HIV_1整合酶及其抑制剂的研究进展

中国艾滋病性病2021年5月第27卷第5期Chin J AIDS STD Vol.27 No.5 May 2021557 DOI: 10.13419/ki.aids.2021.05.31HIV-1潜在病毒库的研究进展赵胜男，陈晓红(哈尔滨医科大学附属第四医院感染科，哈尔滨，150001)摘要：尽管应用了 ART，HIV-1感染的细胞仍然长期存在，这是治疗HIV-1的主要障碍。

晚期感染的记忆性CD4细胞是导致病毒持续存在的主要细胞类型，但一些研究表明，非T细胞也可以作为长期的病毒库。

目前利用潜伏期反转剂(LRAs)暴露潜伏的HIV-1和通过免疫效应功能杀死暴露细胞的“激活和杀伤”策略得到越来越多人的关注，而艾滋病功能性治愈又逐渐成为目前艾滋病治疗中的研究热点。

本文对体内潜伏HIV的细胞、病毒库的持续机制及治疗策略的研究进展进行综述。

关键词：艾滋病病毒；病毒库；治疗策略中图分类号：R 373.9 文献标志码：A文章编号：1672-5662(2021)05-0557-04Research advance on the latent reservoir for HIV-1 ZHA O Shengnan, CHEN Xiao h ong. (Department o f Infectious Diseases, the Fourth Ajfiliated Hospital o f H arbin Medical University, Harbin 150001, China)Corresponding author:CHEN Xiaohong,Email:catherine89034@Supported by the National Science and Technology Major Project (2017ZX10202102-004-001,2018ZX10302104-G O1-005); the Natural Science Fund of Heilongjiang Province(C2017043)Abstract: Reservoirs of HIV-1-infected cells persist long-term despite highly active antiretroviral therapy(ART)and represent the main barrier against a cure for tently-infected memory CD4 cells are the predominant cell compartments responsible for viral persistence,but some studies suggest that non-T cells can also serve as long-term viral reservoirs.The"shock and kill"strategy aiming to expose latent HIV-1with latency-reversing agents(LRAs)and kill the exposed cells through immune effector functions is currently attracting more attention.The functional cure of AIDS seems to be a hot spot in the current treatment of AIDS.This paper reviews the recent progress of HIV-1reservoirs on latent cells in vivo,persistence mechanism,and therapy strategies.Keywords: HIV-1;reservoirs;therapy strategiesART的问世提高了 HIV感染者治愈的可能性，使许多患者的病毒血症急剧下降至低于检测下限然而,ART并不能从人体内消除所有受H1V感染的细胞，一旦ART中断，这些受感染的细胞就会刺激病毒的反弹复制，并导致高水平的病毒血症潜伏感染的静息CD4细胞能够提供终生复制的HIV-1,这个潜在病毒库的半衰期约44个月按照这种速度，至少需要60年的治疗才能根除病毒库，这使得通过目前的AKT来根除HIV变得不切实际。

艾滋病的治疗进展与新药研发艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，简称AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，简称HIV）引起的一种严重的免疫系统疾病。

自艾滋病被发现以来，科学家们一直致力于研究寻找更有效的治疗方法和新药物，以提高患者的生活质量和延长寿命。

本文将探讨艾滋病治疗的进展和新药研发。

一、传统抗病毒治疗艾滋病最常用的治疗策略是抗病毒治疗，主要通过抗逆转录病毒药物（Antiretroviral Therapy，简称ART）来抑制HIV病毒的复制和扩散。

传统的抗病毒药物包括核苷类和非核苷类逆转录病毒酶抑制剂等。

核苷类逆转录病毒酶抑制剂（Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，简称NRTIs）通过抑制病毒逆转录过程中所需的酶活性，阻断HIV病毒复制。

例如，拉米夫定（Lamivudine）和阿片齐（Zidovudine）就是常用的核苷类逆转录病毒酶抑制剂。

非核苷类逆转录病毒酶抑制剂（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，简称NNRTIs）则是通过直接与逆转录酶结合，阻断HIV病毒复制。

经典的非核苷类逆转录酶抑制剂包括尼拉韦林（Nevirapine）和依非韦伦（Efavirenz）等。

传统抗病毒治疗虽然可以控制HIV病毒的复制，并显著减少患者的症状，延缓疾病进展，但无法完全治愈艾滋病。

此外，长期使用抗病毒药物也会出现耐药性和潜在的副作用。

二、新药研发与治疗进展随着科学技术的不断进步，新的治疗方法和药物逐渐涌现，为艾滋病的治疗带来了新的希望。

1. 整合酶抑制剂（Integrase Inhibitors）整合酶抑制剂是目前艾滋病治疗的重要进展之一。

该类药物通过抑制整合酶的活性，阻断HIV病毒将其自身的遗传物质整合到宿主细胞基因组中的过程。

艾滋病治疗药物的研究进展一、内容概要近年来，随着科学技术的飞速发展，人们对艾滋病的认识和治疗取得了显著的进展。

这篇文章将重点介绍艾滋病治疗药物的研究进展，通过对现有药物及新型药物的研究、开发和临床应用进行综述，为艾滋病患者提供更为有效和安全的治疗方案。

通过对这些方面的研究进展进行分析和总结，有望为艾滋病患者提供更为有效、安全且可负担的治疗手段，进一步改善他们的生活质量和预后。

二、抗逆转录病毒治疗发展概述近年来，抗逆转录病毒治疗（Artificial Antiretroviral Treatment, ART）取得了显著的进展，极大地改善了艾滋病患者的生活质量和预后。

根据全球不同地区的统计数据和研究，自20世纪90年代第一代抗逆转录病毒药物（NRTI）的广泛应用以来，艾滋病患者的死亡率已经显著下降，预期寿命也得到了一定程度的延长。

常用的抗逆转录病毒药物可分为三大类：核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）。

这些药物通过抑制病毒的复制环节，进而阻止病毒感染造成的细胞损伤。

核苷类反转录酶抑制剂是最早应用的抗逆转录病毒药物，其代表药物如齐多夫定（Zidovudine，AZT）和拉米夫定（Lamivudine，3TC）。

这类药物通过模拟天然核苷酸结构，竞争性结合到逆转录酶上，阻止病毒DNA链的合成，从而抑制病毒复制。

NRTI类药物在长期使用过程中可能出现耐药性，因此需要根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。

为了克服NRTI类药物的耐药性问题，研究人员开发出了新型的非核苷类反转录酶抑制剂。

这类药物包括依匹尼韦（Efavirenz，EFV）和奈韦拉匹（Nevirapine，NVP）。

NNRTI类药物通过结合到逆转录酶上的特定突变位点，阻止病毒催化基因的表达，从而抑制病毒复制。

相较于NRTI类药物，NNRTI类药物具有较高的耐药性产生率，但依然能够有效地抑制大多数耐药病毒株。

HIV-1病毒感染因子Vif及其相关抑制剂的研究进展李震宇, 展鹏, 刘新泳*(山东大学药学院药物化学研究所, 山东济南 250012)摘要: HIV-1 (human immunodeficiency virus type 1) 病毒感染因子Vif (viral infectivity factor) 是高度保守的碱性磷酸化蛋白质, 是HIV-1的辅助调节蛋白之一。

Vif蛋白的主要功能是能够介导宿主细胞体内载脂蛋白 B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白3G (apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide like 3G, APOBEC3G) 的降解, 从而增强病毒的感染性。

此外, 它还具有调节病毒的逆转录和复制晚期以及诱导细胞G2期停滞等功能。

目前, 许多实验室已经针对Vif蛋白进行抑制剂的设计。

本文简要叙述了Vif蛋白的结构与功能,并主要对其抑制剂的最新进展进行了综述。

关键词: HIV-1; AIDS; Vif; 三维结构; APOBEC3G; 抑制剂中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 06-0684-10Progress in the study of HIV-1 Vif and related inhibitorsLI Zhen-yu, ZHAN Peng, LIU Xin-yong*(Institute of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Shandong University, Jinan 250012, China)Abstract: Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) viral infectivity factor (Vif), one of the accessory proteins, which is a small basic phosphoprotein, is essential for viral replication and pathogenesis. The best well-characterized function of Vif is its ability to neutralize the host cell antiviral factor, apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide like 3G (APOBEC3G), which makes the viral particles more infective.In addition, Vif can regulate the reverse transcription and the advanced stage of replication of the virus particle,as well as induce the termination of cell cycle at G2 stage and so on. The designed drug aimed directly at Vif can efficiently block the maturation and infectivity of HIV-1. In this review, the structure, function and especially the related inhibitors of Vif are reviewed.Key words: HIV-1; AIDS; Vif; 3D structure; APOBEC3G; inhibitor艾滋病亦称获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS), 是由人类免疫缺陷病毒HIV感染引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的综合征。

抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究进展一、综述自1981年人类首次发现艾滋病病毒(HIV)以来，抗艾滋病药物的研究和开发取得了显著的进展。

然而由于HIV的高度变异性以及抗病毒药物的广泛使用，导致许多患者出现耐药现象，这使得抗艾滋病药物的研发面临巨大的挑战。

为了应对这一问题，研究者们开始寻找新的靶标和抑制剂，以提高抗艾滋病药物的有效性和降低耐药风险。

本文将对近年来在抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂方面的研究进展进行综述。

首先研究人员发现了一类与HIV复制过程密切相关的酶，即逆转录酶。

这些酶在HIV病毒的生命周期中起着关键作用，因此针对这些酶的药物具有很高的潜在疗效。

目前已经发现了多种针对逆转录酶的小分子抑制剂，如NNRTI(非核苷类反转录酶抑制剂)、PI(蛋白酶抑制剂)和TI(整合酶抑制剂)等。

这些药物在实验室和动物实验中都表现出了良好的抗HIV活性，为后续临床试验提供了有力支持。

其次研究人员还关注到HIV病毒表面的gp120gp41受体复合物。

这一复合物是HIV病毒进入宿主细胞的关键环节，因此针对这一复合物的药物具有很大的潜力。

近年来研究人员发现了一种名为CCR5的蛋白质，它能够诱导gp120gp41受体复合物与CD4阳性细胞表面的MHCII分子结合，从而促进病毒的侵入。

因此CCR5拮抗剂被认为是一种潜在的抗艾滋病药物。

虽然目前尚未实现CCR5拮抗剂的临床应用，但已有研究表明其具有良好的安全性和抗HIV活性。

此外研究人员还在寻找其他可能的抗艾滋病药物靶标，例如研究人员发现，一些非经典途径参与了HIV病毒的生命周期，如病毒颗粒装配、释放和感染等过程。

因此针对这些非经典途径的药物也具有潜在的抗HIV活性。

目前已经发现了一些针对非经典途径的小分子抑制剂，如NS34A蛋白酶抑制剂等。

抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究取得了一系列重要进展。

然而由于HIV的高度变异性以及抗病毒药物的广泛使用，仍需要进一步的研究来验证这些新靶标和抑制剂的安全性和有效性。

.综述. HIV-1新型重组毒株的不断出现对基因型耐药检测结果解释的挑战郑姗廖玲洁邢辉中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心病毒与免疫研究室，北京102206通信作者：邢辉，E m ail: xingh@，电话：************【摘要】艾滋病的流行仍然是重大的全球性问题。

由于HIV的变异与进化，各种新型流行重组型毒株不断被发现。

随着高效抗逆转录病毒疗法的推广使用，HIV耐药性的出现和流行传播增加了抗病毒治疗的难度，新型流行重组毒株的耐药情况研究也成为抗病毒治疗的一个不能回避的问题，本文从国内外HIV-1流行重组毒株的流行特点、全球HIV耐药总体水平及重组毒株耐药位点新发现以及表型耐药检测的研究进展几个方面进行综述。

【关键词】艾滋病病毒；新型重组毒株；基因型耐药；表型耐药基金项目：国家科技重大专项（20172X10201101);国家自然科学基金（81471962 , 81261120393);北京市科技计划项目（D161100000416002 )D0I：10.3760/cma.j .issn. 1673-4092.2020.06.021国际病毒学杂志2020 年12 月第27 卷第 6 期International Journal of Virology, December 2020, Vol. 27, No. 6 • 525 •联合国艾滋病规划署（Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS)网站数据表明，全球约有3 790 万HIV存活感染者，2016年的研究报告宣布约1820万艾 滋病感染者在接受抗病毒治疗，近几年接受治疗的人数 越来越多m。

目前抗逆转录病毒治疗成为艾滋病防治的重要措施，虽然有效的降低了新发感染和死亡的发生，但抗病毒治疗中H IV耐药性的产生和传播成为阻碍其效 果的障碍之一，因此需要做好传播性耐药监测、治疗前 耐药和治疗后耐药评估等工作。

抗HIV药物的进展人类免疫缺陷病毒（HIV）一直是全球范围内重大公共卫生问题的一部分。

尽管HIV感染仍然是一个艰巨的挑战，但在抗病毒治疗方面的进展使得许多感染者能够维持健康的生活方式并降低病毒传播的风险。

本文将详细探讨抗HIV药物的进展，包括药物类型、作用机制、新药开发以及未来的趋势。

一、抗HIV药物的分类抗HIV药物主要分为几类，每种类别都通过不同的机制来抑制病毒复制，减少体内病毒载量。

以下是主要的抗HIV药物类别：1. 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）这种药物通过模仿核苷酸进入病毒复制过程，从而干扰HIV逆转录过程，阻止病毒RNA转录为DNA。

常见的NRTIs包括齐多夫定（AZT）、拉米夫定（3TC）以及阿莫曲班（ABC）等。

这类药物在抗HIV治疗中已使用多年，并且效果显著。

2. 非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）NNRTIs通过结合到逆转录酶酶活性位点以阻止其功能。

这类药物包括依非韦伦（EFV）、恩曲他滨（ETR）和瑞波韦林（RPV）。

与NRTIs相比，NNRTIs起效迅速，但医生在开处方时要注意可能发生的耐药性。

3. 蛋白酶抑制剂（PIs）PIs通过抑制HIV蛋白酶的活动，使之无法有效切割病毒前体蛋白，从而影响病毒成熟过程。

例子包括洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）、阿扎那韦（ATV）和达拉那韦（DRV）。

这些药物通常与其他类别结合使用，以增强疗效。

4. 整合酶抑制剂（INSTIs）这类药物可以阻止HIV DNA整合到宿主细胞基因组中，这个步骤对HIV生命周期至关重要。

目前常用的整合酶抑制剂包括拉替拉韦（RAL）、多替拉韦（DTG）和比克替拉韦（BIC）。

由于其更好的耐受性和更低的副作用，这些药物在近年获得了越来越多的重视。

5. 抗病毒药联合治疗为提高疗效并减少耐药性，目前倡导使用组合疗法，通常包括两种或多种不同机制的抗HIV药物，以期达到更好的病毒抑制效果。

二、抗HIV药物的新进展近年来，不断有新的抗HIV药物问世，尤其是对新分子的研发和临床应用，使得患者可以选择更多样化的治疗方案。