ABCA
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PCSK9是新发现的一个与血液胆固醇代谢调节相关的基因[1]。
该基因能够降解肝细胞上低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor,LDLR),影响低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)的内化,使血液中LDL不能被清除,从而导致高胆固醇血症,研究已证实,胆固醇和胆固醇酯在巨噬细胞内聚积对As形成起重要作用,影响胆固醇流入与流出平衡的因素必然是促进动脉粥样硬化或者是抗动脉粥样硬化的因素。
ox-LDL是As的重要危险因素,ox-LDL通过巨噬细胞上的清道夫受体CD36和SRA摄取进入细胞,造成细胞内脂质大量积聚,导致泡沫细胞形成,CD36和SR-A1被认为是主要的致动脉粥样硬化受体,而另一类清道夫受体SR-B1作为高密度脂蛋白受体参与胆固醇酯的逆转运过程,是重要的抗动脉粥样硬化的受体。
巨噬细胞可无限制地摄取氧化修饰的胆固醇,因此胆固醇流出途径在防止巨噬细胞泡沫化的形成中发挥重要的作用。
动脉粥样硬化( atherosclerosis,As) 病变中泡沫化巨噬细胞的胆固醇流出受胆固醇转运体及胞外受体的影响。
三磷酸腺苷结合盒转运体A1( ATP binding cassette transporter A1,ABCA1) 介导细胞中胆固醇流出转运给ApoA-I,形成高密度脂蛋白( high density lipoprotein,HDL) 颗粒,并最终转运至肝脏经粪便排出体外,完成胆固醇的逆向转运。
ATP 结合盒转运体超家族成员ABCA1 能将巨噬细胞中的胆固醇及磷脂转运到细胞外,在胞外ApoA-I作为接受体可形成新生HDL 颗粒,启动胆固醇的逆向转运。
高密度脂蛋白:颗粒最小的血浆脂蛋白,其直径为7.5~10 nm,密度为1.21 g/cm3,含有6%胆固醇、13% 胆固醇酯与50% 蛋白质,分子量为(1.5~3)×106,其载脂蛋白大多为载脂蛋白A。
在肝、肠和血液中合成,担负着将内源性胆固醇(以胆固醇酯为主)从组织往肝脏的逆向转运。
血浆高密度脂蛋白含量的高低与患心血管病的风险呈负相关。
低密度脂蛋白:一种密度较低(1.019~1.063 g/cm3)的血浆脂蛋白,约含25%蛋白质与49%胆固醇及胆固醇酯。
颗粒直径为18~25 nm,分子量为3×106。
电泳时其区带与β球蛋白共迁移。
在血浆中起转运内源性胆固醇及胆固醇酯的作用。
其浓度升高与动脉粥样硬化的发病率增加有关。
在非受体通路中,巨噬细胞与LDL结合,吸收LDL中的胆固醇,这样胆固醇就留在细胞内,变成“泡沫”细胞。
因此,LDL能够进人动脉壁细胞,并带人胆固醇。
LDL水平过高能致动脉粥样硬化,使个体处于易患冠心病的危险。
低密度脂蛋白把胆固醇从肝脏运送到全身组织,高密度脂蛋白将各组织的胆固醇送回肝脏代谢。
当低密度脂蛋白,尤其是氧化修饰的低密度脂蛋白(OX-LDL)过量时(第7版《内科学》动脉粥样硬化章节),它携带的胆固醇便积存在动脉壁上,久了容易引起动脉硬化。
极低密度脂蛋白:一种密度非常低(0.95~1.006 g/cm3)的血浆脂蛋白,约含10%蛋白质和50%三酰甘油,颗粒直径为30~80 nm,其分子量为(10~80)×106,电泳迁移率稍大于低密度脂蛋白。
在血液中起转运内源性三酰甘油的作用。
其浓度的增加与动脉粥样硬化的发病率升高有关。
极低密度脂蛋白VLDL :是运输内源性甘油三酯的主要形式。
正常人极低密度脂蛋白大部分代谢变成低密度脂蛋白。
这类脂蛋白由于携带胆固醇数量相对较少,且它们的颗粒相对较大,不易透过血管内膜,因此,正常的极低密度脂蛋白没有致动脉硬化作用,像乳糜微粒一样也不是冠心病的主要危险因素,极低密度脂蛋白代谢产生的中密度脂蛋白具有致动脉硬化作用。
VLDL大小为30-80nm,含有甘油三酯、胆固醇、胆固醇酯和磷脂,甘油三酯(TG)占60%,胆固醇(TC)占20%,载脂蛋白占10%,其他成份10%。
蛋白质部分为ApoAⅠ、AⅣ、B100、C、E等。
VLDL在肝脏合成,利用来自脂库的脂肪酸作为合成材料,其中胆固醇来自CM残粒及肝自身合成的部分。
ApoB100全部由肝合成,肝合成的VLDL分泌后经静脉进入血液,再由VLDL内ApoCⅡ激活LPL,并水解其内的TG。
由HDL的LCAT 作用生成的胆固醇酯经CETP转送给VLDL进行交换,而VLDL中余下的磷脂、ApoE、C转移给HDL,VLDL转变成VLDL残粒(remnant),而后大部分通过VLDL受体摄入肝,小部分则转变成LDL继续进行代谢。
脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分,可以作用于炎症和免疫细胞,如巨噬细胞、单核细胞、内皮细胞等[1].研究表明,LPS 可介导细胞内胆固醇蓄积和泡沫细胞形成[1-3],从而促进动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)斑块的发生。
ABCA1和ABCG1是ABC 转运蛋白家族中的成员, 在RCT和HDL生成的起始步骤中起重要作用, 是介导细胞内胆固醇流出的关键基因。
PPAR γ是一种由配体激活的核转录因子, 可通过对基因转录的调控来调节脂质代谢紊乱, 并在血管壁水平直接产生抗AS 作用。
研究表明ABCA1, ABCG1 是PPARγ的下游调控基因, 受PPARγ在转录水平的调节, 活化PPARγ可上调ABCA1、ABCG1的表达。
MAPK是细胞外信号引起细胞核反应的共同通路。
活化的MAPK 转位入核后引起转录因子磷酸化, 调节相应蛋白基因转录水平。
活化JNK 可使PPARγ磷酸化, 并抑制其转录活性。
研究显示,JNK介导的PPARγ磷酸化是巨噬细胞源性泡沫细胞形成的一条重要的潜在机制。
这说明JNK 可能是PPARγ的上游调控基因。
Cpn 刺激信号活化JNK 后, 不仅能抑制PPARγ的转录活性, 还可直接下调PPARγ的表达, 从而下调其下游调控基因ABCA1、ABCG1的表达, 减少细胞内胆固醇流出, 导致细胞内脂质沉积从而促进动脉粥样硬化的发生发展。
ApoE 是一个载脂蛋白,ApoE 基因变异以及基因敲除能够诱发血脂运输、代谢异常,导致动脉粥样硬化。
apoE -/ -小鼠不仅可自发动脉粥样硬化病变[8],而且对不可预知性的慢性应激原刺激非常敏感,特别是应激过程中应激激素、心血管反应和AS 病变等特征与人类相似,是当前研究应激反应和动脉粥样硬化的理想动物。
正常情况下,各种血浆脂蛋白主要通过肝细胞表面的LDL 受体和ApoE 专一性受体运至肝脏代谢和降解,ApoE 基因缺失将导致ApoE 介导后血浆脂蛋白代谢途径受阻,使脂质代谢发生紊乱,从而进一步导致了AS的发生。
发现人体清道夫细胞膜上存在一种乙酞化低密度脂蛋白受体, 此受体只特异性的识别乙酞化、丙二醛化等修饰的, 且通过受体途径摄取的一没有下向调节, 是导致动脉粥样硬化中泡沫细胞形成的重要因素之一。
因此, 测定泡沫细胞的前体细胞即单核细胞受体活性, 可以预测个体对一的易感性及发生的可能性, 具有临床应用价值。
环氧合酶-2 通过活化的巨噬细胞调节前列腺素(PGE2)的合成,与炎症和动脉粥样硬化的发生有关。
研究发现[1-2]COX-2 在AS 病变处表达,并受多种炎性细胞因子调节,而其代谢产物也具有促进炎症作用,这表明它参与了AS 形成和发展的病理过程,而抑制COX-2 作为AS 新的治疗手段,虽然尚存争议,但已初步在临床应用。
COX-2 在动脉硬化发生发展过程中具有重要作用。
炎症情况下,COX-2 在炎症部位表达增加,在动脉粥样硬化发生、发展过程中,通过激活炎症细胞因子,增加血管通透性,刺激血管平滑肌细胞迁移与增生等机制发挥作用[4]。
已有证据表明[5]:COX-2 作为前列腺素(PG)合成过程中的一个限速酶,在炎性反应中起重要的调控作用。
当COX-2 大量被诱导生成和表达时,炎性反应被放大和增强。
COX-2 还可诱导血管生长因子合成,使新生血管增多,促进粥样斑块病变的发生和发展[6]。
因此降低细胞中COX-2 表达是治疗动脉粥样硬化的一个关键环节。
选择性COX-2 抑制剂可以抑制血管炎症,因而可以减少单核细胞浸润、延缓AS 进程、增加斑块稳定性从而减少粥样硬化血栓事件。
COX 分为组成型和诱导型两种类型,即COX-1 和COX-2。
COX-2 在各种炎症性疾病的发生中起着极为重要的作用[4]。
近年病理研究证实,在人颈总动脉及主动脉AS 病变中存在COX-2 的高表达[5,6],而且抑制COX-2 可明显减少ApoE-/-小鼠早期AS 病变的形成[7],表明COX-2 在AS 的病理发生机制中起着重要的作用。
代谢综合征:一种合并有高血压以及葡萄糖与脂质代谢异常的综合征。
伴有低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低。
致动脉粥样硬化血脂异常[高甘油三酯(TG)血症及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]低下。
人类动脉硬化斑块中存在较高的尿酸,说明尿酸在动脉硬化形成中有直接作用。
(1)不少学者认为这种尿酸参与体内的炎性反应,并促进体内氧自由基的形成及加强氧化应激作用[9],在动脉粥样硬化形成过程中起到了关键性作用!’01 (2)尿酸促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化和脂质的过氧化,同样导致氧自由基增加,参与炎症反应,促进动脉硬化;(3)血尿酸及尿酸盐结晶均可增强血小板的活性[飞,]进而激活凝血系统,促进血小板的聚集,加重冠状动脉狭窄;(4)尿酸盐结晶沉积于动脉壁,可直接损伤动脉内膜,刺激血管平滑肌细胞增生,引起动脉硬化[12];痛风又称“高尿酸血症”,嘌呤代谢障碍,属于关节炎一种。
痛风是人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱,尿酸的合成增加或排出减少,造成高尿酸血症,血尿酸浓度过高时,尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中,引起组织异物炎性反应,即痛风。
尿酸的生成是一个很复杂的过程,需要一些酶的参与。
这些酶大致可分为两类:促进尿酸合成的酶,主要为5-磷酸核酸-1-焦磷酸合成酶、腺嘌呤磷酸核苷酸转移酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶和黄嘌呤氧化酶;抑制尿酸合成的酶,主要是次黄嘌呤-鸟嘌呤核苷转移酶。
CD68是一高度糖基化的膜蛋白, 主要位于胞质内, 其功能与细胞内吞及胞内转运有关。
当巨噬细胞被激活时, 其阳性表达增加, 因此被作为巨噬细胞活化的标记物[ 5] 。
CD68 表达水平的高低很大程度上与炎症刺激及内吞作用的诱导有关[ 6- 7] 。
LDL-R可以与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇结合,介导LDL被细胞内吞,循环中70%的LDL在肝脏被摄取并代谢掉。
而LDL是动脉粥样硬化的危险因素,LDL过高或LDL受体不足(有的遗传病是LDL受体合成障碍)导致循环血LDL水平升高,促使动脉粥样硬化的产生和发展。