药物的体内过程

第三章药物代谢动力学学习目标：1.掌握药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）、首关消除（首关效应）、酶诱导剂和酶抑制剂、恒比消除和恒量消除、半衰期、稳态血药浓度、生物利用度等概念。

2.熟悉表观分布容积概念。

3.了解其他内容。

基础知识一、药物的跨膜转运：（一）被动转运：简单扩散、滤过、易化扩散。

（二）主动转运。

二、药物的体内过程：吸收、分布、生物转化和排泄。

（一）吸收 : 药物从给药部位进入血液循环的过程。

给药的途径：1.口服给药：首关消除（首关效应、首关代谢、第一关卡效应）：口服药物在从胃肠道进入肠壁细胞和门静脉系统首次通过肝脏时被部分代谢灭活，使进入体循环的有效药量减少的现象。

2.舌下给药：3.直肠给药：4.皮下注射及肌内注射：5.静脉注射和静脉点滴：6.吸入给药：7.皮肤、粘膜给药：（二）分布：药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。

影响吸收的因素：血浆蛋白结合率、局部器官血流量、药物与组织的亲和力、体液PH值、体内屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障）。

（三）生物转化（代谢）：进入机体内的药物发生的化学结构变化的过程。

生物转化的主要器官是肝脏。

1.生物转化的意义：灭活和活化。

2.生物转化的方式：i相反应：氧化、还原和水解反应，n相反应：结合反应。

3.药物生物转化酶系：（ 1）微粒体酶（ 2）非微粒体酶4.酶诱导与酶抑制（ 1）酶诱导：酶活性增强。

药酶诱导剂凡能使肝药酶活性增强或合成增多的药物。

（ 2）酶抑制：酶活性降低。

药酶抑制剂凡能使肝药酶活性降低或合成减少的药物。

（四）排泄：药物原型及其代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程。

排泄的主要器官是肾脏。

1.肾排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小球重吸收。

2.胆汁排泄：肝肠循环（肠肝循环）：药物随胆汁流入肠腔内重新被吸收入血。

3.乳汁排泄：4.其它：唾液、汗腺等。

三、药物代谢动力学的一些概念：（一）药物消除动力学：1. 恒比消除（一级消除动力学）：单位时间内消除恒定比例的药物。

药物的体内过程集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]第三章药物代谢动力学（药动学）药动学（pharmacokinetics）是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和血药浓度随时间变化的规律的科学。

第一节药物体内过程体内过程即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程，又称ADME系统。

吸收、分布、排泄通称药物转运（tranportationofdrug）。

代谢变化也称生物转化（biotransformation）。

代谢和排泄合称为消除（elimination）图3-1药物体内过程示意图一、药物的跨膜转运1．被动转运（passivetransport）类型：1）脂溶扩散（lipiddiffusion；简单扩散）2）水溶扩散（aqueousdiffusion；滤过）3）易化扩散（facilitateddiffusion）（需载体，有饱和、竞争抑制）特点：顺差（浓度、电位），不耗能；不需载体，无饱和、竞争抑制。

2．主动转运（activetransport）特点：逆差（浓度、电位），耗能；需载体，有饱和、竞争抑制。

3．膜动转运（cytopsistransport）胞饮（pinocytosis）胞吐（exocytosis）整个体内过程都涉及药物体内跨膜转运。

大多数药物体内转运过程属于被动转运（脂溶扩散）。

分子量小，非解离型，脂溶性大，极性小的药物易被动转运。

二、吸收药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。

吸收速度主要影响药物起效的快慢；吸收程度主要影响药物作用的强弱。

影响吸收速度和程度的因素：药物理化性质、剂型、剂量给药途径：起效：吸入>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤吸收环境等。

1．消化道吸收1）口服（oraladministration，peros，p.o.）大多数药物常采用口服给药，以肠道（小肠）吸收为主。

药物的体内过程
药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物转运；代谢变化的过程称为生物转化；代谢和排泄合称为消除。

（一）吸收
吸收指药物从用药部位进入血液循环的过程。

除直接静脉注射外，一般的给药途径都存在吸收过程。

影响药物吸收的因素主要有药物的理化性质、首过效应、吸收环境和药物的剂型等。

首过效应又称第一关卡效应。

口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，有些药物在通过肠黏膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时，即有一部分被破坏，使进入血液循环的有效药量减少，药效降低，这种现象称为首过效应。

（二）分布
分布指药物从血液转运到各组织器官的过程。

影响药物在体内分布的因素很多，包括药物与血浆蛋白的结合率、各器官的血流量、药物与组织的亲和力、血- 脑脊液屏障以及体液pH 和药物的理化性质等。

（三）生物转化
生物转化也称药物代谢，指药物在体内发生的化学变化。

大多数药物主要在肝脏经药物代谢酶（简称药酶）催化，部分药物亦可在其他组织被有关酶催化，发生化学变化；多数药物经生物转化后失去其药理活性，这称为灭活；少数药物由无活性药物转化为有活性药物或者由活性弱的药物变为活性强的药物，这称为活化。

某些水溶性药物可在体内不转化，以原形从肾排出。

但大多数脂溶性药物在体内则是转化成为水溶性高的或解离型代谢物，使肾小管对它们的重吸收率降低，以便迅速从肾脏排出。

转化的最终目的是有利于药物排出体外。

（四）排泄
药物以原形或代谢产物的形式通过不同途径排出体外的过程称为排泄。

挥发性药物及气体可从呼吸道排出，非挥发性药物则主要由肾脏排出。

药物的体内过程（一）吸收定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。

静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。

口服给药影响因素：1.药物方面（1）药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。

（2）药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂.（3）药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳定性、F等。

（4）首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。

（5）吸收环境（胃肠方面）：①蠕动功能；②吸收表面积、血流量、病理状态等。

（6）其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。

直肠给药经直肠给药仍避免不了首关消除。

吸收不如口服。

唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。

舌下给药由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。

如四、注射给药特点是吸收迅速、完全。

适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油）。

硝酸甘油、异丙肾上腺素。

但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。

吸入给药气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。

经皮吸收仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。

皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。

药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。

（二）分布定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。

药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。

1.与血浆蛋白结合率特点：①差异性。

②暂时失活和暂时贮存血液中.③可逆性。

④饱和性及竞争性。

由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；②同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。

药物的体内过程药物作用时间受代谢的限制，一般情况下代谢为无生物活性的化合物，大多从尿液或粪便中排泄，小部分可能通过胆汁或其它途径排泄。

因此，一般将药物在体内的过程划分为四个期相：吸收、分布、代谢、排泄。

在大多数情况下，四个期相同时存在。

一、吸收（Absorption）药物的吸收是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。

吸收受许多因素影响。

口服给药，药片在肠道中的溶解及肠壁转运速率是重要的影响因素，因此胃肠内容的pH和胃排空速率均会影响药物吸收。

而对许多药物在口服后，或可被肠液及肠菌酶破坏，或虽然能被快速、完全地吸收，但当通过门静脉首次进入肝脏时，受到药酶代谢等影响，使进入体循环的药量减少，这种现象称首过效应（First-pass effect）。

二、分布（Distribution）药物进入循环后首先与血浆蛋白结合（Plasma protein binding）。

药物与血浆蛋白的结合是可逆性的，结合后药理活性暂时消失，结合型药物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中。

由于药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，因此两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。

吸收入血的药物通过循环迅速分布至各组织（分布相），药物在机体各组织积累的速度和程度取决于流经该组织的血流以及药物与血浆蛋白结合程度。

一般来说，只有游离药物（通常只占一小部分，<5%血浆浓度）能通过毛细血管壁到达组织，首先向血流量大的器官分布（Distribution），然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布（Redistribution）。

某些组织，如脂肪组织能起到药物储存库的作用。

大多数药物在血液内是通过细胞外液迅速分布的。

但对脑组织和胎儿，还要看药物能否穿过特定的屏障：血脑屏障或胎盘屏障血脑屏障脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。