下载文档原格式
拉米夫定的生产工艺设计拉米夫定是一种抗癫痫药物，其化学名称是（E）-2-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylidene)-N-methyl-3-nitrobenzenamine。
下面将对拉米夫定的生产工艺进行设计描述。
1. 原料准备拉米夫定的原料包括2,3-二氯-1-亚甲基-1-吲哚烷和3-硝基-N-甲基苯胺。
采购这些原料时，需确保其纯度达到要求，并注意遵守相关安全操作规程。
2. 反应步骤（1）制备重氮化合物将2,3-二氯-1-亚甲基-1-吲哚烷溶解在二氯甲烷中，然后加入亚硝酸钠溶液，并搅拌反应15分钟。
将反应液中产生的重氮化合物沉淀物通过滤液分离，并用二氯甲烷进行洗涤，得到纯净的重氮化合物。
（2）重氮化反应将上一步制备的重氮化合物溶解在氢化物母液中，加入催化剂（例如NiCl2）。
然后将3-硝基-N-甲基苯胺慢慢加入至反应体系中。
反应过程需要加热，通常在80-100摄氏度下进行，持续反应1-2小时。
反应结束后，冷却至室温。
（3）定型与纯化将反应体系经过过滤分离，得到橙红色的颗粒沉淀物。
然后用氯仿对其进行洗涤，以去除杂质。
得到纯净的拉米夫定沉淀物。
将其干燥，然后进行粉碎和筛分，得到符合规格要求的拉米夫定药物。
3. 质量控制在整个生产工艺中，需进行严格的质量控制。
包括对原料的纯度、反应条件的监控、反应过程中的中间体产量和质量的检测，以及最后产品的检验。
通过使用高效液相色谱法（HPLC）对样品进行分析，检测拉米夫定的含量和纯度。
4. 包装与储存将生产好的拉米夫定药物进行适当的包装，通常是用密封的铝塑复合膜袋包装。
然后将包装好的药物储存在低温、阴凉、干燥、避光的环境中，以确保其质量和稳定性。
以上是拉米夫定的生产工艺设计，通过以上步骤可以生产出高质量的拉米夫定药物。
在实际生产中，需遵守相关的法律法规和工业规范，确保生产过程的安全性和药物的质量稳定性。
拉米夫定片剂制备工艺研究作者：张兆颖来源：《中国当代医药》2013年第08期[摘要] 目的筛选拉米夫定片剂处方，确定其最佳制备工艺。
方法参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，采用单因素法筛选处方，优化制备工艺。
结果优选出拉米夫定片剂的适宜处方为拉米夫定100 g、乳糖44 g、羧甲淀粉钠4.5 g、硬脂酸镁1.5 g，确定制备工艺为湿法制粒压片。
制备的拉米夫定片剂照《中华人民共和国药典》2005年版片剂常规项目检查，均符合质量要求。
结论拉米夫定片剂的处方组成合理，制备工艺切实可行，可满足工业化大生产的要求。
[关键词] 拉米夫定；片剂；制备工艺；处方筛选[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）03（b）-0154-03拉米夫定（LAM）是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物，最早用于治疗艾滋病（AIDS），后发现对乙肝病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）混合感染患者也有明显的抗HBV作用[1-4]。
1998年底获美国FDA批准应用于临床，同年在我国上市广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗。
拉米夫定可以有效地抑制乙肝病毒DNA复制，耐受性良好，是第一个正式进入临床治疗乙型肝炎病毒感染的口服核苷类药物。
本研究制备了LAM片剂，为国内患者的HBV治疗提供新制剂。
1 仪器与试药1.1 仪器BP211D电子天平（德国赛多利斯）；TDP型单冲式压片机（上海天和制药机械厂）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；HP-1100型高效液相色谱仪（Agilent）；LB-812A型六管崩解仪（上海黄海药检仪器厂）。
1.2 试药LAM原料药（自制）；LAM对照品（四川大学华西药学院药剂学实验室提供，纯度99.95%）；羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁均为药用辅料；乙酸（成都化学试剂厂）、乙酸铵（成都化学试剂厂）、甲醇（成都化学试剂厂）、浓盐酸（成都新都海兴化工试剂厂）。
![一种拉米夫定片剂组合物及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/ba1bf9f9c5da50e2534d7f30.png)
专利名称：一种拉米夫定片剂组合物及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：沙薇
申请号：CN201610250333.9
申请日：20160418
公开号：CN107303282A
公开日：
20171031
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种拉米夫定片剂组合物及其制备方法，所述拉米夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成：拉米夫定80～120份、微晶纤维素90～150份、羧甲淀粉钠4～20份、二氧化硅1～6份、硬脂酸镁0.5～4份。
其制备方法为：过筛；称取拉米夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，测定混粉含量，合格后计算应压片重，直接压片，并包衣，干燥后全检、包装，即得成品。
申请人：南京清洛生物科技有限公司
地址：210000 江苏省南京市古平岗4号C座
国籍：CN
更多信息请下载全文后查看。
浅谈拉米夫定的合成工艺目的改进抗病毒药拉米夫定的合成工艺。
方法以L-薄荷醇为起始原料，经酯化、氧化、环合、取代、缩合、还原6步反应制得抗病毒药物拉米夫定。
结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、IR、MS谱确证，总收率为26.2%，改进后的工艺操作简便，成本低廉，有利于工业化生产。
标签：拉米夫定；抗病毒药；工艺改进；L-薄荷醇拉米夫定，英文名Lamivudine，又称3-TC，为核苷类逆转录酶抑制剂，是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，是由加拿大葛兰素威康公司开发的核苷类抗病毒药物，于1995年获美国FDA批准上市[1]。
其化学名为（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮。
目前临床上用于治疗慢性乙型肝炎、失代偿期肝硬化以及HIV感染[2]。
1合成路线有关化合物1的合成报道较多，本文作者综合文献[3-5]的合成工艺，以L-薄荷醇为起始原料，在对甲基苯磺酸催化下与L-酒石酸发生酯化反应，再经过高碘酸钠氧化生成乙醛酸L-薄荷酯（2），化合物2在乙酸催化下与2，5二羟基1，4二噻烷发生环合反应生成（2R，5R）-5-羟基[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（3），化合物3与氯化亚砜进行取代反应生成（2R，5S）-5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（4），化合物4不经分离，在氢化钠催化下与胞嘧啶缩合生成（2R，5S）-5-（胞嘧啶-1’-基）-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（5），最后化合物5经氢化铝锂还原生成目标化合物拉米夫定（1）。
本工艺路线对主要中间体2、5的合成工艺进行了改进。
中间体2的制备，文献[3]采用强酸性阳离子交换树脂为催化剂，氯仿为溶剂，考虑到离子交换树脂预处理复杂，反应时间长达40h，本工艺中改用对甲基苯磺酸为催化剂，正己烷为溶剂，20h 反应基本完全；文献[3]采用高碘酸为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，以无水乙醚萃取中间体2，新工艺中采用高碘酸钠为氧化剂，甲醇为溶剂，革除了无水乙醚的使用。
拉米夫定片剂制备工艺研究目的筛选拉米夫定片剂处方，确定其最佳制备工艺。
方法参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，采用单因素法筛选处方，优化制备工艺。
结果优选出拉米夫定片剂的适宜处方为拉米夫定100 g、乳糖44 g、羧甲淀粉钠4.5 g、硬脂酸镁1.5 g，确定制备工艺为湿法制粒压片。
制备的拉米夫定片剂照《中华人民共和国药典》2005年版片剂常规项目检查，均符合质量要求。
结论拉米夫定片剂的处方组成合理，制备工艺切实可行，可满足工业化大生产的要求。
标签：拉米夫定；片剂；制备工艺；处方筛选拉米夫定（LAM）是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物，最早用于治疗艾滋病（AIDS），后发现对乙肝病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）混合感染患者也有明显的抗HBV作用[1-4]。
1998年底获美国FDA批准应用于临床，同年在我国上市广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗。
拉米夫定可以有效地抑制乙肝病毒DNA复制，耐受性良好，是第一个正式进入临床治疗乙型肝炎病毒感染的口服核苷类药物。
本研究制备了LAM片剂，为国内患者的HBV治疗提供新制剂。
1 仪器与试药1.1 仪器BP211D电子天平（德国赛多利斯）；TDP型单冲式压片机（上海天和制药机械厂）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；HP-1100型高效液相色谱仪（Agilent）；LB-812A型六管崩解仪（上海黄海药检仪器厂）。
1.2 试药LAM原料药（自制）；LAM对照品（四川大学华西药学院药剂学实验室提供，纯度99.95%）；羧甲基淀粉鈉、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁均为药用辅料；乙酸（成都化学试剂厂）、乙酸铵（成都化学试剂厂）、甲醇（成都化学试剂厂）、浓盐酸（成都新都海兴化工试剂厂）。
2 方法与结果2.1 含量测定方法的建立照《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2005年版二部附录V D“高效液相色谱法”试验[5]。
色谱条件与系统适用性试验：Diamonsil C18色谱柱（250 mm × 4.6 mm，5 μm），以0.2 mol/L醋酸铵溶液[用醋酸调节pH值至（3.8±0.2）]-甲醇（65∶35）为流动相；流速1.5 mL/min；进样量：20 μL；检测波长为270 nm；柱温：30℃。
拉米夫定片剂制备工艺研究[摘要] 目的筛选拉米夫定片剂处方，确定其最佳制备工艺。
方法参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，采用单因素法筛选处方，优化制备工艺。
结果优选出拉米夫定片剂的适宜处方为拉米夫定100 g、乳糖44 g、羧甲淀粉钠4.5 g、硬脂酸镁1.5 g，确定制备工艺为湿法制粒压片。
制备的拉米夫定片剂照《中华人民共和国药典》2005年版片剂常规项目检查，均符合质量要求。
结论拉米夫定片剂的处方组成合理，制备工艺切实可行，可满足工业化大生产的要求。
[关键词] 拉米夫定；片剂；制备工艺；处方筛选[中图分类号] r943 [文献标识码] a [文章编号] 1674-4721（2013）03（b）-0154-03拉米夫定（lam）是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物，最早用于治疗艾滋病（aids），后发现对乙肝病毒（hbv）和人类免疫缺陷病毒（hiv）混合感染患者也有明显的抗hbv作用[1-4]。
1998年底获美国fda批准应用于临床，同年在我国上市广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗。
拉米夫定可以有效地抑制乙肝病毒dna复制，耐受性良好，是第一个正式进入临床治疗乙型肝炎病毒感染的口服核苷类药物。
本研究制备了lam片剂，为国内患者的hbv治疗提供新制剂。
1 仪器与试药1.1 仪器bp211d电子天平（德国赛多利斯）；tdp型单冲式压片机（上海天和制药机械厂）；zrs-8g型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；hp-1100型高效液相色谱仪（agilent）；lb-812a型六管崩解仪（上海黄海药检仪器厂）。
1.2 试药lam原料药（自制）；lam对照品（四川大学华西药学院药剂学实验室提供，纯度99.95%）；羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁均为药用辅料；乙酸（成都化学试剂厂）、乙酸铵（成都化学试剂厂）、甲醇（成都化学试剂厂）、浓盐酸（成都新都海兴化工试剂厂）。
2 方法与结果2.1 含量测定方法的建立照《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2005年版二部附录v d“高效液相色谱法”试验[5]。
色谱条件与系统适用性试验：diamonsil c18色谱柱（250 mm × 4.6 mm，5 μm），以0.2 mol/l 醋酸铵溶液[用醋酸调节ph值至（3.8±0.2）]-甲醇（65∶35）为流动相；流速1.5 ml/min；进样量：20 μl；检测波长为270 nm；柱温：30℃。
理论塔板数按拉米夫定计算不低于4 000。
取本品10片，置250 ml量瓶中，加水适量，充分振摇使拉米夫定完全溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5 ml，置100 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取拉米夫定对照品适量，精密称定，加流动相制成每1 ml中含0.20 mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。
精密量取对照品溶液和供试品溶液各20 μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量，即得。
有关物质含量按面积归一化法计算。
2.2 处方设计与筛选2.2.1 制剂规格选择拉米夫定（lamivudine，lam，商品名为“贺普丁”），化学名为2’，3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶（2-deoxy-3-thiacytidine，3tc），是一种核苷类抗病毒药。
用药方式为口服，成人一次100 mg，每日1次。
儿童的最佳剂量为3 mg/kg，每日1次，12岁后须用成人剂量[6]。
参照临床常用给药剂量，拟定本品规格为100 mg/片。
2.2.2 处方设计与筛选过程因本品为普通制剂，故选择常用辅料淀粉、乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉与主药按不同组合及配比组成基础方，进行试制，并考察其颗粒流动性、脆碎度、崩解时限、重量差异等指标[7-8]，对组方效果进行综合评价。
试验结果表明：处方3优于处方1、2，其颗粒流动性良好，片重差异、脆碎度小，崩解时限在10 min以内，处方3样品较处方1、2更符合片剂要求，故确定处方3为本品的研究处方。
见表1。
2.2.3 辅料与主药相互作用的研究按《中国药典》2005年版二部附录ⅺⅹ c原料药与药物制剂稳定性试验指导原则[5]，将原料药分别与乳糖、cms-na、淀粉、硬脂酸镁按一定比例混合（由于乳糖用量较大，故lam与乳糖按1∶5的比例混合；其他辅料用量较小，故 lam与其他辅料按20∶1的比例混合），对所制样品进行了影响因素实验。
2.2.3.1 高温实验取供试品置敞口培养皿中，于烘箱中60℃条件下放置10 d，于第10天取样测定，主要观测指标为性状、相关物质、含量测定，结果见表2。
2.2.3.2 高湿试验取供试品置敞口培养皿中，置于装有饱和硝酸钾溶液密闭干燥器中（相对湿度92.5%，25℃）放置10 d，于第10天取样测定，主要观测指标为性状、相关物质、含量测定、吸湿增重，结果见表3。
2.2.3.3 强光照射试验取供试品置敞口培养皿中，置4 500 lx 光照箱中放置10 d，于第10天取样测定，主要观测指标为性状、相关物质、含量测定，结果见表4。
由表2～4可见，本品在高温、高湿、强光条件下稳定性较好，考察的各项指标均无明显变化，结果仍符合规定。
但在高湿条件下吸湿增重较明显，提示本品贮存条件均应密封，防潮。
2.2.4 半成品的临界相对湿度的测定因本品在水中溶解度较大，20℃时溶解度为70 mg/ml。
在实验中也发现，拉米夫定具有一定的引湿性。
因此，有必要对其临界相对湿度进行测定，以便为生产上更好地控制环境湿度提供依据[9]。
将称量瓶分别放置于7个不同相对湿度的干燥器中，于（25±1）℃的恒温箱中放置，精密称定至恒重，加入本品压片前的颗粒，精密称定，继续放置再精密称定至恒重，计算不同相对湿度下的吸湿量，结果见表5。
以表5中吸湿量（%）为纵坐标y，相对湿度（%）为横坐标x作图，得半成品吸湿曲线，见图1。
由图1可见，半成品临界相对湿度约为75%，故本品压片时生产环境相对湿度应控制在75%以下。
2.2.5 详细制备工艺本研究得到的拉米夫定片剂制备工艺流程为：（1）按处方量称取微晶纤维素，羧甲基淀粉钠（75%的处方量）和硬脂酸镁备用；（2）配制10%的淀粉浆备用；（3）将拉米夫定原料和乳糖，羧甲基淀粉钠混合，过120目筛3次，混匀。
加入粘合剂适量制成软材，软材过18目筛，湿颗粒置烘箱中60～70℃干燥1 h，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁，及羧甲基淀粉钠（25%的处方量）混匀，根据颗粒收重，计算应压片重。
（4）压制白片。
2.3 拉米夫定片剂的质量检查根据处方筛选，本研究制得3个批次（040301、040302、040303）的供试品，并按照《中国药典》的各项方法检查对其进行了重量差异、崩解时限、溶出度和稳定性考察。
2.3.1 片重差异考察照《中国药典》2005年版二部附录ⅰ a片剂重量差异项下方法检查[5]，3批次的平均片重差异分别为（2.52±1.12）%、（2.38±1.15）%、（2.40±1.11）%，均不超过7.5%，符合规定。
2.3.2 崩解时限考察照中《中国药典》2005年版二部附录ⅹ a崩解时限检查法项下方法检查[5]，3批次的平均崩解时限分别为（8.06±2.21）min、（8.13±2.18）min、（8.08±2.20）min，均不超过15 min，符合规定。
2.3.3 溶出度考察照《中国药典》2005年版二部附录ⅹ c溶出度第一法项下方法检查[5]，45 min时3批次的平均溶出度分别为（85.25±6.15）%、（85.18±6.32）%、（85.21±6.25）%，均超过70%，符合规定。
2.4 稳定性考察按《中国药典》2005年版二部附录ⅺⅹ c原料药与药物制剂稳定性试验指导原则[5]，对自制拉米夫定片进行加速试验考察。
实验条件：供试品3批，按市售包装，在温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%（nacl饱和溶液）的条件下放置6个月。
在试验期间第1、2、3、6个月末各取样1次，按稳定性考察项目检查。
结果表明：本品在高温、高湿条件下稳定性较好，考察的各项指标均无明显变化，结果符合规定。
3 讨论按本研究筛选的处方和确定的制备方法，制得的三批次拉米夫定片工艺简单、质量可控，所进行的片剂常规项目片重差异、崩解时限、溶出度和稳定性检查结果均符合《中国药典》规定。
综上所述，自制的拉米夫定片剂处方组成合理，制备工艺切实可行，可满足工业化大生产要求。
[参考文献][1] 肖衍宇，苏志桂，陈祎楠，等. 4种市售拉米夫定片主要质量指标的比较[j]. 中国新药杂志，2012，21（8）：931-935.[2] 刁雨辉，刘文一，周建平. 拉米夫定片质量比较研究和评价[j]. 药学与临床研究，2011，19（3）：220-223.[3] 刘文革. 拉米夫定与普通干扰素α治疗慢性乙型病毒性肝炎的效果观察[j]. 临床误诊误治，2008，21（6）：66-67.[4] 李宝生. 拉米夫定对慢性乙肝患者tnf-α和il-8的影响[j]. 中国医学创新，2011，8（5）：100-101.[5] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典[s]. 二部. 北京：化学工业出版社，2005.[6] 毕殿洲. 药剂学[m]. 4版. 北京：人民卫生出版社，1999.[7] 罗明生. 药物辅料大全[m]. 成都：四川科学出版社，1993.[8] 郑俊民译. 片剂包衣的工艺和原理[m]. 北京：中国医药科技出版社，2003.[9] 曾军. 拉米夫定片的制备及质量控制[j]. 海峡药学，2007，19（4）：16-18.（收稿日期：2012-12-20 本文编辑：袁成）。
