聚乳酸及其共聚物的应用及研究进展

1 聚乳酸及其共聚物的应用及研究进展

随着医学的发展，在现代医学治疗中经常需要一些暂时性的材料，尤其是在外科领域，如可吸收缝线、软组织植入、骨折内固定材料、人工血管、止血剂、外科粘合剂以及药物缓释系统，这就要求植入的材料在创伤愈合或药物释放过程中可生物降解。所以近年来，可生物降解高分子材料正日益广泛的应用于医学领域。作为药物缓释系统的载体材料，在药物释放完后不需要再经手术取出，可以减轻用药者的痛苦和麻烦。因此生物降解高分子材料是很多需长期服用的药物的理想载体。作为体内短期植入物，也可很大程度的减轻患者的痛苦。

对于医学临床应用于生物组织中的生物材料往往有如下要求：首先要确保材料和降解产物无毒性、不致癌、不致畸、不引起人体细胞的突变和组织反应；其次要与人体组织有较好的相容性，不能引起中毒、溶血凝血、发热和过敏等现象；此外，还要具有化学稳定性，抗体液、血液及酶的体内生物老化作用[1]；适当的物理机械性能及可成型性；具有要求的降解速度等[2]。

在过去的（近）20年中，发现的符合上述要求的可生物降解高分子材料有很多，如聚乳酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚羟基乙酸、聚羟基丁酸酯等。这些高分子降解物大多都含有可水解的化学键。而PLA是聚酯类可生物降解高分子聚合物中的一种，因其具有突出的生物相容性，具有与天然组织相适应的物理力学性能，和其在化学和生物性能上的多功能性而引人注意[3]。

1 聚乳酸(polylactic acid，PLA)概述

PLA的结构式为：OCCHCH3OOCCH3CHOn

PLA是继聚乙醇酸之后第二类经FDA批准可用于人体的生物降解材料。其不仅具有优良的机械强度、化学稳定性，还具有良好的生物相容性和生物降解性。近年来，国内外对其在生物医学方面的应用作了大量的研究。其已在手术缝合线、骨修复材料、药物控制缓释系统以及组织工程支架（如人工骨、人造皮肤）方面有着较广泛的应用。PLA还可制成纤维或包装材料用以替代聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯等，从而解决废塑料公害问题[4]。

PLA是一类重要的可降解脂肪族聚酯，其原料——乳酸可由玉米、土豆和蔗渣等发酵生产，其降解的最终产物是二氧化碳和水，不会对环境造成污染。其中，聚L-乳酸(PLLA)具有优良力学性能、加工性能、生物降解性能和生物相容性，目前在生物医学工程领域有着广泛的应用，在涂料、塑料和纺织等领域也有着巨大的潜在市场。而聚内消旋乳酸（PDLLA）为无定形聚合物，其降解比具有相当结晶度的PLLA快，在体内不易蓄积，对实验研究和临床应用也是很理想的材料[5]。

1.1 PLA的特点

1.1.1降解特性

PLA材料在体内的降解为简单本体水解，可以认为PLA的降解是通过酯键的水解起主导作用，酶不参与或在降解中不起主导作用。PLA降解表现为两个阶段，开始降解较快，随后趋向平缓，PLA体内外降解基本一致。在引入亲水链节的共聚物后，共聚物的降解行为会有所改变，其降解速度可 2 通过改变其组成来调节。在一定范围内，共聚物的含量越高，其降解速度越快，降解寿命越短。共聚物的分子量越大，其降解越慢，时间越长，释药速度与降解速度一致[6]。

PLA分子式为-[OCH(CH3)CO]-，主要由乳酸聚合或丙交酯开环聚合制备。低分子量的PLA主要用作材料改性的添加剂；高分子量（百万分子量以上）的PLA强度大，可用作起支撑作用的材料；只有PLA的分子量在1万到几十万时，才较适合作药物的载体[7]。

1.1.2可塑性和可溶性[8]

PLA能溶于有机溶媒，能在一般条件下进行制剂操作，它的热塑性也很好。如将它与药物一起加热压成薄膜，植入体内能缓慢释放药物。

1.1.3光学活性

乳酸聚合物产生的光学异构体各有其不同的特点，其中DL型产物能形成更好的包衣膜；L型则是半晶体，强度高，在体内降解甚慢。

1.1.4 控释作用

聚合物的降解速率直接影响着药物在体内的释出速率。这可根据聚合物本身的平均分子量、结晶度以及共聚物中单体配比的不同来加以控制，还可以进一步通过制剂加工工艺条件的变化来进行调节。

1.2 PLA的优点

PLA 的最大优点是它在诸如体液的水性环境中能靠酯键的简单水解而进行降解。PLA及其共聚物因具有无毒无菌、良好的生物相容性、生物可降解性及组织可吸收性，应用研究范围主要集中在生物医学工程领域，如药物控制释放体系、骨折内固定物、组织修复、细胞培养和医用手术缝合线等[9]。通过调节分子量、结构和组成等手段可改善PLA的力学性能和降解速度，以满足不同的临床要求，并且它的最终降解产物是H2O和CO2，参与人体的新陈代谢，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢产物，所以不会在重要器官聚集[10]。

1.3 PLA的不足

PLA是亲油性的，表面疏水性强，严重的影响了其与细胞的亲和性，导致细胞在大量分化时受阻。其降解物积累在体内成酸性，PLA单靠分子量及分布来调节降解速度，降解周期也难于控制。而且PLA硬度大，限制了它在治疗周围神经缺损中的应用[11]。 当植入人体的PLA片材较大时，会由于在降解过程中产生的浓度过大并积累，从而造成非感染性炎症，严重时局部积水。另外，PLA结构中不含细胞可识别分子，不能对细胞实现特异性吸附，在组织工程中不能发挥优势[12]。

2 PLA及其共聚物

2.1 PLA及其共聚物的介绍

早在50年代就开始了PLA的合成及应用研究，70年代开始合成高分子量的具有旋光性的D型和L型PLA，并用于药物制剂和外科等方面的研究，同时为克服PLA单靠分子量及分布来调节降解速度的局限，开始合成以PLA为主的各类共聚物。进入80年代以来，随着对PLA及其共聚物的研究的深入，PLA及其共聚物的应用领域不断扩展，应用前景也被看好，特别是在生物医学领域[13]。

PLA为疏水性物质，且降解周期也难于控制，通过与其它单体共聚可改变材料的亲水疏水性、 3 结晶性等，聚合物的降解速度可根据共聚物的分子量及共聚单体种类及配比等加以控制[14]。

早期的研究主要靠调节PLA的相对分子质量及相对分子质量分布来改善其性能的，比如通过调节乳酸的纯度可控制PLA的相对分子质量，从而改善其降解性能，以适合不同的用途[15]。而目前研究的热点是采用共聚改性，通过调节共聚物中共聚单体或低聚体的种类或配比可改善聚合物的亲水性、结晶度及降解性能等，制备出特定结构(如二嵌段、多嵌段、星状结构等)的共聚物，这种共聚物可把不同材料的特点结合起来，赋予特殊的性质，因此具有不同组成和特定结构的PLA共聚物的合成成为近年来的研究热点。用于共聚改性的常用单体或低聚体有乙交酯(GA)、己内酯(CL)和聚乙二醇(PEG)等，如文献报道的聚乙交酯-聚L丙交酯共聚物、聚ε-己内酯-聚D,L丙交酯共聚物、聚己内酯-聚氧乙烯-聚丙交酯三元共聚物和聚丙交酯-聚乙二醇多嵌段共聚物等。另外还有丙交酯与羟烷基纤维素共聚物的报道[16]。

脂肪族聚酯由于具有良好的生物相容性、可调的生物降解性以及良好的力学性能，成为被研究得最多的一种细胞支架材料，并已被广泛地应用于软骨、骨、肌腱和皮肤等组织工程的研究中。然而作为细胞支架材料，脂肪族聚酯还存在着不可忽视的不足之处，如材料的亲水性差，严重阻碍细胞悬液进入多孔支架的内部，以及由于材料往往缺乏细胞结合位点，导致支架的细胞亲和性不佳等。为提高脂肪族聚酯的细胞亲和性，一方面可以通过改变材料的表面性质，如调节亲疏水平衡、表面能、表面电荷或表面粗糙度等表面改性手段，另一方面则可通过共聚或共混等本体改性手段，改变支架材料的组成，进而使材料的表面性质发生改变，以达到改善细胞亲和性的目的[17]。

2.2 PLA及其共聚物特性

2.2.1生物可降解性

PLA表面可不断更新，从而为组织的粘附和生长提供不断变化的界面。作为药物缓释系统，其表面不断降解形成微孔，暴露内部包封药物，发挥生物学作用。DuggiralaSS研究发现，成孔性微球可扩大其表面积，增加多肽和蛋白类药物的吸附量。此外，微球的降解速度快慢是相对于组织生成而言的，过快于或过慢于组织生长速度均影响药物释放及其生物学活性[18]。Alpaslan通过体内外降解研究发现，如果载体降解过快，则药物会因局部流失、弥散而影响其生物学活性的充分发挥；若过缓，则可能出现无菌性炎症反应。同时，有学者发现聚乳酸-聚乙醇酸（PLAPLGA-MS）体外降解产生乳酸，致使局部pH值下降，产生自催化现象，加快降解速度[19]。

2.2.2生物相容性

有许多学者进行了体内植入材料的研究，包括载药微球、骨折内固定材料、缓释片材等在体内的降解情况，均未发现异物反应和炎症反应。但也有报道PLA于体内降解速度过缓而出现异物反应、迟发性无菌性炎症反应，但一般仅有植入初期的轻度炎症反应，多为出现中性粒细胞和少量淋巴细胞，无炎性浸润，降解时的吞噬反应以单核细胞和巨噬细胞为主，对周围组织生长及修复并无干扰[20，21]。

2.2.3载体作用

作为药物缓释材料，PLA主要应用的这个特性。单纯的药物会在机体内流失、降解，不能在相对长时间内保持恒定的作用水平，而PLA则可吸附或包封药物，通过其自身降解而控制药物释放。 4 目前关于PLA纳米粒作为药物缓释材料的控释性能方面的研究很多。

2.2.4生物活性

PLA载体系统本身并无生物活性，而是当其吸附具有某种生物活性的多肽或蛋白类药物后才能发挥生物活性作用。有学者研究发现，制备方法可影响药物的生物活性。所以如何确保药物在载体系统制备、贮存及应用过程中药物的生物活性完整保留是目前研究的热点和难点[22]。

2.2.5稳定性

载药系统的稳定性包括载药材料的稳定性及药物的稳定性两方面[23]。

2.2.5.1载药材料稳定性

目前对空白载药系统稳定性的研究很多，其中shaneem等人发现，载药材料对温度、压力的耐受力较差，故对其消毒灭菌应采用射线、环氧乙烷等非高温高压手段。同时制作工艺对其稳定性也有一定影响[24]。

2.2.5.2 药物的稳定性

载药系统制备过程中溶剂的选择、制备温度、制作工艺都直接影响药物的稳定性。已有研究发现部分多肽药物不会因射线灭菌而发生失活、交联等不稳定现象。此外，其稳定性也与药物的分子量密切相关。通常来说，大分子蛋白比多肽稳定性差。

3聚三亚甲基碳酸酯（PTMC）概述

PTMC的结构式为：

O(CH2)3OCOn

PTMC是一种无毒的、具有良好生物相容性的、无序或具有少许结晶的生物材料，是目前最常见同时也是研究的最为普遍的脂肪族聚碳酸酯，具备优良的生物相容性和生物降解性能，在体温下处于橡胶态，具有一定弹性，具有分子量较小、无定形性、柔软等特点，降解速率较慢，能够与多种内酯、交酯类单体发生共聚以调节聚合物的结构和性能，它的玻璃化温度为-20℃左右。由于PTMC具有非常柔顺的机械性质以及独特的可降解性，PTMC可引入到聚合物的主链中，以改变聚合物的机械性质，调节聚合物的生物可降解性[25]。

三亚甲基碳酸酯（TMC）的开环聚合可以得到高分子量的PTMC。脂肪族内酯、交酯及碳酸酯在离子液体存在下的开环聚合反应是近年来的一个新的研究领域[26]。目前尚无TMC在离子液体中开环聚合的报道，有人以1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体为介质，研究TMC的开环聚合反应。发现三亚甲基碳酸酯在离子液体中经12hr反应可以得到高分子量的聚三亚甲基碳酸酯（重均分子量90.8 g/mol，转化率96.0%）[25]。