最新白血病治疗新药Venetoclax

处方信息要点这些要点并不包括安全有效地使用Venclexta所需的所有信息。

请参阅Venclexta的完整处方信息。

口服Venclexta®（Venetoclax片剂）美国初步批准日期:2016年最近的重大变化适应症和用法，CLL（1.1）05/2019指征和用法，AML（1.2）2018年11月11日剂量和给药（2.1，2.2，2.3，2.4）05/2019警告及预防措施，中性粒细胞减少症（5.2）2018年11月11日警告和预防措施，感染（5.3）05/2019适应症和用法Venclexta是一种Bcl-2抑制剂，表明:•用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

（1.1）•联合阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗75岁或75岁以上成人新诊断的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用强诱导化疗的疾病。

这一指示是在根据答复率加速核准的情况下核准的。

对此适应症的持续批准可能取决于验证和对验证性试验中的临床益处的描述。

（1.2）剂量和给药•有关推荐的Venclexta起始剂量和递增剂量，请参阅完整的处方信息。

（2.1）•VENCLEXTA片应每日口服一次，随餐加水服用。

切勿咀嚼、压碎或打碎药片。

（2.1）•对肿瘤溶解综合征进行预防。

（2.2）剂型和强度片剂:10毫克，50毫克，100毫克（3。

）禁忌证CLL/SLL患者在起病时和上升期同时使用强CYP3A抑制剂是禁忌。

（2.4，4。

，7.1）警告和预防措施•肿瘤溶解综合征(TLS):预期的TLS 评估所有患者的风险。

使用抗高尿酸血症药物前，确保足够的水合。

随着整体风险的增加，采取更严格的措施（静脉补水、频繁监测、住院治疗）。

（2.2，5.1）•中性粒细胞减少症:监测血细胞计数和感染体征；根据医学需要进行管理。

（2.3，5.2）•感染:监测感染症状和体征，及时治疗。

3级及以上感染停止治疗，直至痊愈。

（5.3）•免疫接种:在Venclexta治疗之前、期间或之后不要接种减毒活疫苗。

泛素蛋白酶新药临床实验随着科学技术的不断发展，新药研发领域也在不断取得突破性的进展。

近年来，泛素蛋白酶作为一种重要的药物靶点，备受研究者的关注。

本文将介绍泛素蛋白酶新药在临床实验方面的进展和成就。

一、引言泛素是一种小而具有高度保守性的蛋白质标记，能够调节多种生物过程的运行。

泛素蛋白酶则是解除泛素标记的酶类，对细胞内的泛素化修饰过程起到关键作用。

通过调控泛素蛋白酶的活性，可以干预多种疾病的发展和进展，包括癌症、炎症、自身免疫疾病等。

二、泛素蛋白酶新药的研发随着对泛素蛋白酶的认识的深入，研究者们开始探索和发现各类泛素蛋白酶的抑制剂。

这些抑制剂能够选择性地靶向不同类型的泛素蛋白酶，从而在调节泛素化修饰过程中发挥作用。

例如，针对九肽酶家族的抑制剂Venetoclax，已经在治疗慢性淋巴细胞白血病方面取得了良好的效果。

三、泛素蛋白酶新药临床实验的进展针对泛素蛋白酶的新药在临床实验方面也取得了一系列重要的成果。

临床试验的目的是验证新药在人体内的安全性、疗效以及副作用等情况。

在泛素蛋白酶领域，已经有多个新药进入了各个疾病类型的临床实验。

首先，针对癌症领域的临床实验显示，泛素蛋白酶抑制剂在某些癌症类型中表现出了较好的抗肿瘤活性。

例如，针对结直肠癌的新药已经进入到临床试验的三期阶段，初步结果显示能够显著延长患者的生存期。

其次，在炎症和免疫疾病领域，泛素蛋白酶抑制剂也取得了一定的突破。

著名的抗风湿药物对乙酰氨基酚（Acetaminophen）就是通过抑制泛素蛋白酶的活性来缓解风湿性疾病的症状。

此外，最新的临床试验显示，一款新型抗炎药物，能够针对慢性炎症性疾病发挥良好的治疗效果。

四、展望与挑战尽管泛素蛋白酶新药在临床实验方面取得了许多积极的成果，但是仍然面临一些挑战。

首先，泛素蛋白酶具有多样性和复杂性，因此在制备特异性抑制剂时存在困难。

其次，副作用的发生和机制尚不完全清楚，这会限制新药的开发和使用。

为了克服这些挑战，研究者需要进一步加强对泛素蛋白酶和其底物的研究，深入了解其功能和机制，从而设计更加安全和有效的抑制剂。

处方信息要点这些要点并不包括安全有效地使用Venclexta所需的所有信息。

请参阅Venclexta的完整处方信息。

口服Venclexta®（Venetoclax片剂）美国初步批准日期:2016年最近的重大变化适应症和用法，CLL（1.1）05/2019指征和用法，AML（1.2）2018年11月11日剂量和给药（2.1，2.2，2.3，2.4）05/2019警告及预防措施，中性粒细胞减少症（5.2）2018年11月11日警告和预防措施，感染（5.3）05/2019适应症和用法Venclexta是一种Bcl-2抑制剂，表明:•用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

（1.1）•联合阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗75岁或75岁以上成人新诊断的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用强诱导化疗的疾病。

这一指示是在根据答复率加速核准的情况下核准的。

对此适应症的持续批准可能取决于验证和对验证性试验中的临床益处的描述。

（1.2）剂量和给药•有关推荐的Venclexta起始剂量和递增剂量，请参阅完整的处方信息。

（2.1）•VENCLEXTA片应每日口服一次，随餐加水服用。

切勿咀嚼、压碎或打碎药片。

（2.1）•对肿瘤溶解综合征进行预防。

（2.2）剂型和强度片剂:10毫克，50毫克，100毫克（3。

）禁忌证CLL/SLL患者在起病时和上升期同时使用强CYP3A抑制剂是禁忌。

（2.4，4。

，7.1）警告和预防措施•肿瘤溶解综合征(TLS):预期的TLS 评估所有患者的风险。

使用抗高尿酸血症药物前，确保足够的水合。

随着整体风险的增加，采取更严格的措施（静脉补水、频繁监测、住院治疗）。

（2.2，5.1）•中性粒细胞减少症:监测血细胞计数和感染体征；根据医学需要进行管理。

（2.3，5.2）•感染:监测感染症状和体征，及时治疗。

3级及以上感染停止治疗，直至痊愈。

（5.3）•免疫接种:在Venclexta治疗之前、期间或之后不要接种减毒活疫苗。

白血病（leukemia）是一种血细胞癌症，常见于儿童和较为年长的成人，据推算全世界每年有新发白血病病例20万～25万，根据国家卫生健康委员会组织的数据，我国0-14岁儿童白血病2016-2018年平均年新发病登记率为42.9/百万，白血病患者的五年生存率为25.4%。

极高的发病率和较低的死亡率意味着白血病治疗方法的研究刻不容缓。

虽然2020年世界人民受到了疫情的影响，但白血病疗法研发仍在继续。

那么，2020年有关白血病的治疗有哪些新进展呢？Venclyxto联合Gazyvaro治疗CLL患者，疾病进展或死亡风险降低65%2020年3月，欧盟委员会（EC）批准Venclyxto（venetoclax）与Gazyvaro（obinutuzumab）联合治疗先前未接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。

早在2019年5月，美国FDA就已批准venetoclax+obinutuzumab组合方案（Venclexta+Gazyva），一线治疗存在合并症的CLL成人患者。

本次批准基于关键性III期CLL14研究的结果。

结果表明，与Gazyvaro+苯丁酸氮芥（目前的CLL护理标准）相比，Venclyxto+Gazyvaro方案将疾病进展或死亡（PFS）的风险降低了65%。

完成一年治疗后，与Gazyvaro+苯丁酸氮芥组相比，Venclyxto+Gazyvaro组患者的完全缓解率（CR）和MRD阴性率（白血病治疗的重要目标）更高。

Mylotarg治疗急性髓性白血病(AML)，五年生存率48%2020年6月，美国FDA批准扩大辉瑞靶向抗癌药Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）的适用人群，用于年龄≥1个月、新诊断的CD33阳性急性髓性白血病（AML）患者。

现今，Mylotarg已被批准用于治疗新诊断的CD33阳性AML（年龄≥1个月的儿童和成人）以及复发或难治性CD33阳性AML（年龄≥2岁的儿童和成人）。

维奈克拉药理学机制
维奈克拉（Venetoclax）是一种口服药物，属于BCL-2抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和受限制制性骨髓内生发（R/R-AML）。

它通过抑制细胞凋亡调节蛋白BCL-2（B-cell lymphoma-2）的
活性，发挥药理作用。

BCL-2是一种抗凋亡蛋白，其过度表达被认为是多种肿瘤的特征之一，包括CLL和R/R-AML。

BCL-2的过度表达可以抵抗细胞凋亡（程序性细胞死亡），从而导致癌细胞的过度生存和增殖。

维奈克拉结合并抑制BCL-2，阻断其抗凋亡活性。

这会导致
癌细胞的凋亡途径重新得以激活，促使癌细胞死亡。

此外，维奈克拉还可以增加化疗药物对癌细胞的敏感度，使其更容易被传统化疗药物所杀死。

综上所述，维奈克拉通过抑制BCL-2的活性，抑制新生癌细
胞的生存和增殖，促使癌细胞凋亡，从而发挥治疗作用。

药物Venetoclax（维奈妥拉）合成检索总结报告一、Venetoclax（维奈妥拉）简介Venetoclax（维奈妥拉）于2016年4月在美国上市，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病患者。

Venetoclax（维奈妥拉）常见的不良反应有腹泻、恶心、贫血、血小板减少和疲劳等等。

Venetoclax（维奈妥拉）分子结构式如下:CAS:251980-67-3英文名称：Venetoclax中文名称：维奈妥拉本文主要对Venetoclax（维奈妥拉）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。

二、布瓦西坦Venetoclax（维奈妥拉）合成路线三、Venetoclax （维奈妥拉）合成检索总结报告(一)Venetoclax （维奈妥拉）中间体3的合成合成方法实验步骤参考文献操作方法一To a stirred solution of 5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1)(1.5g,7.5mmole)in 15ml of dioxane and 5ml of DMF,sodium hydride (345mg,9mmole)was added portionwise and,after 0.5hrs.,TIPSCl (2)(2.5ml,12.3mmole);the reaction was stirred at r.t.overnight,then diluted with water and extracted with methylene chloride;a fast purification by silica gel chromatography with dichloromethane gave 2.6g of 5-bromo-1-triisopropylsilanyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (3)(97%yield).This product was used for the following reaction without any further purification.EP2070928(2009);(A1)English 操作方法二A Schlenk tube was charged with sodium hydride (95%pure,282mg,11.15mmol)and dry THF (12mL)under argon.The suspension was cooled to 0°C in an ice bath and 5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1)(96%pure,2.00g,9.74mmol)was slowly added in dry THF (20mL).After 15min,chloro-triisopropylsilane (2)(95%pure,1.96g,10.15mmol)was added as a solution in dry THF (6mL)at 0°C and the ice bath was removed.At room temperature saturated aqueous solution of ammonium chloride (30mL)was added and the resulting mixture was extracted with cyclohexane (2×100mL).Thecombined organic phases were dried over MgSO 4,and evaporated.Column chromatographicpurification (SiO 2,CH/EtOAc,19:1)yielded a colorless,crystalline solid 3[3.25g,94%yield].MP:59-60°C Bioorganic and Medicinal Chemistry ;vol.23;nb.17;(2015);p.5734-5739操作方法三At room temperature,400ml of N,N-dimethylformamide was added to a 1L three-necked flask to start stirring.Add 5-bromo-7-azaindole 1(30g,0.15mol)and potassium tert-butoxide (25.6g,0.23mol)to the reaction flask.After stirring and clearing,cool the ice bath to wait for the internal temperature.At 0°C,triisopropylsilyl chloride 2(43.3g,0.225mol)diluted with 80ml of tetrahydrofuran was initially added dropwise.After the addition is completed,the reaction is maintained at 0-5°C for 10-20minutes.TLC control,the reaction is over.300ml of water was added toCN107434807;(2017);(A)Chinesethe reaction flask,and the mixture was stirred for15 minutes.The aqueous phase was extracted with methyltert-butyl ether(200ml×2).The organic phase was combined and the organic phase was washed with500ml of saturated aqueous sodium chloride solution once.After drying over anhydrous sodium sulfate,the solvent is concentrated to obtain an oil,and50ml of methanol is added to precipitate a solid.The solid is vacuum filtered and dried to obtain a compound of the formula3.Yield:50.5g,yield:93.8%.操作方法四5-Bromo-7-azaindole1(100.0g,0.51mol)was dissolved in200mL of tetrahydrofuran.Potassium tert-butoxide(68.5g,0.61mol)was added at room temperature and thetemperature was raised to60-65°C.Stir for2hours and coolto10-20°C.Add107.5g of triisopropylchlorosilane,0.56mol),After the completion of the dropwise addition,thereaction was continued at10to20°C for4hours.The TLCtest showed that the reaction of the starting material wascompleted.After the reaction was completed,500mL ofwater was added to quench it.Extract once with1000mL ofethyl acetate.The extract was washed once with1000mL ofsaturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.Filtration,spin dry,recrystallized from1000mL methanol,filtered,Drying pale yellow powder156.7g,The yield was87.5%.CN109320516;(2019);(A)Chinese操作方法五To5-bromo-7-azaindole1(1.5g,7.6mmol)inN,N-dimethylformamide(20mL)were added sodiumhydride(60%in mineral oil,0.27g,11.0mmol)andtrriisopropylsilyl chloride2(2.6mL,12.0mmol),under anatmosphere of nitrogen.The reaction was stirred for2hoursat room temperature.The reaction was poured into water andextracted with ethyl acetate.The organic layer was washedwith brine,dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.The filtrate was concentrated and purified by silica gelcolumn chromatography eluting with10%ethyl acetate inhexane to give the compound3(1.6g,59%).US2008/167338;(2008);(A1)English;WO2007/2325;(2007);(A1)English操作方法六to a mixture of5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine1(15.4g)in tetrahydrofuran(250ml)was added1M lithium hexamethyldisilazide in tetrahydrofuran(86ml),and after10minutes,TIPS-Cl2(triisopropylchlorosilane)(18.2ml)wasadded.The mixture was stirred at room temperature for24hours.The reaction was diluted with ether,and the resultingsolution was washed twice with water.The extracts weredried(Na2SO4),filtered,and concentrated.The crude product3was chromatographed on silica gel with10%ethylUS10213433(2019);(B2)English。

白血病•淋巴瘤 2020 年11 月第 29 卷第1丨期Journal of Leukemia & Lymphoma, Novemher 2020，Vol. 29，No. 11选择性bcl-2抑制剂——维奈托克在血液肿瘤中的应用阮业竣肖洁马丽萍中山大学孙逸仙纪念医院血液科，广州 510120通信作者：马丽萍，Email:189****2815@• 695 ••综述•扫码阅读电子版【摘要】抵抗细胞凋亡是许多血液肿瘤的关键致癌机制。

hcl-2是内源性细胞凋亡通路的重要抗凋 亡蛋白，因此靶向抑制k l-2成为目前抗血液肿瘤的研究热点之一。

维奈托克（venetockx )是一种选择性 b d-2抑制剂，现已被用于治疗慢性淋巴细胞白血病（C L L)、急性髓系白血病（A M U和套细胞淋巴瘤(MCL )。

文章综述了k l-2家族在调节细胞凋亡中的作用，以及维奈托克在相关血液肿瘤中的应用进展。

【关键词】血液肿瘤；细胞凋亡；淋巴瘤；基因，bcl-2基金项目：国家自然科学基金（81803783 )DOI： 10.3760/l 15356-20200519-00136Application of the selective bcl-2 inhibitor venetoclax in hematologic malignanciesRuan Yejun, Xiao Jie, Ma LipingDepartment of Hematology, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yal-Sen University, Guangzhou 510120, China Corresponding author: Ma Liping, Email: 189****************【Abstract】Resistance to apoptosis is a key carcinogenic mechanism in hematologic malignancies, bcl-2 is considered to be an important anti-apoptotic protein of endogenous apoptosis pathway and bcl-2 targeting inhibition has become one of research hotspots of anti-hematologic malignancies. Venetoclax, a selective bcl-2 inhibitor, has been used in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute myeloid leukemia (AML) and mantle cell lymphoma (MCL). This paper reviews the role of bcl-2 family in the regulation of apoptosis and advances of venetoclax in hematologic malignancies.【Key words】Hematologic neoplasms; Apoptosis; Lymphoma; Genes, bcl-2Fund program: National Natural Science Foundation of China (81803783)DOI： 10.3760/l 15356-20200519-00136细胞凋亡是机体清除损伤、衰老与突变细胞的主要方式。

慢性淋巴细胞白血病疗法一览，建议收藏！【二】《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的文章《慢性淋巴细胞白血病的治疗》，从发病机理到几代治疗方法的优缺点比较，详细介绍了CLL的治疗现状和难点。

接下来好医友将为大家继续介绍这些疗法。

4、BCL2拮抗剂维奈托克（venetoclax）是口服给药的强效选择性BCL2抑制剂。

BCL2位于线粒体外膜，并在此抑制促凋亡蛋白，支持细胞存活。

维奈托克治疗复发性或难治性CLL患者的1期试验表明，所有CLL患者亚组均达到高缓解率，中位无进展生存期为25个月。

除肿瘤溶解综合征之外，中性粒细胞减少也是其常见副作用。

在MURANO试验中，与BR相比，固定用药时长的维奈托克（用药24个周期，每个周期28日，并且前6个周期联用利妥昔单抗）显著改善了患者生存（2年无进展生存率，84.9% vs. 36.3%）。

德国CLL研究组（German CLL Study Group）的CLL14试验也表明，在未经治老年CLL患者中，与苯丁酸氮芥+奥滨尤妥珠单抗相比，维奈托克（12个周期，并且1～6周联用奥滨尤妥珠单抗）具有显著生存获益（2年无进展生存率，88.2% vs. 64.1%）。

FDA批准了维奈托克+抗CD20抗体用于未经治或复发性CLL治疗。

接受维奈托克治疗的患者的缓解持续时间与缓解深度相关；达到完全缓解及缓解且MRD不可测患者的缓解持续时间最长，而不完全缓解、有巨大肿瘤、既往接受过BTK抑制剂治疗或者既往接受过＞三线治疗的患者缓解持续时间较短。

如果BTK抑制剂有无法接受的副作用或者如果希望接受有限时长的治疗，则维奈托克是一种吸引人的选择。

此外，对于已对激酶抑制剂（伊布替尼或艾代拉里斯）产生耐药的CLL，维奈托克也有效，其总缓解率为65%，中位无进展生存期为24.7个月。

美国已经批准伊布替尼、阿卡替尼和维奈托克用于CLL的各线治疗，因此这些药物的合理用药顺序非常值得讨论。

用于CLL一线治疗时，我们并未观察到伊布替尼和维奈托克治疗后的患者生存期有显著差异，尽管这种比较由于给要时长的不同而不尽合理（长期连续用药vs.有限时长用药）。

伏美替尼用法-回复伏美替尼（英文名为Venetoclax）是一种抗癌药物，常用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和具有17p染色体缺失的CLL患者。

它是一种口服药物，通过抑制细胞凋亡调控蛋白（BCL-2）的功能，促使白血病细胞自行死亡。

伏美替尼的用法需要根据患者的具体情况而定，例如病情严重程度、合并症或其他治疗方案等。

以下是关于伏美替尼用法的详细介绍。

第一步：临床评估和诊断在确定使用伏美替尼治疗的病患之前，医生会根据患者的病史、疾病症状和体格检查等综合评估，以确诊慢性淋巴细胞白血病（CLL）或17p 染色体缺失的CLL。

这通常需要进行血液检测、骨髓穿刺和其他相关检查。

第二步：剂量选择和建立治疗计划伏美替尼的剂量和治疗计划需要由专业医生根据患者的具体情况来制定。

一般来说，伏美替尼的初始剂量较低并逐渐增加，以减少副作用的风险。

医生还会根据患者的身体情况、遗传基因等因素来制定个性化的治疗计划。

第三步：药物使用指导伏美替尼是一种口服药物，通常每天一次，须在医生的指导下按时服用。

通常建议在每天的相同时间服用，并且可以与食物一起服用以减少胃肠不适。

如果患者无法吞咽整颗药片，也可以将药片剪碎或研磨到细粉末并混合在软食物（如苹果酱或果泥）中服用。

第四步：治疗监测和调整在开始使用伏美替尼后，患者需要定期进行血液检测和其他相关检查，以监测治疗的效果和可能的不良反应。

医生会根据检查结果来判断是否需要调整剂量或继续治疗。

治疗监测可以帮助医生及时发现和处理可能的药物毒性，以确保疗效和安全性。

第五步：药物停用和后续处理伏美替尼通常需要长期使用，直至达到治疗目标或出现不可逆的不良反应。

在停用药物之前，医生会评估患者的疗效和安全性，并根据需要制定后续处理计划。

此外，患者在停用药物后还需要进行定期随访，并接受进一步的治疗或管理。

总结：伏美替尼是用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和具有17p染色体缺失的CLL的口服药物。

其用法需要根据患者的具体情况而定，包括剂量选择、建立治疗计划、药物使用指导、治疗监测和调整以及药物停用和后续处理。