帕金森病与富含亮氨酸重复片段的激酶2、脂酶基因基因多态性的关系要点

解析帕金森病的线粒体功能异常机制帕金森病（Parkinson's disease）是一种让患者运动能力逐渐丧失的神经退行性疾病。

近年来，众多研究表明线粒体功能异常可能是帕金森病的关键机制之一。

本文将深入探讨帕金森病与线粒体功能异常的关系，包括线粒体DNA突变、线粒体呼吸链功能异常和线粒体动力学的变化。

一、线粒体DNA突变与帕金森病线粒体DNA突变是帕金森病发病机制的一个重要环节。

线粒体DNA（mtDNA）负责编码线粒体的一些关键蛋白质，而mtDNA突变会导致线粒体蛋白质异常表达，从而影响细胞的能量代谢和调控。

许多帕金森病患者的线粒体DNA中常常发现突变，这些突变可能直接影响神经细胞的正常功能。

二、线粒体呼吸链功能异常与帕金森病线粒体呼吸链是线粒体内一系列酶催化的生化反应，主要产生细胞内能量。

然而，在帕金森病患者中，线粒体呼吸链功能往往受到抑制。

研究发现，线粒体中的复合物Ⅰ的功能受到损害，并伴随线粒体能量代谢的下降。

这将导致细胞无法正常运作，最终引发帕金森病的发展。

三、线粒体动力学的变化与帕金森病除了线粒体的DNA突变和呼吸链功能异常外，线粒体动力学（mitochondrial dynamics）也在帕金森病中扮演重要的角色。

线粒体动力学是指线粒体在细胞内的迁移、融合和分裂等过程。

研究表明，帕金森病患者中线粒体融合的程度下降，而分裂的速度增加。

这种不平衡会导致细胞内能量的异常分配，从而增加神经细胞的易感性。

综上所述，解析帕金森病的线粒体功能异常机制包括线粒体DNA突变、线粒体呼吸链功能异常以及线粒体动力学的变化。

这些异常都可能导致细胞内能量代谢紊乱，最终影响神经细胞的功能和存活能力。

对于帕金森病的治疗和预防，进一步研究线粒体功能异常机制具有重要意义，有望为寻找相关疾病的治疗方法提供新的思路和方向。

多巴胺系统基因和帕金森病的相关性2730多巴胺系统基因和帕金森病的相关性中国临床康复第7卷第『9婀2003-08?15出版Chinese.1ournaloyClinicalRehabilitation,hugust152003’CoL7No.19 CorrelationbetweengenesofdopaminesystemandParkinson’disease孔岳南Yue-NonKong,谢惠君Hui-.1unXie?综述?孔岳南,无锡市第二人民医院神经内科,江苏崔无锡市214002谢惠君,解放军第二军医大学长海医院神经内科,上海市200433作者简介:孔岳南,女,1953年生,江苏省江阴市人,汉族,1977年皖南医学院医疗系学士毕业,主任医师,主要从事神经内科疾病研究,发表论文l2篇.Telephone:+86.5l0.8842032E.mail”wxzh@孔岳南.谢惠君.多巴胺系统基因和帕金森病的相关性…中国临床康复,2003,71191:2730—1KongYN,XieILlCorrelationbelweengenesofdopaminesyslemandParkinsonsdisease.Zhongguo/./nehuangg加rJC//nRehabil)2003:7【19):2730—1中圈分类号:11742.5文献标识码:B文章编号:1671—5926(2003)19—2730—02收稿日期:2003一o4—22(04/SN)摘要:多巴胺代谢系统的一系列编码酶蛋白的基因,对于阐明帕金森病(P~kin8011’8di8ease.PD)的病因与该病的治疗有重大作用.儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COrdf)G/A多态已作为一种生物学标记广泛应用于PD的易惠性研究.单胺氧化酶A基因厦多巴胺转运体基因与PD的相关性各国结果也不一致,可能与存在地域或种族差异有关.单胺氧化醇B基因活性的变化可能是导致PD的潜在因素之一.多巴胺13羟化酶基因A2/A2多态与PD显着相关.多巴胺受体2基因的内含予2中(TG)n二核苷酸重复多态的等位基因3已经被国外证实与PD的发病风险有关.主恿词:帕金森病/病因学;多巴胺;受体,多巴胺;基因0引言目前遗传方面的研究,多集中在帕金森病(Parkinson’s由s.ease,PD)遗传的家系中新基因的筛选以及散发患者中易感基因的探索.PD的病因至今未明,但是对于其特征性的病理改变:黑质纹状体多巴胺神经元的减少,缺失,引起脑内多巴胺含量减少.故多巴胺代谢系统的一系列酶蛋白的基因也成为PD遗传学研究的热点.散发PD患者中相关基因的研究主要集中在对遗传易感基因的探索,即该种基因的缺陷和突变造成携带者对外界毒素的敏感性增强,而在诱发条件下易患PD.目前,人们对多巴胺代谢系统基因(包括儿茶酚胺氧位转移酶基因,多巴胺转运体基因,多巴胺受体基因,单胺氧化酶基因等)极为重视.多巴胺代谢系统基因的研究为探讨PD自理过程提供生物学指标,并可应用于疾病的预测和预防,对高危人群提供可提供可靠的遗传水平上的预防措施I...1正常情况下多巴胺的代谢途径多巴胺的合成过程需要两种酶的参与,黑质多巴胺能神经元自血流摄入L一酪氨酸,经细胞内酪氨酸羟化酶(‘rI-I)的作用转化为左旋多巴,再经多巴胺脱羧酶(AADC)的作用转化为多巴胺.多巴胺合成后贮存于囊泡内,以胞裂外排方式释入突触间隙,与突触后多巴胺受体(DR)结合I81,发挥其生理功能.突触间隙中的DA主要通过神经元再摄取方式失去生物活性,但最终失活仍取决于两种酶的活性,即单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COI~T).在神经元内的多巴胺主要由MAO转化为3,4一二羟基苯乙酸(DOPAC),再由神经元外的COMT转化为高香草酸(HV A);由神经末梢释放的多巴胺首先由COMT转化为3一氧甲基酪氨酸(3-MT),再由MAO转化为高香草酸祥见图1.近年来,人们逐步认识到到多巴胺转运体(DA T)和囊泡转运体(VMAT2)在PD发病过程中的作用.DAT的主要功能就是再摄取释放到突触间隙的DA和DA类似物,而YMAT2的作用是将位于胞质的各种毒性物质,包括DA的代谢产物和MPP+,转入囊泡中减少其毒性.DA T和VMAT2两者相互配合调节胞质和囊泡中毒性物质.COMT一3ONDL一酪氨酸一一一L—DA一一一一一11{AADCDBHr一一一一NEDA一一一一一HV ACOMT/MAO—B图1多巴胺的正常代谢途径2多巴胺系统基因和PD的相关性研究意义现行的观点普遍认为,PD的发病受到环境因素与遗传因素的共同影响,且当遗传缺陷与环境毒素共存时可使PD的发病风险增加.但暴露于相同的环境因素中的人并不都出现PD症状,提示个体的遗传素质也决定了PD的发生.目前,对PD遗传易感基因的研究主要集中于多巴胺受体系统基因.多巴胺代谢系统相关蛋白的数量和活性高低,对由DA降低引起的PD的病理生理过程起着举足轻重的作用,故而很有必要对编码这些蛋白的基因的多态及突变和PD的相关性做进一步的研究.3多巴胺系统代谢的酶蛋白的基因与PD的相关性3.1儿茶酚胺氧住转移酶基因I1人类COMT基因位于常染色体22ql1.1～T基因的第1947核苷酸存在G/A多态,造成氨基酸Val158Met突变.该多态可以改变儿茶酚胺氧位甲基转移酶的活性,其中VaI(COMT-H)活性可比Met(COMT.L)高三四倍.至今,COMT基因G/A多态已作为一种生物学标记广泛应用于神经精神疾病的病因学及疾病易患性的研究.通过比较其他人种与中国上海地区汉族人群G/A等位基因频率之间的差异,发现中国人群与欧洲,高加索和北美人群间存在差异有非常显着性意义(P<0.O1).而广州汉人和日本人群差异无显着性意义(P>0.05).在欧洲,高加索及北美白人中,COMTG/A多态分布无异(P>0.05),两种等位基因在人群中的分布基本相等,分别为50%左右,基因型也以G/A为主;而在中国,日本的亚洲人群中,G等位基因则占了主要地位(70%左右),基因型则以G/G型为主,约50%左右.低活性的COMT.A等位基因可能增强了PD的易患性.多巴胺是由单胺氧化酶B和COMT共同代谢的.如果COMT的活性低,则多巴胺的代谢主要由MAOB担任,而多巴胺由MAOB降解后则产生更多的自由基和过氧化氢,增强了氧化应激反应,损伤黑质纹状体系统.而有作者则在另一日本人群中发现,G/G型在PD中显着增加,G/A型则显着减少.并提出观点,认为高活性的COMT.G方构成PD的易患因素,且G/A杂合型对于PD具有保护作用.高活性的COMT从理论上讲可使多巴胺在突触间隙中的降解加速,导致多巴胺能神经元突触前回收减少,从而使多巴胺的更新率加快,产生过量的氧自由基.邵明等”“于中国广州地区汉族人群中的资料亦显示纯合基因型(G/G或A/A)与PD的遗传易患性有关,A/G型则是保护性因素.在上海地区汉族人群中的病例对照研究结果显示jPD患者与正常人间没有COMTG/A多态基因型与等位基因频率的差异.按年龄分层后,也没发现该多态在患者和对照之间的任何差异.于其他人种和人群中的类似研究也未获得该多态与PD间的明显ISSN1671—5926CN21—1470/Rwzglckfcom多巴胺系统基因和帕金森病的相关性相关.因此有关COMT基因在PD发病风险及疾病易患性中的作用尚未形成定论,还有待于进一步研究和重复论证.3.2单胺氧化酶基因…MAO—A基因:MAO.A基因位于x染色体pl1.3—11.4区,有人认为多态T等位基因与PD的发病呈显着正相关,但其他作者却未能重复这一结果.在中国上海人群中的研究并不支持该多态在PD发病风险中的作用,这与国外部分作者的结果是相一致的.按性别分层后,也不出现MAO.A基因EcoRV多态与PD的任何关联.进一步分析后发现,上海地区汉人群中EcoRV多态性位点的分布与北美高加索人群存在显着差异:在中国人群中T等位基因频率分布高于北美人群,而c等位基因则相反,这提示MAOA该位点多态分布存在地域或是种族性差异.由此,人群或地域上MAO—A基因ECORV多态的分布差异很可能是造成各研究结果不一致的主要原因.MAO.B基因:PD的病理变化过程中,MAO—B水平增高,这可加速多巴胺的分解并对神经元产生毒性作用.另外,由于年龄增长的过程中脑组织内的MAO—B比例也会逐步升高,而衰老又是PD的另一致病因子,因而MAO.B活性的变化可能是导致PD的潜在因素之一.MAO—B基因位于x染色体.关于MAO—B基因与PD相关性的研究主要集中在两个位点:第13内含子的G/A多态位点和第2内含子中的(GT)n微卫星多态位点.13内含子的G/A多态的两种等位基因均被报道与PD的发病风险相关.Tivol等”l在美国白人中的研究,A等位基因可使PD发病风险升高约2 倍,而有人于美国,中国台湾的研究中发现,G等位基因和G/G基因型与PD显着关联ll41.但来自日本,英国,澳大利亚的研究均不支持MAO—B基因A/G多态在PD易患性中的作用.关于第2内含子中的(GT)n微卫星多态位点,有人曾在澳大利亚人群中发现,(GT)n微卫星多态位点大片段等位基因(大于等于186bp)与PD易患性相关.但在美国高加索人群和中国香港人群中的研究表明,该多态位点与PD无关.上海地区汉族人群研究表明,MAOB基因(GT)n多态位点的大于等于186bp和小于等于170bp的等位基因与PD易患性明显有关.提示MAO—B基因(GT)n微卫星较少重复和较高重复多态可能是PD的风险因子.不同的研究结果提示MAO—B基因在PD发病易患性中的作用存在人种和种群差异1.3.3多巴胺13羟化酶基因”‘“多巴聩13羟化酶(DBH)是多巴胺系统的另一种代谢酶,催化多巴胺氧化脱羧生成去甲肾上腺素(NE),是NE生物合成的限速酶.已有研究显示,PD患者的脑脊液中DBH活性明显降低,提示DBH可能也参与了PD 神经病理过程.DBH基因位于9q34,目前DBH基因已经发现的多态性位点,均被证明与血浆中的DBH的活性显着相关.此外,还有第5内含子中的A1/A2多态和内含子1中的T—C突变,后者产生了一个提前终止密码,已被证明和去甲肾上腺素缺乏症有关.在上海人群中的多态性分析表明,DBH基因A2/A2多态与PD显着相关.3.4多巴胺受体基因”.目前用于研究与PD相关性的DR主要有DRD2,DRD3和DRD5.DRD2基因位于染色体11q22～23区域,其中存在多种多态.其内含子2中的(TG)n二核苷酸重复多态的等位基因3已在欧洲人群中被证实与PD的发病风险增高有关.但来自西班牙的研究却不支持这一结果.DRD2基因的另一种TaqI多态也不出现与PD的关联.DRD3主要位于大脑的边缘系统,控制人的行为和情绪.但遗传关联研究未能显示DRD3基因第1外显子的Bali多态在PD的遗传易患性的作用.来自广州的研究显示,DRD5基因T798C多态与PD的易患性无关.27313.5多巴胺转运体基因I一17,t91人类DA T基因位于染色体5pl5.3,一些作者对高加索人的研究发现,DA T基因3’一VNTR多态ll一拷贝等位基因与PD的易患性有关.中国广州的研究重复这一结果,其中DAT基因ll/l0基因型及ll一重复片段等位基因可使PD的患病危险度提高3.62倍和4.08倍.推断DAT基因l1一重复等位基因可能导致基因表达的增强,进而转运更多的MPP+一样神经毒素进入多巴胺能神经元内,最终导致神经元变性死亡.该等位基因也可能与DA T的活性降低有关,这可能增加细胞外多巴胺的含量,增强对神经元的氧化损伤,同时也可能影响MPP+样内源性的神经毒素从胞质的清除,导致神经元的变形死亡.但部分研究结果不支持DA T基因3’一VNTR多态与PD的关联,其原因可能在于人种和种群差异.4小结由于多巴胺代谢失衡和PD的发生发展有着直接的关系,该系统一直是人们研究这一疾病的焦点.目前在临床上,采用左旋多巴的多巴胺替代疗法仍然是PD的主要治疗手段,所以研究参与这一代谢系统的一系列蛋白和蛋白相互作用以及编码这些蛋白的基因,对阐明PD的病因和应用于PD的临床治疗有着重大的意义.多巴胺系统的各基因中,几乎每一种基因的多态及突变都曾被报道和PD的易患性有关,特别是一些能够影响到酶表达量或者活性的位点,但是国内外各地的报道又不尽一致,这可能基于种群的差异,也不能排除由于样本量小引起的假阳性结果.PD是一种有着复杂病因的疾病,至今没有一种理论能够解释其病因,单一的研究某一种基因已经成为过去,通过多种相邻位点的基因或作用相关蛋白的编码基因的联合分析,并合并环境因素的影响,将为揭示PD的发病原因和发病机制寻找新的启示.5参考文献【1】WszolekZK,MarkopoulouK.Moleculargeneticsoffamilialparkinson- ism.ParkinsonismRelatedDisorders1999;5:145—55【2】RiessO,JakesR,KrugerR.GeneticdissectionoffamilialParkinson’sdis- ease.MolMedToday1998;4(10):438—44【3】MizunoY,HattoriN,MoilH.GeneticsofParkinson’sdisease.BiomedPharma- cother1999;53(3):109一l6[41DeSilvaHR,KhanNL,WoodNW.Thegenetic sofParkinson’sdisease.Curt DpinGenetDev2000;10(3):292—8【5】NagatsuT,lehinoseH.Molecularbiologyofeatecholaminerelatedenzymesin relationtoParkinson’sdisease.CellMolNeurol1999;19(1):57—66【6】KimA,RachaelL.Thedopaminereceptors.HumanPress.Totowa,NewJersey USAl997:457—510【7】SuzukiM,HurdYL,SokoloffD,XehwartJC.SedvallG.D3dopaminereceptor mRNAiswidelyexpressedinthehumanbrain.BrainRes1998;779(1—2):58—74【8】MatsumotoM,hidakaK,TadaS,eta1.LowlevelsofmRNAfordopamineD4 receptorinhumancerebralcortexandstriatum.JNeurochem1996;66(3):9l5—9【lO]VineenzoB,GiuseppeM.New,selectiveCatechol-O-Methyhransferaseinhibitors astherapeuticagentsinParkinson’sdisease.PharmacolTher1999;81:1—36【11】邵明,刘焯霖,陶恩祥,等.儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因多态性与帕金森病关系的探讨【J】.中华神经科杂志,2000,33(1);17—9【12】TirolEA,ShalishC,SchulbaekDE,HsuYPBreakefieldtomutationalanalysis ofthehumanMAOAgene.AmJMedGenet1996;67:92—7¨31Me1lickGD,BuchananDD,MeCann,etat.Variationsinthemonoamineox-idaseB(MAOB)geneaassociatedwithParkinson’sdiseaseMot,Disordl999;14:219—24【141谢惠君,汪晓华,郝怡鑫,汤国梅.单胺氧化酶一A基因ECORV多态与帕金森病【J】.中华医学遗传学杂志2002.19(4):299—331【151郝怡鑫,谢惠君,郑惠民,等.多巴胺B羟化酶基因内含子5区A1/A2多态与帕金森病的相关研究【J】.中华神经科杂志,2002,35(5):271,312【161赵晓萍.谢惠君,汤国梅,等.上海地区帕金森病基因与4种多巴递质代谢相关基因【J】.中国临床康复2003,7(7):1126—7【17】KimCH,ZabetianCP,CubellsJF,eta1.Mutationsinthedopaminebe-ta-hydroxylasegeneareassociatedwithhumannorepinephfinedeficiencyAmJ MedGenet2002;108(2):140—7【18】cubellsJF,KranzlerHR,McCance-KatzE,etaLAhaplotypeattIteDBH1o—CUS,associatedwithlowplasmadopaminebeta-hydroxylaseactivity,alsoassoci- ateswithcocaine-inducedparanoia.MolPsychiatry2000;5(1):56—63【l9】PastorP,MunAE,ObachV,eta1.DopaminereceptorD2introniepolymorphism inpatientswithParkinson’sdisease.NeurosciLett1999;273:151—4[20】HeinzA,GoldmanD,Jones,DW,eta1.Genotypeinfluencesinvivodopamine transporteravailabilityinhumanstrlatumNeuropsychopharmacology2000;22 (2):133—9。

帕金森病与自由基形成增多、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性氨基酸、环境毒素、衰老、机体清除自由基及抗氧化能力下降有关。

多种作用机制协同作用引起DA神经元变性。

出现临床症状，而其中很多环节最后都通过自由基起作用。

Jenner等对生前没有临床表现而死后尸检证实为帕金森病的临床前状态患者进行研究，发现黑质内Mit酶复合体1和还原型谷胱甘肽水平下降现象。

古拉定是人类细胞质中自然合成的一种肽，含有巯基，通过巯基与体内的自由基结合，可以转化为容易代谢的酸类物质，从而加速自由基的排泄。

古拉定的抗氧化作用、络合铁功能、可能的抑制单胺氧化酶(MAO)的作用机DA受体激动作用是它对帕金森病具有神经保护的原因。