白血病讲义
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白血病的分类长期以来,人们主要根据白血病恶变发生的细胞系列及成熟阶段进行分类。
正常时所有的血细胞均来自骨髓的造血干细胞。
造血干细胞具有自我更新及分化增殖能力,进一步逐渐发展成熟为多向造血祖细胞(CFU-GEMM)、定向造血祖细胞(CFU-GM,CFU-E等)、形态学可辨认的原始细胞,最后为循环血中有功能的血细胞。
与正常造血细胞不同,白血病细胞失去进一步分化成熟的能力,或增殖与分化能力不平衡,而阻滞在不同的阶段。
以此为依据,可以对白血病进行分类。
主要根据造血细胞发育成熟阶段和细胞系列进行分类。
根据白血病细胞成熟程度及病程分为:急性白血病和慢性白血病;根据白血病细胞恶变的细胞系列分为:髓细胞性和淋巴细胞性急性白血病分型一白血病分型的历史疾病的分类型是将该病具有相似的病因、发病机制、疾病过程、临床表现和治疗反应等归纳成若干类型。
急性白血病的分型过去是按主要细胞的本质而分;目前由于生物化学、免疫学、遗传学及分子生物学等的发展,可更精细地进行分型。
由此,推动了对白血病的进一步认识。
如日本采用免疫学分型后,发现T细胞白血病和淋巴瘤的发病率明显增高。
20世纪70年代提出急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓细胞白血病(AML)的一种特殊类型,常合并弥慢性血管内凝血。
我国首先采用全反式维甲酸治疗获得显著效果,为急性白血病单纯用杀细胞药物治疗,开辟了诱导分化治疗的新途径。
用现代科学方法进一步提高白血病的分型方法,对白血病的病因、发病机理、诊断与治疗,有理论和实际应用价值。
真正白血病的分类是从有了血细胞染色方法和应用了显微镜以后才开始进行的。
1877年,德国学者Ehrlich首先提出白血病分类;1889年Ebstein第一个用“急性”的名称,并很快被引用。
1913年Reschad和Schilling首先报道了单核细胞白血病;1918年意大利DiGuglielmo提出红白血病;1938年Forkner根据细胞起源将其分为:(1)髓细胞型:包括嗜酸、嗜碱、(中性)粒细胞、红细胞及巨核细胞型:(2)淋巴细胞型;(3)“混合”细胞型:包括干细胞、单核细胞及其它细胞型等。
以后20余年,均按他的分型方法。
1949年提出APL;1966年提出多毛细胞白血病。
至1974年Hayhoe、Máthe、Hillstad、Flandrin及Bernard等各自提出了不同分型方法,当时就有一些混乱。
1975~1976年法国、美国和英国7位血液学家先后观察了大量血及骨髓标本,并在Hayhoe、Máthet等学者的基础上,制定了FAB分型即:将急性白血病分为淋巴细胞型与髓细胞型两大类。
前者又按细胞大小及形态而分为L1、L2、L3、;后者按细胞类型分为M1~M6,以后又多次修改、补充、至1985年又将急性巨核细胞白血病列为M7。
这种分型方法已为多数国家所赞同。
1986年,我国血细胞形态学会议制订了急性白血病国内分型标准。
在国内广泛应用。
二 MIC分型急性白血病的FAB分型,使全世界对急性白血病的诊断分型有了共同语言,但是这种分型有其局限性。
如同为L1或L2,但对治疗反应与预后不完全相同;急性髓细胞白血病除M3型以外,目前的分型方法与预后意义不大。
因此,1985年及1986血液学专家提出AL的MIC分型方法即形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)。
MIC分型(一) 形态学按FAB分型将ALL分为L1、L2、L3 ;将AML分为M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7。
国内分型: ALL分为L1、L2、L3 ;ANLL分为M1、M2a 、M2b、M3、M4、M5、M6、M7。
近年来又提出了一些新的类型:急性未分化型白血病(AUL)、早期原始髓细胞白血病(AML-M0)、急性混合细胞白血病。
急性未分化型白血病(AUL)临床上有时对某些病例的形态学不易辨认,不像淋巴细胞系,也不符合髓细胞系,有时用单克隆抗体也难以分型,而称为AUL,其来源程序不明。
现经分子生物学基因重排及细胞表面标志分析证明,这组病例是异质性的,大多是早期B细胞系ALL,有的病例有一种以上异常克隆或亚克隆;有的是寡克隆白血病细胞群,有的同时有髓细胞某些细胞标志。
早期原始髓细胞白血病(AML—M0)这种类型在FAB分型中曾经提过,但未详细叙述。
近年来Catovsky等提出此型约占AML的3%,并认为是一种独特类型。
形态学上原始细胞为不成熟特征,常类似ALL的L2型,但细胞化学阴性,未端脱氧核苷酸转移酶(TdT)半数病例阳性外,髓系细胞标志髓过氧化物酶(MPO)观察,可见有MPO小的阳性颗粒,是原始髓细胞本质。
近年来用抗MPO抗体研究表明,电子显微镜MPO比抗MPO单克隆抗体更敏感。
急性混合细胞白血病也称为杂合型白血病。
也就是急性白血病患者骨髓中有髓系细胞和淋系细胞同时表现者,也有少数为T淋巴细胞系和B淋巴细胞系同时表现。
它又可分为双表型和双克隆型。
双表型患者骨髓白血病细胞同时表达髓系细胞和淋巴细胞系特征。
双克隆型患者骨髓中一部分白血病细胞表达髓系细胞,而另一部分表达淋巴细胞特征。
(二)免疫学近年来白血病细胞免疫性特性的研究进展很快,特别是单克隆抗体的应用,它与细胞膜及(或)细胞浆的抗原起反应,如E-玫瑰花结、小鼠玫瑰花结、膜表面免疫球蛋白(SmIg)、胞浆免疫球蛋白(CyIg)等再加上单抗后,不仅可确区分ALL与ANLL,且可进一步鉴定ALL亚型,并可按照细胞成熟程度分期,使急性白血病的分型更可靠。
细胞表面免疫学标记对白血病分型诊断意义标记名称正常细胞的分布白血病细胞的分布HLA-DR 早期髓系,单核系, ALL,AML,CLL,HCL,B细胞系 APL阴性CD34 干细胞早期ALL、AML亚型,M0CD19 B细胞系 B系-ALL,CLL,HCLCD20 B细胞系 B-系ALL,CLL,HCLCD21 中间阶段的B细胞系 CLLSmIg 中间阶段的B细胞系 ALL(L3)、CLL,HCLCD13 髓系和单核系 AML(所有亚型)CD14 髓系和单核系 AML(M4、M5)CD15 髓系和单核系 AML(分化好的亚型)CD33 早期髓系,单核系 AML(所有亚型)CD1 早期(胸腺)T细胞 T-ALLCD2 T细胞系 T-ALLCD3 成熟T细胞 T-CLL,ATLCD5 T细胞系 T-ALL,B-CLLCD7 T细胞系 T-ALL,20%AMLCD16 NK,粒细胞 NK白血病,Tγ白血病CD25 激活的T和B细胞 HCL,ATL(三)细胞遗传学近年来由于采用了染色体分带技术,特别是高分辨技术,发现染色体异常与白血病患者的预后有密切关系,因而可用细胞遗传学方法检测杂色体异常来指导临床与估计预后。
据目前资料分析,ALL约66%有特异性染色体变化,在有染色体畸变的ANLL中约60%有特异性染色体变化,因此细胞遗传学检查已成为急性白血病MIC分类诊断的重要检查之一。
ANLL特异性染色体变化有:M1与t(9;22)(q34;q11);M2 与t(8;21)(q22;q22);M3与t(15;17)(q22;q11);M4 EO与inv(16)(q22);t(16;16)M5a与t/del(11)(q23)等。
ALL最常见染色体异常是ph染色体,约20%成人ALL和5%小儿ALL具有ph染色体,其预后不佳;其它与ALL有关的特异性染色体改变有:L1与t(1;19)(q23;q13);L2与t(4;11)(q21;q23);L3与t(8;14)(q24;q32)等。
ALL中L1或L2型伴+21、t(1;19)者预后好;L1或L2伴6q-则预后中等;L3伴t(8;14)、L2伴t(4;14)者预后差。
ALL的MIC分型免疫学 FAB 染色体改变早Pre B-ALL L1,L2 t(4:11)早Pre B-ALL L1,L2 t(9:22)Pre B-ALL L1,L2 t(1:19)CALL L2 del (6)+21CALL L1,L2 t(11:14)CALL L1,L2 del(12)B-ALL L3 t(8:14)ANLL的MIC分型FAB 免疫学细胞遗传学分子生物学M1 CD33,CD15CD13,MPOM2b 同上 t( 8;21) AML/ETOM3 同上+CD9 t(15;17) PML/RARαM4E0 同上 del(16) CBFβ/MYH三慢性白血病的分类(一)慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病可分为慢性粒细胞白血病(CML)、慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、慢性巨核细胞白血病等。
(二)慢性淋巴细胞增殖性疾病慢性淋巴细胞增殖性疾病根据细胞来源可分为T细胞和B细胞。
慢性T淋巴细胞增殖性疾病分为T细胞性慢性淋巴细胞白血病(T-CLL)、T幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、Sezary 综合症。
慢性B淋巴细胞增殖性疾病包括B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)、B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、毛细胞白血病(HCL)、伴循环血绒毛细胞的脾脏淋巴瘤(SLVL)、B细胞淋巴瘤(NHL)、浆细胞白血病(PCL)等。
四 WHO对造血淋巴组织分型分为:髓细胞系肿瘤、淋巴组织系肿瘤、肥大细胞疾患、组织细胞肿瘤。
髓细胞系肿瘤分为:MPD、MDS/MPD、MDS、AML。
MPD包括:CML、CNL、CBMF、PV、原发性血小板增多症、慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸粒细胞综合征、MPD不能分类。
MDS/MPD包括:JMML、CMML、aCML。
AML分为4个亚群:1 AML伴特定细胞遗传易位:t(8;21)、t(15;17)、inv16、t(16;16)、11q23(MLL);2 AML伴MDS相关特征;3 治疗相关AML和MDS转变为AML;4 不易分类的AML(沿用FAB标准):M0~M7+急性嗜碱粒细胞白血病+急性全髓白血病合并骨髓纤维化。
其中M6分为M6A和M6B。
M6A为FAB分型的M6,原始粒细胞>20%;M6B:骨髓红系>80%,其中原始红细胞>50%,为未分化的原始红细胞,CD36+,红细胞血型抗原+,HLA—DR-,CD34可+;无粒、单、淋巴系统原始细胞。
淋巴组织系肿瘤分为B细胞肿瘤前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(AL)成熟B细胞白血病/淋巴瘤B-CLL /小淋巴细胞淋巴瘤B-幼淋白血病淋巴浆细胞淋巴瘤边缘区小淋巴细胞/脾淋巴瘤T/NK细胞肿瘤分为前体和成熟型。
HD常见急性白血病形态特征原始淋巴细胞原始粒细胞原始单核细胞细胞大小较一致极不一致较大核浆比率>1 1 1或<1核染质粗颗粒状,核仁细沙或细网状,纤细网状,疏松,及核膜周围浓集分布均匀分布不均核仁 1~2个,规则而清楚 2~5个,轮廓不明显 1~4个,较大,明显胞浆颗粒很少有少有较多见,细小,弥散粉尘样Aure小体无常有可有伴有其他细胞幼淋、破碎细胞早幼粒细胞幼单核细胞慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia CML)本病在亚洲发病率较高,占成人白血病总数的40%,占慢性白血病的95%以上。