第3章治疗药物监测与给药方案
第1节治疗药物监测
一、概述治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。
对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。
因此，又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。
传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。
显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。
这一不同源于下列多种因素。
①个体差异。
②药物剂型给药途径及生物利用度。
③疾病状况。
④合并用药引起的药物相互作用等等。
在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。
因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。
比如，病人服药后未出现预期的疗效，除了药物选择不当之外，还可能由下列原因造成：
①剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大；
②生物利用度低；
③药物相互作用引起的酶诱导效应等。
比如，抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，仅靠临床观察，有时很难区别是剂量不足还是过量引起的毒性反应。
多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用，比如，TDM之前，地高辛的中毒率达44%，经过TDM及给药方案调整后，中毒率控制在5%以下。
二、血药浓度与药理效应
药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，产生药理作用。
对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。
通常我们只能测定血液中的药物浓度。
血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。
此平衡遵守质量作用定律。
因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。
三、TDM的临床指征
在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。
血药浓度只是药效的间接指标。
当药物本身具有客观而简明的效应指标时，就不必进行监测。
其次，血药浓度不能预测药理作用强度时，测定血药浓度便毫无意义。
有些药物的血药浓度范围很大，凭医生的临床经验给药即可达到安全有效的治疗目的，不需要TDM。
（一）TDM的临床指征
在下列情况下，通常需要进行TDM。
⑴药物的有效血药浓度范围狭窄，如强心苷类；
⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；
⑶具有非线形药代动力学特征的药物，如茶碱等；
⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。
以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；
⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不名的药效变化；
⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。
⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；
（二）决定TDM的原则
如上所说，并不是所有的情况下都要进行TDM的。
即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。
因此，TDM有其临床执征的，具体的指征因药而异。
下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。
①病人是否使用了适用其病症的最佳药物？
②药效是否不易判断？
③血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？
④药物对于此类病症的有效范围是否很窄？
⑤药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？
⑥疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？
⑦血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？
如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。
四、TDM的实施方法
（一）TDM流程
⑴申请；
⑵取样；
⑶测定；
⑷数据处理；
⑸结果的解释。
（二）取样的时间
⑴单剂量给药时，选取药物在平稳状态时取血；
⑵多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血；
⑶当怀疑出现中毒或急救时，可随时采血。
注意事项：
⑴准确记录病人服药时间及采血时间。
⑵血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现分解。
⑶采血试管不可随意代用。
（三）测定什么
⑴原形药物浓度；
⑵游离药物的监测；
⑶活性代谢物；
⑷对映体的监测。
（四）血药浓度测定方法
⑴光谱法
紫外分光光度法、荧光分光光度法。
优点：设备简单，费用低廉。
缺点：操作繁琐，灵敏度低，专一性差。
⑵色谱法
薄层层析、气相色谱、高效液相色谱法（HPLC）。
优点：灵敏度、特异性、重复性均佳，可对多种药物同时检测。
缺点：技术要求高、预处理繁琐、通量不够。
液质联用（LC-MS）——确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)——手性药物。
⑶免疫法
放射免疫法(RIA)、荧光偏振免疫法(FPIA)、受体结合法(RBA)、微粒子酶免分析法（MEIA ）。
优点：无环境污染和辐射伤害；自动化程度高，样品需求量少；重现性好，检测速度快。
缺点：试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测；不能同时对多种药物检测。
其中荧光偏振免疫法在我国最普及，因为其具有操作简单，分析快速，灵敏准确，一机可分析多种药物等优点。
缺点是试剂盒昂贵，测试费用高。
荧光偏振免疫分析方法（fluorescence poliarization immunoassy ，FPIA ）以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度的变化来确定药物浓度。
五、关于血药浓度的解释
（一）TDM 结果解释的内容
⑴了解患者情况，建立药历
⑵根据信息，设计个体化方案
⑶治疗方案调整
（二）有效血药浓度范围
多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。
有效血药浓度范围（therapeutic range ）通常是指最低有效浓度（minimumeffect concentration ，MEC ）与最低毒副反应浓度（minimum toxic concentration ，MTC ）之间的血药浓度范围。
临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。
必须指出，有效血药浓度是一个统计学结论，并不适合于每一个人和每一个具体情况。
血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老，疾病，合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人个体内显著地不同于一般人，故近年有人提出目标浓度的概念。
（三）掌握必要的资料
1. 年龄；
2. 体重，身高；
3. 合并用药；
4. 剂量，服药时间，采血时间；
5. 病史，用药史，诊断，肝肾功能，血浆蛋白含量等；
6. 病人的依从性；
7. 其他疾病的影响。
第2节 给药方案
临床给药方案，在根据病情和适应征选定最佳药物之后，通常确定药物的剂型，给药途径，剂量，给药间隔及给药时间，疗程等。
一.给药方案的设计
（一）负荷剂量和维持剂量
（二）给药方案
1.半衰期短的药物
2.半衰期中等的药物
3.半衰期长的药物
二、利用血药浓度调整给药方案
(一)稳态一点法
多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。
)C
C (×
D D ’’
D 原剂量 C ’目标浓度 D ’校正剂量 C 测得浓度
(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。
Ritschel 在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。
利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。
具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。
准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K 和V 。
)]/T 1
C -2 C 1 C ln(=K C1
De =V -KT
其中Cl 和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D 为试验剂量，T 为给药间隔时间。
三、肾衰时的用药方案
对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K 及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。
肾衰时的消除速率常数可按下式修正：
K ’=K[(Cl ’Cr/ ClCr-1)×Fu]
其中，K ’和K 分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，Cl ’Cr 和ClCr 分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu 为药物由尿中排泄的分数。
肌酐清除率可由血清肌酐值求得：
ClCr,m=[(140-A)×BW(kg)]/72×Crs
ClCr,f= ClCr,m ×0.9
其中，ClCr,m 和ClCr,f 分别为男性和女性的肌酐清除率，A 为年龄，BW 为体重(kg)，Crs ，为血清肌酐值。
