
药剂卫生主要论述药剂微生物学方面的要求及达到要求所采取的措施与方法。
药剂不仅要具有确切的疗效，而且必须安全可靠，质量稳定，便于长期保存。
二、中药制剂的卫生标准㈠致病菌中药制剂不得检出致病菌(个/g/ml)口服药品: 不得检出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门杆菌；外用药品: 不得检出铜绿甲单胞菌、金黄色葡萄球菌；深部组织、阴道、创伤、溃疡、止血用制剂不得检出破伤风杆菌。
㈡细菌、霉菌、酵母菌不同的剂型和给药方式有不同的标准与要求。
㈢活螨用于口服、创伤、黏膜和腔道的药品，不得检出活螨。
三、预防中药制剂污染的措施㈠原、辅料和包装的选择与处理㈡生产过程与贮藏过程的控制1.环境卫生和空气的净化2.制药设备和用具的处理3.操作人员的卫生管理第二节制药环境的卫生管理一、中药制药环境的基本要求㈠生产厂区的环境㈡厂区的合理布局㈢厂房设计和设施装备要求二、空气洁净技术与应用1.含义:空气洁净技术是指以创造净化空气为目的的空气调节措施的总称。
2 、洁净室的卫生与等级标准（参下表）洁净度级别尘粒最大允许数/立方米≥0.5 um ≥5um微生物最大允许数浮游菌/立方米沉降菌/皿100 级3500 0 5 1 10000 级350000 2000 100 3 100000 级3500000 20000 500 10 300000 级10500000 60000 1000 15第三节灭菌方法与无菌操作一、概述1 、定义灭菌法是指杀灭或除去所有微生物和芽胞的技术。
灭菌是制剂生产中的主要过程，对于注射剂尤为重要。
2 、相关名词灭菌：指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞，使之完全无菌；消毒：指杀灭病原微生物，使之不成为传染源；抑菌：抑制微生物繁殖体的生长及繁殖；防腐：防止或抑制微生物的生长繁殖；无菌：指没有任何活的微生物存在；3 、药剂学对灭菌法的选择原则不仅要达到完全杀灭或除去微生物的目的，而且要保证药剂中药物的稳定性。
二、F与Fo值在灭菌中的意义与应用F值与Fo值问题的提出：①灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌物体内的温度；②现行的无菌检验法存在局限性，难以检出微量的微生物。
由于F 、Fo值能随产品温度(T)变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别也对F 、Fo 值产生显著的影响。
故F 、Fo值的设置，可作为灭菌过程的比较参数。
1. D值：在一定温度下杀死被灭菌物品中微生物90％所需的时间；即降低微生物一个对数值（如log100降低到log10）所需的时间。
2. Z值：降低一个 lgD值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10时所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需要提高的温度。
3. F值：在一定温度(T)，给定Z值所产生的干热灭菌效果与参比温度(T0)给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，以分为单位。
4. F0值：在一定灭菌温度T (整个灭菌过程中所经历的各种温度）、Z值为10℃所产生的湿热灭菌效果与121℃， Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。
即将各种灭菌温度使微生物的致死力转换为灭菌物品完全暴露于121℃使微生物致死效力。
F0=∆t∑10(T-121)/Z在热压灭菌过程中，只要记录被灭菌物品的T、t，即可用上计算出F0值。
Fo值的意义：Fo值作为灭菌参数，对于灭菌过程的设计及验证灭菌效果有重要作用，它将温度与时间对灭菌的效果统一在Fo值中，可确保灭菌效果。
为了确保灭菌效果，一般规定：Fo值≥8.0min，为增加安全系数，实际控制时应增加50％，以Fo≥12min 为宜。
影响F0值的因素：①容器大小、形状及热的穿透性等。
②灭菌产品溶液的性质、填充量等。
③容器在灭菌器中的数量及分布等。
三、灭菌方法与无菌技术1．灭菌法分类物理灭菌法包括：干热灭菌法湿热灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法滤过除菌法化学灭菌法包括：气体灭菌法浸泡与表面消毒法无菌操作法常用的物理灭菌法适用范围归纳如下表：类别种类适用范围物理灭菌法干热灭菌火焰灭菌金属器皿、玻璃、瓷器器具干热空气灭菌耐高温物品湿热灭菌热压灭菌（饱和水蒸气）耐湿热药物（如大输液）耐湿热器具、敷料及注射器流通蒸气与煮沸中药注射液（1～2ml）、及不耐高温药品低温间歇灭菌不耐高温药品（需加入抑菌剂）滤过除菌G5、G6垂熔玻璃滤器0.22 μm微孔滤膜需无菌操作和不耐高温的药液射线灭菌紫外线灭菌物品表面和空气60 Co-γ射线等密封安瓿，已包装药品β射线、微波灭菌非常薄和密度低的物质，水溶性注射液，药材饮片和固体制剂2.湿热灭菌法 : （重点讲述）利用饱和水蒸气或沸水来杀灭微生物的方法。
水蒸气穿透力强，易使微生物中蛋白质凝固变性。
(1)热压灭菌法定义：利用高压饱和水蒸气杀死（灭）细菌的方法。
应用：耐热制品、注射器具、敷料等影响湿热灭菌的因素①微生物的种类和数量②药物与介质的性质：注射液若含有营养物质，如糖类,蛋白质等，对微生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性。
③蒸汽的性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种，应采用饱和蒸汽④灭菌时间一般注射剂流通蒸汽100℃，30分3．化学灭菌法化学灭菌法是使用化学药品杀灭或抑制微生物，达到灭菌目的的方法。
（1）气体灭菌法是通过使用能行成气体或蒸汽的化学药品达到灭菌目的的方法。
1.环氧乙烷灭菌法2.甲醛蒸汽熏蒸灭菌法3.其他蒸汽熏蒸灭菌法(2）浸泡与表面消毒法本法是以化学药品作为消毒剂，配成有效浓度的液体，采用喷雾、涂沫或浸泡的方法达到消毒的目的。
常用的有：①醇类②酚类③表面活性剂④氧化剂⑤其他（3）化学灭菌法常用品种及适用范围：（如下表）化学灭菌法消毒剂苯扎溴铵0.1～0.2% 物品表面灭菌煤酚皂溶液3～5 %乙醇75 %化学气体环氧乙烷用于已包装的固体药剂、固体器具甲醛、丙二醇、过氧醋酸蒸汽熏蒸空气环境灭菌防腐剂苯甲酸（钠）0.1～0.25%pH < 4 的药液尼泊金类（甲乙丙丁）0.01～0.25%酸性、中性及弱碱性药液山梨酸（钾）0.15～0.25%对细菌、霉菌有较强效力，尤适用于含聚山梨酯的液体药剂20%乙醇、30%甘油挥发油具有防腐作用抑菌剂苯酚、三氯叔丁醇、苯甲醇用于注射液灭菌4．滤过除菌法（注射剂中讲述）5、无菌操作法无菌操作法：是指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。
本法制备的注射剂，大多要加入抑菌剂。
适用于：热敏药物或不宜采用其他方法灭菌的无菌制剂的制备（注射剂、眼用制剂、海绵剂和创伤制剂及生物技术药物）。
第四节防腐与防虫一、防腐与防虫措施(一)防腐的意义：以水为分散媒的液体药剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含中药糖类，蛋白质的液体剂。
防腐具有预防造成不应有的经济损失，危害人体健康。
二、常用的防腐剂（重点讲述）1.苯甲酸与苯甲酸钠一般pH4以下时防腐作用较好，pH超过5时，用量不得少于0.5％。
2.羟苯酯类（尼泊金类）有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一种优良的防腐剂，无毒，无味，无臭，不挥发，化学性质稳定。
几种酯的合并应用有协同作用，效果更佳，一般用量为0.01％～0.25％。
聚山梨酯能增加对羟苯酯类在水中的溶解度，但两者之间发生络合作用，可减弱其防腐效力，此时应适当增加羟苯酯类的用量。
3.山梨酸山梨酸也是依靠其未解离分子发挥防腐作用，故在酸性水溶液中效果较好，一般介质的pH值以4.5左右为宜。
本品在水溶液中易氧化，使用时应予以注意4.乙醇5.酚类及其衍生物6.三氯叔丁醇7.苯甲醇8. 其他苯甲醇、洁尔灭、新洁尔灭、中药挥发油等。
本章教学内容总结:1 、常用的灭菌方法特点及适用性。
2 、制药卫生的意义和基本要求。
3 、预防药剂污染的主要环节。
思考题一.单项选择题1 、 100 级洁净厂房适合于下列哪种：A. 片剂生产B. 胶囊剂生产C. 粉针剂分装, 压塞D. 口服液生产E. 制剂原料生产2 、属于化学灭菌法的是：A. 辐射灭菌法B. 紫外线灭菌法C. 环氧乙烷灭菌法D. 热压灭菌法E. 火焰灭菌法3 、用物理或化学等方法杀死或除去物体上或介质中的所有微生物及芽胞的方法为：A. 灭菌B. 消毒C. 防腐D. 抑菌E. 无菌操作4 、下列用关药品卫生的叙述不正确的是：A. 药剂被微生物污染，可能使其全部变质,腐败，甚至失效，危害人体B. 各国对药品卫生标准都作严格规定C. 我国《中国药典》 2005 版一部，对中药各剂型微生物限度标准作了严格规定D . 药剂的微生物污染主要由原料,辅料造成E. 制药环境空气要进行净化处理5. 为确保灭菌效果，热压灭菌法一般要求 F0 值为：A. 8minB. 8~12minC. 5~15minD. <12minE. <8min6 、不含药材原粉的固体制剂，每克含细菌数不得超过：A. 10 000 个B. 5000 个C. 2000 个D. 1000 个E. 100 个7.关于灭菌法的叙述错误的是:A.灭菌法是指杀死或除去所有微生物的方法B.微生物包括细菌,真菌,病毒等C.灭菌效果应以杀死芽孢为标准D.在药剂学中选择灭菌法与微生物学中相同E.热压灭菌在制剂生产中应用最广泛二.配伍选择题A.干热灭菌法B.热压灭菌法C.辐射灭菌法D.紫外线灭菌法E. 滤过灭菌法下列各项应选用何种灭菌法:1.输液的灭菌2.无菌室空气的灭菌3.对热不稳定的药物溶液的灭菌4.金属用具的灭菌三.简述题1.影响热压灭菌的因素有哪些?2.药剂可能被微生物污染的主要环节有哪些?。
