HBeAg阴性乙型肝炎与前C_BCP区变异的相关性 戴海梅

ＨＢｅＡｇ阴性乙型肝炎与前Ｃ／ＢＣＰ区变异的相关性
戴海梅１
，韦
　嘉２
（１昆明医科大学，昆明６５００００；２昆明医科大学第四附属医院感染－肝病科，昆明
６５００００）摘要：通过对ＨＢＶ基因的研究表明，ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）与ＨＢＶＤＮＡ中前Ｃ（ＰＣ）、基本核心启动子（ＢＣＰ）区的基因突变相关，并指出ＰＣ／ＢＣＰ区的突变不仅影响血清ＨＢｅＡｇ的表达，也与机体内ＨＢＶＤＮＡ的低复制、疾病的进展和抗病毒治疗的应答反应密切相关，使得ＣＨＢ的治疗变得更为复杂。

就ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ目前治疗现状、ＨＢＶＰＣ／ＢＣＰ区基因的结构与变异、变异对ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ疾病进展以及对乙型肝炎抗病毒治疗的影响进行综述。

关键词：
肝炎，乙型，慢性；突变；肝炎ｅ抗原，乙型；综述中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：
１００１－５２５６（２０１９）０４－０８７９－０４ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＨＢｅＡｇ－ｎｅｇａｔｉｖｅｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢａｎｄｐｒｅＣ／ＢＣＰｍｕｔａｔｉｏｎ
ＤＡＩＨａｉｍｅｉ，ＷＥＩＪｉａ．
（ＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５００００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：
ＳｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅＨＢＶｇｅｎｅｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔＨＢｅＡｇ－ｎｅｇａｔｉｖｅｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ（ＣＨＢ）
ｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅ
ｐｒｅ－Ｃ（ｐｒｅＣ）
ａｎｄｂａｓｉｃｃｏｒｅｐｒｏｍｏｔｅｒ（ＢＣＰ）
ｒｅｇｉｏｎｏｆＨＢＶＤＮＡ，
ａｎｄｉｔｉｓｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈａｔｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｒｅＣ／ＢＣＰｒｅｇｉｏｎｃａｎａｆ ｆｅｃｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｅｒｕｍＨＢｅＡｇａｎｄｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｌｏｗｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＨＢＶＤＮＡｉｎｔｈｅｂｏｄｙ，ｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｓ
，
ａｎｄｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ，
ｗｈｉｃｈｍａｋｅｓｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣＨＢｍｏｒｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＢｅＡｇ－ｎｅｇａｔｉｖｅＣＨＢ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＨＢＶｐｒｅＣ／ＢＣＰｒｅｇｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆ
ＨＢｅＡｇ－ｎｅｇａｔｉｖｅＣＨＢａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ｃｈｒｏｎｉｃ；ｍｕｔａｔｉｏｎ；ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｅａｎｔｉｇｅｎｓ；
ｒｅｖｉｅｗ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１９．０４．０３８
收稿日期：２０１８－１１－０８；修回日期：２０１８－１２－１７。

基金项目：云南省第二人民医院病毒性肝炎及相关肝病研究省创新团队项目（２０１５ＨＣ０１９）作者简介：戴海梅（１９９２－），女，主要从事肝脏疾病的相关研究。

通信作者：韦嘉，电子信箱：ｗｅｊｉａ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ。

据世界卫生组织公布相关数据［１
］统计，全世界约有２０亿人曾感染ＨＢＶ，每年约有６５万人死于因ＨＢＶ感染引起的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌。

而据统计［２－４
］，我国慢性ＨＢＶ感染者约有９３００万例，慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）患者约２千万例，由ＨＢＶ感染引起的肝硬化和肝细胞癌的比例分别为６０％和８０％；其中ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者的比例为３０％～５０％，并有上升的趋势。

尽管ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者ＨＢＶＤＮＡ、ＡＳＴ、ＡＬＴ水平通常较ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者高［５
］，近来有不少研究［６－７
］表明ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者更易进展为重症肝炎、肝硬化及肝癌。

在对ＨＢＶＰＣ区基因的研究中发现，前Ｃ（ＰＣ）／基本核心启动子（ｂａｓｉｃｃｏｒｅｐｒｏｍｏｔｅｒ，ＢＣＰ）区变异与ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ以及乙型肝炎疾病进展、ＨＢＶ复制活跃情况均具有相关性，同时也影响ＨＢＶ对抗病毒药物及干扰素（ＩＦＮ）治疗的应答反应。

通过对ＰＣ／ＢＣＰ区变异的进一步研究，探讨变异对ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ疾病进展以及对乙型肝炎抗病毒治疗的影响，对ＣＨＢ的治疗具有一定的指导性。

１　ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢＨＢｅＡｇ是ＨＢＶ在人体内复制过程的一个主要产物，由ＨＢＶＰＣ区（ｎｔ１８１４－１９０１）编码并由ＢＣＰ区（ｎｔ１７４２－１８４９）调控。

ＨＢｅＡｇ不
参与ＨＢＶ的复制过程，它是一种分泌性蛋白，曾被认为是ＨＢＶ复制程度及传染性的重要标志［８
］。

ＨＢｅＡｇ阳性
表示
ＨＢＶ在体内大量复制，具有很强的传染性。

ＨＢｅＡｇ由阳性转阴性，若伴抗－ＨＢｅ阳性，往往表示病毒复制停止，肝炎活
动基本停止，病情逐渐好转。

但有部分ＨＢｅＡｇ阴
性或阴转后的患者ＨＢＶ复制仍活跃，存在病毒血症，肝炎仍处于活动期，这时便称为ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ。

可见ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ与乙型肝炎治疗过程中ＨＢｅＡｇ阴转意义不同，ＨＢｅＡｇ的这种变异与
ＨＢＶＰＣ／ＢＣＰ区基因发生变异有关［９
］。

并且ＨＢｅＡｇ阴性
ＣＨＢ较ＨＢｅＡｇ阳性患者对核苷酸类似物抗病毒药物及ＩＦＮ的应答率均较差。

我国《慢性乙型肝炎防治指南（２０１５年更新版）》［４
］提出ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者无论是单用核苷类似物还是联合ＩＦＮ治疗，治疗时间均应比后者长，以获得更持久的免疫应答，
而前者停药后复发率也较后者高。

Ａｌｅｓｔｉｇ等［１０
］研究表明，
ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ发生慢加亚急性肝衰竭、转氨酶水平升高、组织学异常的比例较ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者高，导致肝硬化进展的速度也比后者快。

２　ＨＢＶＰＣ／ＢＣＰ区基因结构与变异ＨＢＶ属嗜肝ＤＮＡ病毒，其基因组长约３．２ｋｂ，为部分双链
环状ＤＮＡ。

ＨＢＶ基因组主要包括四个开放阅读框，即前Ｓ／Ｓ
区、ＰＣ／Ｃ区、Ｐ区和Ｘ区，其中ＰＣ区编码ＨＢｅＡｇ，Ｃ区编码ＨＢｃＡｇ，调控序列位于ＰＣ及ＢＣＰ区，这些区域一旦发生变异，常有重要的生物学改变［１１
］。

ＨＢＶ复制过程中利用蛋白聚合酶及逆转录酶反转录成负链ＤＮＡ，这些多聚酶本身缺乏校正功能，因而ＨＢＶ较其他病毒更易产生变异。

此外在宿主的免疫
９
７８戴海梅，等．ＨＢｅＡｇ阴性乙型肝炎与前Ｃ／ＢＣＰ区变异的相关性
压力和抗病毒药物等作用下，其相关基因也可不断出现各种变异，以确保其生物学优势，其中ＰＣ及ＢＣＰ区是最常见的基因变异区［１２］。

２．１　ＰＣ区变异　ＰＣ区最常见的变异是１８９６位点的变异。

通常１８９６位点的碱基与１８５８位点的碱基相对互补匹配而保持二
级结构的稳定，而１８５８位点的碱基与基因型有关［１０］。

Ａ基因型在核苷酸（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ｎｔ）１８５８位点上的碱基为Ｃ，和ｎｔ１８９６的碱基Ｇ相对，相互匹配而稳定，但Ｂ、Ｄ、Ｅ基因型及多数Ｃ基因型中的１８５８位点碱基是Ｔ，为获得更稳定结构，ＰＣ区１８９６位点碱基易发生Ｇ→Ａ的变异。

Ｔ－１８５８主要存在于非Ａ基因型中；Ｃ－１８５８除了存在于Ａ基因型，也可存在Ｃ基因及Ｆ基因型的病毒株中，但不存在于Ｂ、Ｄ、Ｅ基因型中。

也就是说，
ｎｔＧ１８９６Ａ点变异多发生在非Ａ基因型中，Ｃｕｉ等［１３］研究也表明，ＰＣ／ＢＣＰ区的突变在基因型Ｂ和Ｃ中比在基因型Ａ中更常
见。

而Ｌｉｎ等［１４］则指出基因型Ｃ和Ｄ比基因型Ａ和Ｂ具有更高的突变频率。

但无论ＨＢＶ基因型如何，ＢＣＰ和ＰＣ区突变都会增加病毒复制能力，并降低体外对核苷类似物的抗病毒敏感性［１３］。

变异株ＰＣ区的ｎｔＧ１８９６Ａ点变异，使ＰＣ区该位点上原本编码色氨酸的密码子ＴＧＣ变异为终止密码ＴＡＧ，终止了前Ｃ蛋白的翻译，导致ＨＢｅＡｇ不能合成，血清ＨＢｅＡｇ水平下降甚至检测不到。

但ＨＢｅＡｇ并非结构蛋白，不参与病毒复制，对ＨＢＶ复制无明显影响，最终形成ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ［１５］。

２．２　ＢＣＰ区变异　ＢＣＰ区是ＨＢＶ基因组中具有重要作用的区域核心启动子，可转录出两种３．５ｋｂｍＲＮＡ，即翻译核心和Ｐ
蛋白以及基因组复制的前基因组ｍＲＮＡ（ｐｒｅｇｅｎｏｍｉｃＲＮＡ，
ｐｇＲＮＡ）和表达ＨＢｅＡｇ的前ＣｍＲＮＡ［１６－１８］。

故ＢＣＰ是病毒转录、反转录和正链合成的起点，该区域也是多种细胞因子结合
位点，对ｐｇＲＮＡ的转录起重要作用［１２］。

ＢＣＰ区内的变异以ｎｔ
Ａｌ７６２Ｔ／ｎｔＧｌ７６４Ａ双突变最为常见，也是目前研究最多的变异［１９］，该变异可引起编码蛋白质１３０位的亮氨酸变为蛋氨酸，
１３１位从缬氨酸变为亮氨酸，使位于ＢＣＰ上的内核受体结合位点转为肝细胞核因子１的结合位点。

由于转录因子结合的改
变，使得ＰＣ区ｍＲＮＡ的转录降低，最终导致ＨＢｅＡｇ水平下降。

但变异株的ＨＢＶ复制力增强［１９－２０］，甚至可高于野生株，李金娥等［１２］对ＢＣＰ研究现状进行分析，ＨＢＶ复制力增强的原因可能有两方面：（１）由于肝细胞核因子１结合位点的增加，使得
ｐｇＲＮＡ转录及ＨＢｃＡｇ合成增强，上调核心蛋白的表达和下调前Ｃ蛋白的表达，使病毒衣壳强化，导致病毒复制增加；（２）
ＢＣＰ区基因突变可能改变由１７４２－１８４７位点碱基形成的
ｐｇＲＮＡ二级结构，使其形成的茎襻结构松散，在逆转录中容易打开，更有利于病毒的复制。

近来多项研究［５，２１］也表明，ＢＣＰ
变异组比野生型组ＨＢｅＡｇ含量减少而ＨＢＶ复制能力增强。

ＢＣＰ区还存在Ｃ１６５３Ｔ、Ｔ１７５３Ｃ／Ａ／Ｇ、Ｃ１７６６Ｔ／Ｔ１７６８Ａ变异及碱基的缺失、插入突变［１９］。

碱基缺失或插入可能减弱启动
子或增强子的作用，影响前ＣｍＲＮＡ或ｐｇＲＮＡ合成及ＨＢＶ的复制，导致ＨＢｅＡｇ分泌减少或消失。

３　ＰＣ／ＢＣＰ区变异引起ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的机制
ＨＢｅＡｇ与ＨＢｃＡｇ都是由ＰＣ／Ｃ区基因编码，约７０％序列是相同的，在Ｂ淋巴细胞和Ｔ淋巴细胞有共同表位［８］。

血清中ＨＢｅＡｇ可看作是ＨＢｃＡｇ的分泌型，转移细胞毒性Ｔ淋巴细胞对表达ＨＢｅＡｇ或ＨＢｃＡｇ决定簇的受染肝细胞的免疫攻击，诱导
机体对ＨＢＶ感染的免疫耐受，使ＨＢＶ逃避免疫清除而长期存在［１２］。

在非活动性携带者，血清分泌型ＨＢｅＡｇ是ＨＢＶ引起免疫无应答的重要原因。

另外学说［８］是，ＨＢｅＡｇ能对ＨＢＶＤＮＡ的复制有调节作用，当ＰＣ基因超表达时，病毒复制会被抑制。

所以ＨＢＶＰＣ／ＢＣＰ区的变异导致ＨＢｅＡｇ的合成减少或停止、血清ＨＢｅＡｇ水平下降或消失，而ＨＢＶ的复制能力却增强。

由于失去了ＨＢｅＡｇ的免疫调节，表达ＨＢｃＡｇ的肝细胞受增强的细胞毒性Ｔ淋巴细胞的细胞毒作用，激发或加重机体免疫反应，破坏细胞因子水平的平衡，从而导致肝细胞的损伤进一步加重，进一步引起乙型肝炎慢性化或者病情加重。

Ｗａｎｇ等［２２］研究１００例陕西省某医院的ＣＨＢ患者ＰＣ／ＢＣＰ区突变与疾病相关指标的关系发现，相比ＨＢｅＡｇ阳性患者，ＰＣ区突变在
ＨＢｅＡｇ阴性患者中明显增多，而ＢＣＰ突变在两者间的差异无统计学意义，这些突变并不会导致ＨＢＶＤＮＡ的复制增加，而是增
加了肝功能受损情况，进一步说明这些变异可能是导致肝炎进一步加重或肝炎慢性化的重要原因。

邓拥军等［２３］对不同病程阶段患者的突变研究也表明，ＨＢｅＡｇ阴性的慢性ＨＢＶ感染者
ＰＣ／ＢＣＰ区的突变率均较ＨＢｅＡｇ阳性的患者高，并且ＢＣＰ的突变率高于ＰＣ区突变率，差异有显著意义。

４　ＰＣ／ＢＣＰ区变异对ＣＨＢ疾病进展的影响
ＨＢＶＰＣ／ＢＣＰ区变异形成ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ，可导致病情加重，或反复发生的活动性肝炎导致肝脏纤维化，最终发展为肝
硬化和肝细胞癌［２４］。

有研究［２５］表明，ＰＣ／ＢＣＰ区变异的ＣＨＢ患者较野生型ＣＨＢ患者发生肝硬化、肝细胞癌的几率更高，已知的与肝癌发生相关的突变位点有Ｇ１６１３Ａ、Ｃ１６５３Ｔ、Ｔ１７５３Ｖ、
Ａ１７６２Ｔ、Ｇ１７６４Ａ、Ａ１８４６Ｔ、Ｇ１８９６Ａ和Ｇ１８９９Ａ［２６］。

Ｗｅｉ等［２７］通过Ｍｅｔａ分析总结Ｇ１８９６Ａ、Ａ１７６２Ｔ、Ｇ１７６４Ａ和Ａ１７６２Ｔ／Ｇ１７６４Ａ
基因突变与肝细胞癌风险增加有关，Ｍａｌｉｋ等［２８］报道的相关位点还有Ｔ１７５３Ｖ、Ｃ１９１４Ｇ位点变异。

王淼等［２９］比较４４例乙型肝炎原发性肝癌患者和７６例慢性ＨＢＶ感染患者的Ｘ区基因（ｎｔ１３７４－１８３５），发现ＨＢＸ基因区Ｔ１６７４Ｃ、ＢＣＰ区Ｔ１７５３Ｃ及Ａ１７６２Ｔ／Ｇ１７６４Ａ突变在肝癌患者中的发生率高于慢性ＨＢＶ感染者。

该研究还将患者分为
ＨＢｅＡｇ阴性及ＨＢｅＡｇ阳性２组，发现Ｔ１６７４Ｃ位点突变在２组发生率分别为１９．６７％（１２／６１）和９．０９％（５／５５），无统计学差
异（Ｐ＝０．１０８），而Ｔ１７５３Ｃ位点突变、Ａ１７６２Ｔ／Ｇ１７６４Ａ双突变在ＨＢｅＡｇ阴性组发生率分别为２６．２３％（１６／６１）和６０．６６％（３７／６１），明显高于ＨＢｅＡｇ阳性组的９．０９％（５／５５）和４１．８２％（２３／５５），差异均有统计学意义，推测Ｔ１７５３Ｃ、Ａ１７６２Ｔ／Ｇ１７６４Ａ位点的变异可能会抑制ＨＢｅＡｇ的水平。

而陈飞等［３０］在对２０４例ＨＢｅＡｇ阴性患者ＢＣＰ和ＰＣ区测序比较后指出，在ＨＢｅＡｇ阴性患者中，ＰＣ区Ａ１８９６变异是非肝硬化肝癌发生的危险因素。

Ｅｌｉｚａｌｄｅ等［３１］则通过研究ＨＢＶ亚型突变株诱导的细胞凋亡发现，病毒亚型Ｆ１ｂ和Ｆ４的Ａ１７６２Ｔ／
Ｇ１７６４Ａ和Ｇ１８９６Ａ突变株诱导的细胞凋亡水平高于野生型（ｗｔ）病毒，这种诱导凋亡与线粒体凋亡通路中调节Ｂｃｌ－２家族
蛋白表达相关，通过ＰＣ／ＢＣＰ突变的诱导凋亡推测ＨＢｅＡｇ可能对机体肝细胞有抗凋亡作用。

邓拥军等［２３］的研究也表明，ＰｒｅＣ
０８８临床肝胆病杂志第３５卷第４期２０１９年４月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３５Ｎｏ．４，Ａｐｒ．２０１９
区１８９６、ＢＣＰ区１７６２／１７６４变异在ＨＢＶ携带者、ＣＨＢ和ＣＨＢ肝硬化患者中的变异率依次升高，并推测可以通过检测ＨＢＶＰＣ区／ＢＣＰ区突变率来预测慢性ＨＢＶ感染者病情的发展程度。

乙型肝炎发病的原因并不是因为ＨＢＶ直接损伤肝细胞，而是由于病毒所激发机体产生的免疫应答和免疫病理反应对肝细胞的损害。

最近的许多研究发现，ＰＣ／ＢＣＰ区变异与机体细胞因子的变化也有关。

ＨＢｅＡｇ是ＨＢＶ感染过程中重要的调节免疫功能蛋白，ＰＣ／ＢＣＰ区变异使ＨＢｅＡｇ表达降低，影响免疫细胞因子的水平，进而加重肝脏的免疫损伤，导致肝炎进展。

韩亚萍等［３２］通过用重组的ＨＢｅＡｇ体外刺激辅助性Ｔ淋巴细胞（Ｔｈ）１／Ｔｈ２型细胞因子时发现，ＨＢｅＡｇ可以明显抑制Ｔｈ１型细胞因子ＩＦＮγ的产生，而刺激Ｔｈ２型细胞因子ＩＬ－６和ＩＬ－１０的分泌，相反的，ＰＣ／ＢＣＰ区变异引起ＨＢｅＡｇ降低，细胞因子分泌水平相应变化。

蒋孝华等［３３］研究也指出，ＣＨＢ患者Ｇ１８９６Ａ和Ａ１７６２Ｔ／Ｇ１７６４Ａ变异与ＩＦＮγ和ＩＬ－１０水平升高有关，提示
ＨＢＶＰＣ／ＢＣＰ区变异可能通过细胞因子介导改变机体免疫应答。

但郭威［３４］在对４０例重型ＣＨＢ患者的研究中发现，变异组
血清ＩＦＮγ、ＩＬ－２水平升高，而ＩＬ－４、ＩＬ－１０水平与未变异组无差异。

２项研究细胞因子改变的不同，可能与肝炎病程中Ｔｈｌ型细胞因子和Ｔｈ２型细胞因子之间相互作用时何者占优势有关。

而高海兵等［３５］通过检测ＨＢＶ相关慢加急性肝衰竭患者调节性Ｔ淋巴细胞（Ｔｒｅｇ）、Ｔｈ１７水平发现，ＨＢＶＢＣＰ区Ａ１７６２Ｔ／
Ｇ１７６４Ａ双突变和Ｇ１８９６Ａ突变的患者Ｔｒｅｇ、Ｔｈ１７水平均高于野生型，表明ＨＢＶＢＣＰ区变异与Ｔｒｅｇ及Ｔｈ１７变化有关，并且这２
种细胞水平与ＨＢＶ相关慢加急性肝衰竭进展相关。

５　ＰＣ／ＢＣＰ区变异对抗病毒治疗的影响
对于ＰＣ／ＢＣＰ变异与ＩＦＮ抗病毒治疗的关系存在不同的观点。

早期的许多观点认为，ＢＣＰ变异可提高ＩＦＮ治疗应答。

但近期大量相关的临床研究指出，ＰＣ／ＢＣＰ区变异可降低ＩＦＮ抗病毒治疗的疗效。

另外，近来有关研究［３６］发现，ＰＣ／ＢＣＰ区变异可降低核苷酸类似物抗病毒治疗的疗效，治疗前ＰＣ及ＢＣＰ变异的ＣＨＢ患者可能更易发生停药后的复发。

如前文提及的
Ｃｕｉ等［１３］对不同基因型的ＣＨＢ患者进行抗病毒药物敏感性检测发现，无论是哪种基因型，ＰＣ／ＢＣＰ区突变都增加了ＨＢＶ的
复制，并降低了体外对核苷酸类似物抗病毒药物的敏感性。

而
Ｓｏｎｇ等［３７］对６６例拉米夫定耐药患者接受阿德福韦单药治疗效果与Ｃ区变异关系的研究发现，治疗前的ＢＣＰ区突变是病毒
学突破的危险因素。

也有相关报道［３８］称，ＰＣ／ＢＣＰ变异与抗病毒耐药无相关性，但该报道仅检测埃塞尔比亚地区ＨＢＶ合并ＨＩＶ感染患者耐药情况。

６　小结
综上所述，对于ＨＢｅＡｇ阴性的ＣＨＢ患者，其ＨＢｅＡｇ阴性形成的原因包括：（１）免疫清除期ＨＢｅＡｇ阴转；（２）ＰＣ／ＢＣＰ区基因变异引起的ＨＢｅＡｇ阴性。

前者是ＨＢＶ感染的ＣＨＢ患者机体免疫处于活跃状态，对ＨＢＶ进行清除引起病毒复制降低甚至停止，从而使病毒复制的标志ＨＢｅＡｇ的水平降低、或由阳性转为阴性，标志着病情好转的现象。

而后者是指由于ＰＣ／
ＢＣＰ区基因位点突变，ＨＢｅＡｇ低表达或不表达，但病毒复制仍较高水平，机体免疫功能未被激活，病毒对免疫逃逸，机体无法
对病毒进行清除，病情仍会进展，并通过影响细胞因子分泌水平，加重肝炎的进展，降低药物抗病毒治疗的敏感度。

故临床上需结合ＨＢｅＡｇ及ＨＢＶＤＮＡ的水平评估患者病情，及时尽早进行抗病毒治疗，更好地控制病情进一步进展。

通过ＨＢＶＰＣ／
ＢＣＰ区变异与ＣＨＢ疾病发展的相关性得到启发，可以通过检测ＨＢＶＰＣ区／ＢＣＰ区突变率来预测慢性ＨＢＶ感染者病情的发
展程度，这对临床病情监测和控制具有重要意义。

：
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展［Ｊ／ＣＤ］．中华实验和临床感染病杂志：电子版，２０１８，１２
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ｍｏｔｅｒａｎｄｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ａｎｄｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎ
ｓｅｓｉｎＬａｍｉｖｕｄｉｎｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．
Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１０，５３（４）：２０３－２１０．
［３８］ＢＥＬＹＨＵＮＹ，ＬＩＥＢＥＲＴＵＧ，ＭＡＩＥＭ．ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＨＢＶｂａｓａｌｃｏｒｅｐｒｏｍｏｔｅｒ／ｐｒｅｃｏｒｅｇｅｎｅｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＢＶ
ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄＨＩＶｃｏ－ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＮｏｒｔｈｗｅｓｔＥｔｈｉｏｐｉａ
［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１８，１３（２）：ｅ０１９１９７０．
引证本文：ＤＡＩＨＭ，ＷＥＩＪ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＨＢｅＡｇ－
ｎｅｇａｔｉｖｅｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢａｎｄｐｒｅＣ／ＢＣＰｍｕｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ
ＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０１９，３５（４）：８７９－８８２．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
戴海梅，韦嘉．ＨＢｅＡｇ阴性乙型肝炎与前Ｃ／ＢＣＰ区变异的相
关性［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０１９，３５（４）：８７９－８８２．
（本文编辑：朱　晶）
２８８临床肝胆病杂志第３５卷第４期２０１９年４月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３５Ｎｏ．４，Ａｐｒ．２０１９。