青春期多囊卵巢综合征诊断及治疗策略研究进展
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青春期多囊卵巢综合征诊断及治疗策略研究进展
作者：李妍 侯丽辉 张美微
来源：《中国医药导报》2018年第34期
[摘要] 多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌疾病，多始于青春期。青春期PCOS是目前备受妇科及儿科内分泌学家关注的疾病，因其临床特征与青春期生理性表现重叠，诊断标准目前尚存在争议。目前对青春期PCOS诊断，《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》推荐必须同时符合2003年鹿特丹诊断标准中的3个指标，同时应排除其他导致雄激素水平升高的病因及其他引起排卵障碍的疾病。青春期PCOS的治疗应根据其临床症状及体征的不同，采用多种治疗方法联合的策略，调整月经周期，纠正性激素及糖脂代谢异常，改善其他临床症状并预防远期并发症的发生。近年来，除生活方式调整、口服避孕药和胰岛素增敏剂等治疗方案外，补充替代医学疗法如自然疗法、瑜伽、穴位埋线和耳穴压籽也逐步应用于青春期PCOS的干预，且获得了良好的疗效。本文就青春期PCOS国内外诊治进展进行综述。
[关键词] 青春期；多囊卵巢综合征；诊断标准；治疗策略
[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）12（a）-0041-04
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女最常见的内分泌代谢异常性疾病[1]，其发病可引起女性生殖功能异常，增加代谢综合征、心脑血管疾病及恶性肿瘤的发生，并且严重影响女性心理健康[2]。PCOS发病于青春期，但其发病原因尚不清楚，因此其诊断标准及治疗策略尚存在争议[1，3-7]。本文就其国内外研究进展综述如下：
1 诊断标准
由于PCOS病因复杂，临床表现存在高度异质性，故对于青春期PCOS尚未有公认的诊断标准。
2012年欧洲人类生殖及胚胎学会（ESHRE）和美国生殖医学会（ASRM）发表的关于青春期PCOS诊断共识[1]、2016年我国全国卫生产业企业管理协会妇幼健康产业分会生殖内分泌学组发表的《青春期PCOS诊治共识》[5]以及2018年中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组制订的《PCOS中国诊疗指南》[6]，一致推荐青春期PCOS诊断标准必须同时符合2003年鹿特丹诊断标准中的全部3个指标，包括高雄表现、初潮后月经稀发持续至少2年或闭经、超声下卵巢体积增大（>10 cm3）；同时应排除其他导致雄激素水平升高的病因（包括先天性肾上腺皮质增生、Cushing综合征、分泌雄激素的肿瘤等）、其他引起排卵障碍的疾病（如高催乳素血症、卵巢早衰或下丘脑-垂体闭经，以及甲状腺功能异常）。 龙源期刊网
2013年美国内分泌学会建议青春期PCOS的诊断标准必须包括雄激素过多的临床和/或生化表现（排除其他疾病）和长期的月经稀发[3]，但并未明确定义月经稀发。2015年，美国儿童内分泌学会发表了由美国高雄激素学会及国际儿童及青春期专业协会专家共同形成的青春期PCOS诊断共识[4]，亦推荐青春期PCOS诊断标准目前应取决于排卵障碍及雄激素过多两方面，而未将卵巢多囊形态（PCOM）作为诊断标准之一。该共识在复习总结现有证据的基础上指出[4]，对于青春期女性，出现以下情况可视为排卵异常：①连续出现月经周期>90 d（包括在初潮第1年内）；②月经来潮2年或以上者，月经周期持续45 d；③年逾15岁或乳房开始发育2年后仍无月经来潮。对于青春期PCOS患者，持续升高的总睾酮和/或游离睾酮是生化高雄的最佳证据。由于青春期女孩内分泌水平的特殊性，在月经初潮后的一段时间内仅出现轻度多毛并非病理现象。中、重度多毛以及经局部治疗无效并且持续出现的痤疮，都属于高雄激素的临床表现。共识还指出，目前尚缺乏高级别证据支持PCOM作为青春期PCOS的诊断标准。随着青春期启动，卵巢体积开始逐渐增大，在初潮至16岁期间达到最大体积，随后稳定或略有缩小[8]。在这期间，卵泡个数及大小出现增加。在青春期及成年早期，小卵泡数量出现增加，并在此之后出现降低。据报道，PCOM在正常青春期女孩中发生率为30%～40%，所以青春期PCOM并不能预测PCOS的发生[9]。因此，该共识推荐青春期PCOS诊断标准目前应取决于排卵障碍及雄激素过多两方面，并且排除其他引起高雄激素血症及月经失调的原因。
2017年，国际儿科内分泌学联合会（ICPE）推荐应采用以下内容诊断青春期PCOS[10]。必要标准：①月经不调或月经稀发；②高雄激素血症表现，生化高雄和临床高雄（如进展性的多毛）。可选标准（不能作为单独诊断标准，只能与必要标准配合使用）：①PCOM；②严重的囊性痤疮。不推荐以下作为青春期PCOS的诊断标准：肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、血清学指标如抗苗勒管激素（AMH）、睾酮与双氢睾酮的比值等[9]。同时建议诊断青春期PCOS需在月经来潮2年以上，并且排除其他疾病如高雄激素血症、非典型先天性肾上腺皮质增生和Cushing综合征等[9]。
2 临床表现
青春期PCOS患者最常见的临床表现为月经失调、多毛和/或痤疮，对于出现以上临床表现的青春期少女应采用阶梯式诊断。青春期PCOS排卵障碍所致的月经失调表现多种多样，包括原发性闭经（年逾15岁或乳房发育2～3年后月经尚未来潮）、继发性闭经（月经来潮后超过90 d未有行经）、月经稀发及子宫大量出血[4]。研究指出，PCOS是青春期少女以异常子宫出血及月经过多就诊的最常见病因，其发生率高达33%[11]。
多毛和痤疮是青春期PCOS高雄激素血症的临床表现，应密切关注其严重性及进展情况。临床常应用Ferriman-Gallwey评分对其评价[4]，但目前中国大陆缺乏对青春期女性的体毛评价的研究。
另外值得注意的是，病史询问中应注意记录外源性药物使用史。雄激素类固醇和抗癫痫药物可以产生与PCOS相似的临床症状，治疗痤疮的药物也可减轻或掩盖PCOS的某些临床表现[12]。 龙源期刊网
3 血清学检查
高雄激素血症最常用的评价方法是检测总睾酮和/或游离睾酮水平[13]。研究指出，对于儿童，一般的临床检测（即未经有机溶剂萃取或配位色谱/质谱层析的免疫测定法）用于检测总睾酮是不准确的[13]。可疑青春期PCOS患者，应于早卵泡期清晨（08∶30之前）采血，血清标本经萃取后测定睾酮水平，如睾酮水平高于55～58 ng/dL可用于诊断PCOS[13]。如采用常规方法检测，睾酮水平高于当地患者睾酮均值的2倍标准差以上，可作为PCOS诊断的参考[14]。
根据患者自身情况的不同，还应进行以下血清学检查以排除其他与PCOS相似疾病，一般包括17羟孕酮、雄烯二酮、游离甲状腺素、促甲状腺素、黄体生成素、促卵泡生成素和泌乳素等。所有的患者都应排除妊娠。
4 评价并发症的发生
PCOS可显著提高代谢异常的发生。PCOS常合并胰岛素抵抗及高胰岛素血症，青春期PCOS患者往往处于超重及肥胖状态，又加重了其代谢异常，最常见的是代谢综合征、糖耐量受损及2型糖尿病[15]。儿童期存在心血管危险因素可导致成人期心脑血管疾病发生率的增加，成人期心血管疾病的发生又与不孕症的发生紧密相关。一项大样本的横断面研究指出，儿童期肥胖、低密度脂蛋白和葡萄糖水平的增加可能与成人期生育力低下有关[16]。因此青春期PCOS患者应对这些异常进行筛查。口服葡萄糖后2 h血糖可作为筛查糖耐量异常的指标，有些学者认为对于青春期PCOS患者应周期性进行该项检验[17]。
除了PCOS引起的临床症状，其发病亦对青春期少女的心理健康产生不利影响。抑郁和焦虑的发生率在青春期PCOS患者中显著升高[18]，因此临床中应使用有效的手段对其进行心理情况评价。另外最近研究发现，临床或者亚临床饮食失调症在青春期PCOS患者中亦高发，因此对其进行生活方式指导时应格外注意[19]。
5 治疗
5.1 非药物疗法
青春期PCOS患者的治疗目的为改善生活质量和降低远期并发症的发生。治疗应根据患者临床表现、治疗需求采取个性化的原则。对于超重及肥胖青春期PCOS患者，调整生活方式仍旧是一线治疗手段[13]。体重减轻可以有效地改善月经周期，减轻代谢异常及降低雄激素水平[13]。
近年来，补充替代医学方法逐渐被应用于治疗PCOS。Nidhi等[20]采取随机对照试验的方法比较了瑜伽与一般体育锻炼干预青春期PCOS的效果，结果发现瑜伽可以明显改善患者月经失调，降低雄激素水平，改善多毛情况及纠正其他PCOS相关生殖及代谢异常，另外还可显著减轻患者的焦虑症状。而且，自然疗法和瑜伽干预还能改善青春期PCOS患者PCOM[21]。蔡龙源期刊网
敬宙等[22]采用自身前后对照研究的方法，观察了穴位埋线对青春期PCOS患者的疗效，结果发现其能有效地控制青春期PCOS患者的体重，降低胰岛素抵抗指数，降低血清睾酮水平。耳穴压籽是中医学常用外治法，对青春期PCOS患者疗效明确，依从性高，正在越来越多地被应用于临床[23]。
5.2 药物治疗
短效口服避孕药（COC）是青春期PCOS患者调节月经周期的首选，可用于闭经、月经稀发、月经过多及异常子宫出血等各类由PCOS导致的月经异常。COC治疗2～3个月即可改善月经失调的症状，高雄激素血症也会得到一定水平的改善，需在治疗后3个月复查睾酮水平，高雄激素血症引起的痤疮和进展性多毛症也可得到改善[13]。
二甲双胍为经过生活方式调整后2型糖尿病及葡萄糖受损未改善患者的推荐用药。一项最近发表的比较二甲双胍与COC治疗青春期PCOS患者效果的荟萃分析指出：两者比较，COC调整月经周期效果更佳，二甲双胍能够更好地减轻体重及改善糖代谢异常，两者对于多毛的疗效相近[24]。
降雄药物与二甲双胍相比具有更好的改善高雄症状及体征的作用。安体舒通为最常用的药物，其改善多毛症状的有效剂量是100 mg/d。使用降雄药物时应严格避孕。
中医理论认为PCOS的发生多责于肾、肝、脾三脏功能失调，主要采用中医辨证分型，中药序贯周期疗法或经方、验方治疗，取得了一定的进展，但仍需要高级别的循证医学证据支持[25]。
6 展望
综上，青春期PCOS诊断标准目前尚存在争议，但可疑的青春期PCOS患者应被密切随访。治疗应根据患者临床症状及体征的不同，采用多种方法联合的策略有效地治疗青春期PCOS及预防远期并发症的发生。
[参考文献]
[1] Akgül S，Düz？觭eker Y，Kanbur N，et al. Do Different Diagnostic Criteria Impact
Polycystic Ovary Syndrome Diagnosis for Adolescents？[J] J Pediatr Adolesc Gynecol，2018， 31（3）：258-262.
