第二代抗组胺药的最新研究概述

口服抗组胺药已应用很多年，在变应性超敏反
应如枯草热、荨麻疹中用作一线治疗药。 ４．１各种抗组胺药的疗效比较 最近的一项双盲交叉研究比较了第二代抗组胺药
在抑制组胺诱导的风团和红肿方面的差异。结果显 示，依匹斯汀起效最快，其次为西替利嗪；抑制作 用由高到低依次为西替利嗪、依匹斯汀、特非那 定、依巴斯汀、非索非那定和氯雷他定。
氯雷他定对嗜酸粒细胞的聚集没有任何效应。 西替利嗪可减少哮喘或鼻息肉病人鼻腔上皮细胞
内粘附分子（ＩＣＡＭ）一１的表达，降低变应性鼻炎 病人鼻腔灌洗液中ｌ （Ｓ
Ｃ Ａ Ｃ Ａ
Ｍ一１、可溶性ｌ
Ｃ Ａ Ｍ一１
Ｍ一１）的水平。
其他抗炎效应包括：抑制单核细胞趋化及抗原 刺激后白细胞产生半胱氨酰白三烯；抑制可待因、 缓激肽诱导的风团和红肿；在荨麻疹病人中，抑制 血管舒缓素诱导的ＬＰＲ；减少过敏原刺激后鼻腔分泌 物中的组胺和类胰蛋白酶。
（ＩＨＥＲＧ）阻断剂。而西替利嗪即使浓度达到３０
ｕ
ｍｏｌ／Ｌ
也无明显阻断作用，同样浓度的氯雷他定则可阻断 ２０％的ｌ
ＨＥＲＧ。
除强效抗组胺作用外，很多第二代抗组胺药有抗 过敏、抗炎效应，这种效应不能用拮抗Ｈ，受体解释。 ３．１体外研究
在治疗浓度下，大部分第二代抗组胺药可抑制 炎症细胞介质（如ＬＴＢ
４、Ｐ Ｇ Ｅ２、Ｉ Ｌ一８、ＴＮ Ｆ—
合用、过量、先天性ＱＴ间期延长、缺血性心脏病、充
血性心力衰竭、电解质紊乱。近年来在动物中对阿司 咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、卡瑞斯汀、
氯雷他定、去甲阿司咪唑、特非那定进行了多项研究，
但结果并不一致。Ｄｅｌｇａｄｏ等在儿童中发现推荐剂量 的阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定，无论是否与红霉
素合用，ＱＴ问期未见显著变化；但特非那定与红霉素
万方数据
合用，则ＱＴ问期显著延长。
２．４与心脏钾通道的相互作用 最近研究证实，阿司咪唑和特非那定相关的心
脏毒性反应可能是因为它们能干扰心脏复极电流。这 些独特的Ｋ＋通道是由人ｅｔｈｅ ｒ—ａ—ｇｏｇＯ一相关基因 （ＨＥＲＧ）调控的。在爪蟾９日母细胞中进行的研究显
示，阿司咪唑和特非那定均为强效ＨＥＲＧ Ｋ＋通道
多Ｐ致镇静作用和抗胆碱能作用，而且半衰期
剂显著的中枢神经系统（ＣＮＳ）和抗 胆碱能不良反应。目前第一代和第二代抗组胺药是根
用。第二代Ｈ，受体拮抗剂对ＣＮＳ Ｈ，受体的亲和力低
于外周Ｈ，受体，因此很少导致镇静。
１．２．２亲脂性
在不存在主动转运机制的情况下，
ＯＣ等）释放。此外，氮草斯汀、西替利嗪、氯雷 他定、特非那定可抑制嗜酸粒细胞的趋化作用，西
替利嗪还可抑制中性粒细胞和单核细胞趋化。 ３．２体内研究
有关西替利嗪对细胞聚集、粘附分子表达或介
质释放的抑制作用的研究远多于其他药物，本文以西 替利嗪为例介绍抗组胺药的体内效应。 西替利嗪可抑制受花粉、ＰＡＦ刺激的皮肤部位
ｗ．．ｗ．ｗ．－．ｐ．ｈ．皇ｒ．唧．ａ．ｄ．Ｉ：ｃ．９■．．
囊圈●
＿Ｙ 弟 ｉ一代
时国朝
目最靳研究概述
卟伟吾
皮细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞，脑 中的Ｈ，受体约占总量的４０％。抗组胺药与组胺竞争 Ｈ，受体发挥作用，而阻断中枢Ｈ，受体可引起镇静作
々富一代Ｈ，受体拮抗剂可透过血脑屏障，从而导
短，极大地限制了它们的应用。第二代Ｈ、受体拮抗
第二代抗组胺药中，阿伐斯汀、西替利嗪、非
３．５９
１．８２
１ ７７
１．６８
索非那定几乎不经肝脏代谢。很多药物（如抗真菌
药、大环内酯类）和葡萄柚汁会影响肝脏ＣＹＰ酶功 能，从而使某些抗组胺药不能被代谢，导致血浆浓
西替利嗪４．４８ 替美斯汀
３ １９
０，６１ １２８
３．８７ １．９１
１．０４ ３．１９
度升高。某些药物蓄积可能引起严重的反应，据报
据其Ｈ，受体相对毒蕈碱的选择性并结合有无镇静作用 来分类的。第二代抗组胺药包括阿伐斯汀
（ａｃ ｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、阿司咪唑（ａｓｔｅｍｉｚｏＩｅ）、西替利嗪
只有那些亲脂程度合适的化合物才能进入ＣＮＳ，而
高度亲水性或高度亲脂性化合物均不能通过血脑屏
障。亲脂性可用ｌｏｇＰ表达，ｌｏｇ Ｐ是指给定的化合 物在有机溶剂和水中的分配。而表观ｌｏｇ Ｐ则依赖于
４．２在哮喘中的应用
虽然第一代抗组胺药在哮喘的治疗中作用有限，
但大量的研究证实，某些第二代抗组胺药可用作哮喘
的辅助治疗。 如Ｗｏｏｄ—Ｂａｋｅ ｒ和Ｈｏｌｇａｔｅ在哮喘病人中比较 了阿司咪唑．溴苯那敏（ｂ
ｒｏｍＰｈｅｎｉ
ｒａｍｉｎｅ）、西
替利嗪、氯苯吡胺、氯马斯丁（ＣＩｅｍａＳｔｉ ｎｅ）、赛 庚啶（ＣＹＰ ｒｏｈｅｐｔａｄｉＲｅ）、特非那定对吸入组胺或
通过下式计算：
ｌｏｇ ＤｐＨ＝ｌｏｇ
Ｐ—ｌｏｇ（１＋１０（ｐ‘８一ｐ“））
ｌｏｇ
另一个参数为Ａ
Ｐ，它定义为在１一辛醇／水
和环己烷／水中测定的ｌｏｇ Ｐ的差值。
△ｌｏｇ Ｐ＝ｌｏｇ Ｐ。。ｌ一。。ｆ。，一ｌｏｇ Ｐ。。。Ｉ一。。Ｉ。， Ａ ｌｏｇ
Ｐ值越高提示药物可与更多的血清蛋白结
绝大部分抗组胺药１：３服后可快速完全吸收， １—４小时后达到峰浓度。由于药物代谢和组织分布不 同，峰浓度也存在差异。大部分第二代抗组胺药有广
合，从而穿透血脑屏障受到限制。当某一抗组胺药
ｌｏｇ Ｄ。。｛７
４值在０—３之间和△ｌｏｇ Ｐ。。ｈＩｋ小于２时，容
易穿透血脑屏障（表１）。
泛的首过效应，被代谢成活性产物。代谢反应主要由 细胞色素Ｐ４５０的ＣＹＰ３Ａ４介导，ＣＹＰ３Ａ４有明显的 个体差异。大量的体外研究显示，氮革斯汀、依巴斯 汀和特非那定可通过抑制能量依赖性药物输出泵Ｐ糖 蛋白（ＰｇＰ）来逆转多药耐药性。ＰｇＰ在癌细胞、血
乙酰胆碱诱导的支气管痉挛的抑制作用。结果显示所 有抗组胺药对组胺诱导的支气管收缩都有显著的保护
作用，其中以西替利嗪保护作用最大；对乙酰胆碱 诱导的支气管收缩均无保护作用。另一项研究发现西 替利嗪对ＰＡＦ诱导的支气管收缩没有显著的作用。
与花粉相关的哮喘病人用西替利嗪一日１５ｍｇ治
疗２周，肺部症状显著减轻，其他药物（如ｐ。激
溶液的ｐＨ，用ｌｏｇ Ｄ表示。某一ｐＨ时的ｌｏｇ Ｄ可
（ｃｅｔｉｒｉＺｉｎｅ）、氮革斯汀（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、依巴斯汀
（ｅ
ａｓｔｉ
ｎｅ）、依匹斯汀（ｅＰｉｎａｓｔｉｎｅ）、非索非那定
（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、左卡巴斯汀（１ｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、氯 雷他定（Ｉｏ ｒａｔａｄｉｎｅ）、咪唑斯汀（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）和特非 男Ｂ定（ｔｅ ｒｆｅｎａｄ ｎｅ）。
中嗜酸粒细胞的聚集；在刺激结膜诱导的ＥＰＲ（早
万方数据
期反应）和Ｌ
Ｐ
Ｒ（晚期反应）中，可减轻症状并
减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞聚集；抑制抗原诱导的 嗜酸粒细胞在鼻腔、肺的聚集，对哮喘性ＬＰＲ起保护
作用；降低变应性鼻炎病人鼻腔灌洗液中嗜酸粒细胞 和中性粒细胞的浸润及嗜酸粒细胞阳离子蛋白质
（ＥＣＰ）、嗜酸粒细胞过氧化物酶（ＥＰＯ）。而阿司咪唑、
脑屏障、肠壁、近端肾小管等表达，可影响药物的分
氯苯那敏 苯海拉明
阿扎他定
ｃＩ＿Ｉ骝元影ｊｌｊ摩币ｉ明；阿；秘ｊ
药物ｌｏｇ Ｐｏｃｔ
ｌｏｇ Ｐｄｏｄ
Ａ
Ｉ
ｌｏｇ Ｐ∞Ｈｋ
ｌｏｇ Ｄｏｃ｜工４
３．１７ ３ １７
２．０９ ２与６
１．０８ ０ ６１
１ ４０ ｛．５８
布和排泄，可能引起某些重要的药物相互作用。 １．１药物相互作用
道阿司咪唑、特非那定蓄积可使ＱＴ问期延长，影响
特非那定
５．６９
２．６３
３．０６
４．４６
注：ａｌｋ＝碱性ｐＨ；ｄｏｄ＝十二烷；ｌｏｇ Ｄ。。ｉ７ ４＝在ｐＨ７．４辛醇中 测得的Ｉｏｇ Ｄ：ｏｃｔ＝ｎ一辛醇。
心脏的复极，可能诱发严重的室性心律失常。 １．２物理化学和组织分布
１
２１
Ｈ，受体
Ｈ，受体广泛分布于平滑肌细胞、内
１．２．３分布容积
分布容积（嵋）低的抗组胺药剂
万方数据
用，如发生于阿司咪唑、特非那定的心脏室性尖端 扭转型心律失常。欧盟最近已将某些剂型的特非那定 （１２０ｍｇ片剂及所有特非那定／伪麻黄碱合剂）撤出市 场，此药也已撤出美国市场。阿司咪唑和特非那定均 通过肝脏ＣＹＰ代谢为有治疗活性的产物。未代谢的阿 司咪唑和特非那定可阻滞心脏钾通道，从而延长ＱＴ间 期，导致致命性室性心动过速。抗组胺药引起心律失 常的诱发因素包括：肝脏疾病、与大环内酯类等药物