血管性血友病

·综述与讲座·血管性血友病王兆钺作者单位： 苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所［中图分类号］ ［文献标识码］ ［文章编号］ （ ）［关键词］ 血管性血友病 诊断； 血管性血友病 治疗； 血管性血友病因子血管性血友病（ ， ）是临床上一种常见的遗传性出血性疾病，其发病机理是患者的血管性血友病因子（ ， ）基因突变，导致血浆 数量减少或质量异常。

相当常见，但轻症患者可无出血表现，故很难准确统计其发病率。

国外报道一般在千分之一至五千分之一。

我国尚无统计学资料。

我院近年来已发现了 多例 患者，与同期诊断的血友病患者数相比约为 ，足以证明本病在我国绝非少见。

由于 的类型不同，临床出血表现相差很大，实验室检查比血友病复杂，轻症患者的变化不典型，常需结合病史与临床综合判断。

多数医生（包括血液科医生）对本病的诊治还缺乏足够的了解与重视。

!"#的生物学作用及病理生理意义是一种重要的血浆成分，由血管内皮细胞合成，贮存于 小体内，骨髓巨核细胞也合成 ，并贮存在a 颗粒中。

基因位于第 号染色体，长 ，由 个外显子与 个内含子组成。

该基因编码的初始蛋白经切除信号肽与原肽后为成熟的 单体，由 个氨基酸残基组成，然后在内皮细胞内聚合为超大分子量的 多聚体，释放入血后经 裂解蛋白酶（ ）降解成分子量不等的多聚体［ ］。

分子包含 个亚单位，各有不同的功能， 区为血小板膜糖蛋白（ ）l 结合部位，区为胶原结合部位， 区为 l l 结合部位，区为因子l 结合部位。

在止血过程中主要有两种作用：①与血小板膜 l I 复合物及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的粘附；②与因子l 结合，作为载体具有稳定因子l 的作用。

此外， 也能结合 l l ，参与血小板的聚集过程。

正常人血浆 浓度约为 。

在内皮细胞受刺激或损伤以及机体处于应激状态时，血浆 水平升高。

及某些止血与纤溶成分都是血栓性疾病的独立危险因素。

另一方面，在缺乏 时，血浆中 不被降解，分子量过大，与血小板结合能力增强，将促进血小板聚集、血栓形成与微血管病性溶血，这是血栓性血小板减少性紫癜（ ）的最主要的发病机理［ ］。

相反，当血浆 量有显著减低或有质的缺陷，不能完成其正常的止血功能时，即为 。

!"$的临床表现与实验室检查多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，男女均可患病。

患者有皮肤粘膜出血的倾向，以鼻衄与牙龈出血最常见，这与血友病以关节及软组织出血为主的临床表现有很大不同。

女性患者常有月经过多或分娩后大量出血。

由于 的类型不同，临床症状轻重不等。

轻者（ 型）仅在拔牙或其他小手术后出血不止，或在家系调查时才被发现。

但重症（ 型）患者出血明显，也可像血友病那样发生自发性关节与肌肉出血。

我们曾见到一例 型 患者，下肢的巨大血肿竟达 。

有人注意到，家族中不同成员的出血表现及严重者也不相同。

患者的出血倾向可能随年龄增加而减轻。

的实验室检查方法较血友病复杂而多变，主要有出血时间延长与活化的部分凝血活酶时间（ ）延长。

但轻症病人的结果可以正常，阿司匹林耐量实验可能有助于诊断，但特异性与敏感性不高，近年来已较少采用。

用免疫电泳或酶联免疫测定的方法能证实大多数 患者的血浆 水平降低。

是因子l 的载体，当 减少时血浆因子l 的稳定性下降，其浓度也有相应的降低。

正常人血浆因子l 活性与 浓度的变化范围较大（分别为 与 ），如患者的这些指标的改变与正常值的下限重叠，则需进行复查。

实验室检查往往需结合临床才有诊断意义。

瑞斯托霉素能改变 的构型，促进 与血小板 l I 复合物相互作用，用瑞斯托霉素诱导患者的血小板聚集称为瑞斯托霉素辅因子活性（ ： ）。

： 减低是一项较敏感的实验，但型正常，后者在瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（）中可被低浓度的瑞斯托霉素（）诱导聚集（正常为）。

利用血小板功能分析器（）测定高剪切力状态下的闭合时间反映出依赖的血小板功能，与正常对照很少交叉，可做为诊断的一个敏感与重复性好的过筛实验［］，而对血小板贮存池病或其它遗传性出血性疾病诊断的实用意义不大［］。

少数患者的量正常但多聚体组成异常。

此时需有凝胶电泳或交叉免疫电泳观察不同分子量的的分布及其比例。

此外，因子V结合试验可确定与因子V的结合能力。

!"#的分型可以是量的减少，也可以是质的异常，其临床表现及实验室检查结果很不相同。

国际血栓与止血学会委员会根据的发病机理与表型提出的分型方法并已在国内外广泛采用，其中型与型为量的减少，型为质的异常［］。

型：型最多见（占），为常染色体显性遗传，常为型的杂合子或其它突变。

量减少，为正常的。

由于正常人血浆因子V与水平范围较宽，型血正常人的水平比其它血型低，可能与型难以区别，患者的出血倾向较轻，其中有半数的人无出血现象，因此极易漏诊。

临床上应了解家族史并对先证者反复做实验室检查以确定诊断。

型：型较少见（占），为质量异常，按其性质可分为四个亚型。

（）型：多数为常染色体显性遗传，缺乏高分子与中分子多聚体，减低。

其发病机理与不能从内皮细胞分泌或易被血浆裂解蛋白酶破坏有关。

（）型：为常染色体显性遗传，缺乏高分子多聚体。

其发病机理为基因区（与血小板l结合部位）错义突变，对血小板膜l亲和性增加，增加，可自发性与血小板结合。

由于结合了大量的血小板易被清除，患者的血小板计数往往较低。

（）型：为常染色体显性遗传。

其发病机理为基因区突变，导致对血小板膜l亲和性降低。

多聚体分析正常，但减低。

（）型：为常染色体隐性遗传。

其发病机理为基因区或区（与因子V结合部位）突变，导致对因子V亲和力降低，血浆因子V失去保护而被降解，因子V水平显著降低，临床表现及实验室检查与血友病完全相同，但患者的不能与因子V结合。

型：型最少见（），为常染色体隐性遗传，属基因异常的纯合子或双重杂合子。

血浆完全缺乏，患者有严重的出血表现。

此外，尚有一种血小板型，合成与分子结构正常，但血小板结合的能力增加。

表现为血浆水平下降（或正常），高分子多聚体减少，而增多。

在我院制定的出血筛选实验中，包括了出血时间、与瑞斯托霉素诱导的血小板聚集。

这可对大多数患者做出初步诊断。

然后再依据具体情况加做因子V活性、定量、多聚体分析与因子V结合试验，对部分患者进行了基因分析，以确定诊断与分型。

这使我院能诊断出大量的病例，在国内首先报导了型与型，并在国际上报道了一些新发现的基因突变［，］。

但我院诊断的病例以型为主，型次之，型最少。

究其原因有两种可能：①型的实验检查结果可以正常或接近正常，容易漏诊；②型的出血倾向较轻，多数患者在无创伤或手术时无明显自发性出血，患者未来医院或仅在当地就诊。

!"#的治疗患者应尽量避免创伤与手术，避免运用影响血小板功能的药物如阿司匹林、消炎痛与低分子右旋糖酐。

对有局部轻微创伤、鼻衄与牙龈出血者可用明胶海绵填压。

纤维蛋白凝胶也有局部止血作用。

根据我们的经验，用凝血酶单位做鼻腔滴入或口腔含漱有较好的局部止血效果。

的治疗药物主要有两种：去氨基精氨酸加压素（，，商品名弥凝）与含因子V与的血浆制品。

两类药物可单独、交替或同时应用。

型患者应首选弥凝。

该药促进内皮细胞释放，同时通过间接机理促进因子V释放或因增加而使血浆因子V水平增高，同时出血时间缩短。

弥凝的价格相对较低，并且无血液制品造成感染的危险。

常规剂量为卜，加入生理盐水中在分钟内缓慢静脉注射。

在注射后分钟内血浆因子V与升高倍，药物水平至少持续小时，小时后可重复给药一次。

高浓度的弥凝也可做皮下注射或鼻腔滴入（剂量分别为卜与卜），适于患者在家中治疗［］。

弥凝对型有良好的治疗效果，对与型可使血浆因子V水平暂时增高，对型反应不佳。

在型患者弥凝可能导致血小板减少，应视为禁忌。

型患者因体内无生成，故运用弥凝无效。

本药注射后可引起心率加快，头痛与面部潮红，主要副作用为水潴留与低钠血症，这种情况易见于儿童，此时应减慢给药速度与限制饮水。

患者使用弥凝未发生过血栓性疾病，但对老年患者仍需谨慎用药。

在考虑弥凝的效果可能不好而患者有出血及需手术时应给予含因子!与的血浆制品。

最简单的方法是输给新鲜血浆或新鲜冰冻血浆，但大量输入血浆导致血容量过大，因此最好选用因子!（因子!）浓缩剂。

所用剂量依具体情况而定。

对自发性出血、外伤后出血与拔牙时一次给予，对小手术每日或隔日给予，对大手术则需每日给予直至伤口愈合。

在欧美国家现主要用因子!浓缩剂治疗［］，经单克隆抗体免疫亲和吸附的高纯度因子!产品含很少，基因重组的人因子!制剂不含，对治疗无价值，仅能供血友病患者使用。

因子!浓缩剂可显著提高患者血液中因子!与浓度，出血时间的延长不易完全纠正，但仍有较好的止血功效。

我们曾分析了国内主要厂家的因子!浓缩剂，莱氏产品的因子!纯度较高，浓度较低，对血友病的效果好，但不太适用于；绿十字与华兰公司的产品中因子!含量稍低，而浓度较高，似更适于的治疗。

冷沉淀剂的浓度较血浆高倍，并且多聚体比例高，在我国常用于治疗。

每袋以新鲜冰冻血浆为原料制备的冷沉淀中提取到的量相当于血浆中含量。

患者有出血时血浆浓度要调整到正常的的水平，有严重出血时要调高到的水平，在大手术时要达到的水平。

在体内的半寿期为小时，故对严重出血或手术的患者应每小时输注一次。

我们对一例做子宫切除的型患者用袋冷沉淀，次，连用天，以后逐渐减量直至创面愈合。

结果术中出血仅，伤口一期愈合。

应该注意的是，目前使用的冷沉淀剂无法灭毒，因此有感染疾病（特别是肝炎与艾滋病）的潜在危险。

冷沉淀剂可恢复凝血异常，如果型患者出血未控制，出血时间延长，可输给血小板，有加强止血的效果［］。

最近国外通过基因工程的方法研制出重组的并进行了临床前研究，在动物实验上有很好的止血效果，可望将来成为一个新的特异与安全的治疗药物［］。

抗纤溶药物如氨基乙酸（，小时一次），氨甲苯酸（，次）与氨甲环酸（，次）等通过与纤溶酶原结合而抑制其活化，保护血块不被溶解而起止血作用。

单用抗纤溶药物对不严重的粘膜出血有一定的止血效果，在手术时可与弥凝或血浆制品合用。

女性!"#患者的特殊情况及处理为常染色体隐性（型与型）或显性（型）遗传，男女患病几率一样。

但女性因月经、妊娠与分娩等特殊情况，发生出血的机会较多，因此在临床统计资料上女性患者占以上［］。

大约的女性患者有月经过多，往往从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血。

等［］报道，月经过多妇女的病因为。

因此对不明原因的月经过多者要注意的可能性。

少数妇女在排卵后发生黄体出血，引起腹痛。

妇女可以正常妊娠，流产率偏高，约为［］。

一般认为，（包括型）妇女可正常受孕与妊娠。

妊娠早期的自然流产或人工流产可能引起出血过多。

由于在妊娠中晚期血浆浓度有生理性增高，分娩后当天的出血一般正常，但有的人出血较多。