4.伊马替尼耐药或不耐受CML慢性期患者：基线BCR-ABL 突变与达希纳疗效

伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展程雅馨【摘要】伊马替尼,作为治疗慢性粒细胞白血病( CML)的一线药物,近年来因基因突变导致的临床耐药病例屡被报道. 而第二代酪氨酸激酶抑制剂( TKIs) ,如尼洛替尼、达沙替尼,虽然对大部分突变型有效,但均对T315I突变反应不佳,这无疑成为CML治疗的最大挑战. 该文就TKIs的作用机制及临床疗效进行阐述,并介绍尚在研究中对T315I突变型有效的药物.%Imatinib,as a first-line treatment for chronic myeloid leukemia(CML),has been frequently reported about resistance to the drug.Second generation of tyrosine kinase inhibitors ( TKIs) ,such as dasat-inib and nilotinib,are effective for several mutations,but do not respond well to T315I mutation,which became the greatest challenge to CML treatment.Here is to elaborate the clinical effect and mechanism of action of TKIs,and introduce possibly effective drugs still under study forT315I mutant.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)002【总页数】6页(P313-318)【关键词】慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;T315I;Aurora激酶抑制剂;AP24534【作者】程雅馨【作者单位】安徽医科大学附属省立医院血液科,合肥230001【正文语种】中文【中图分类】R55慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)以Ph(费城)染色体为特征，即位于第9号染色体q34的ABL易位至第22号染色体q11上的断裂丛集区(BCR)，形成BCR-ABL融合基因[1]，传统的CML治疗方案包括白消安、羟基脲、异基因造血干细胞移植、干扰素和阿糖胞苷。

伊马替尼治疗后慢性粒细胞白血病患者BCR-ABL酪氨酸激酶区突变特征分析王慧睿;郭淑利;李波;王万里;王松云;肖蓬莉;田红旗【期刊名称】《新乡医学院学报》【年(卷),期】2017(034)006【摘要】目的研究伊马替尼治疗的慢性粒细胞白血病(CML)患者BCR-ABL酪氨酸激酶区点突变发生情况.方法对伊马替尼治疗的30例CML患者的37份骨髓标本采用巢式反转录-聚合酶链式反应进行反转录、扩增、测序;应用GeneBank进行序列同源性比较,分析BCR-ABL酪氨酸激酶区点突变发生情况,并分析其与伊马替尼耐药的关系.结果 30例患者检出突变10例,阳性率33.3％.10例突变患者共检出9种点突变,分别为T315I2例、E255K1例、D276G +F317L 1例、F317L 2例、Y253H+ M244V 1例、F359V 1例、H396R 1例、E279K 1例.CML-加速/急变期(AP/BP)、CML-慢性期(CP)患者的突变检出率分别为38.5％ (5/13)和29.4％(5/17),CML-AP/BP患者突变检出率与CML-CP患者比较差异无统计学意义(x2=1.258,P＞0.05);10例点突变患者中7例检出点突变时疾病进展至AP/BP,3例患者检出点突变时仍处于CP;AP/BP患者检出点突变的中位时间为6个月,明显早于CP患者的20个月(x2=9.103,P＜0.05).结论 BCR-ABL酪氨酸激酶区点突变是伊马替尼治疗CML失败的主要原因之一,定期监测BCR-ABL酪氨酸激酶区突变有助于酪氨酸激酶抑制剂疗效的评估和治疗方案的调整.%Objective To explore the BCR-ABL tyrosine kinase domain point mutations in imatinib treated chronic myeloid leukemia(CML) patients.Methods Totally 37 bone samples from 30 CML patients were included in this study.All samples werereversely transcribed,amplified and sequenced by nested reverse transcription-polymerase chain reaction (RTPCR);then the sequence homology was analysed by GeneBank.The occurrence of BCR-ABL tyrosine kinase domain point mutations was analysed and its relationship with imatinib resistance was analyzed.Results In the 30 patients,mutations in BCRABL kinase domain were detected in 10 patients(33.3％).Nine types of mutations were detected,including T315I in two patients,E255K in one patient,D276G and F317L in one patient,F317L in two patients,Y253H and M244V in one patient,F359V in one patient,H396R in one patient,E279K in one patient.The mutation rate of patients with CML in the stage of accelerated-phase/blast-phase (AP/BP) and chronic-phase (CP) was 38.5％(5/13) and 29.4％ (5/17) respectively,and there was no significant difference in the mutation rate between the two phase (x2 =1.258,P ＞0.05).In the ten patients,seven patients progressed to AP/BP when the mutation was detected,another three patients were still at CP.The median time of detection of mutation was 6 months in patients at the stage of AP/BP,which was significantly earlier than that in the patients at the stage of CP(20 months) (x2 =9.103,P ＜ 0.05).Conclusions BCR-ABL kinase domain mutation is one of the main reasons of imatinib resistance.Regular monitoring of BCR-ABL tyrosine kinase domain mutation is helpful in assessing the efficacy of tyrosine kinase inhibitors (TKI) in treatment of CML and adjusting the therapeutic regimens.【总页数】4页(P489-492)【作者】王慧睿;郭淑利;李波;王万里;王松云;肖蓬莉;田红旗【作者单位】郑州大学附属洛阳中心医院血液内科,河南洛阳471009;郑州大学附属洛阳中心医院血液内科,河南洛阳471009;郑州大学附属洛阳中心医院血液内科,河南洛阳471009;郑州大学附属洛阳中心医院血液内科,河南洛阳471009;郑州大学附属洛阳中心医院血液内科,河南洛阳471009;郑州大学附属洛阳中心医院血液内科,河南洛阳471009;郑州大学附属洛阳中心医院血液内科,河南洛阳471009【正文语种】中文【中图分类】R733.72【相关文献】1.使用国产伊马替尼(格尼可)对慢性粒细胞白血病慢性期患者进行治疗的效果观察[J], 汤丽2.砷剂联合伊马替尼治疗绝经后慢性粒细胞白血病患者疗效及影响因素 [J], 李萍;颜金花;陈建兰3.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病患者ABL激酶区点突变的检测 [J], 欧阳昭;杜庆锋;刘晓力;张嵩;朱红倩;龚峻梅;宋兰林;欧阳凌云;刘志4.TPA联合伊马替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病急变期患者的临床疗效[J], 刘真真;房佰俊;宋永平;张莉;周健;罗长庚5.伊马替尼和达沙替尼治疗初发慢性粒细胞白血病慢性期患者疗效观察 [J], 王慧睿;郭淑利;李波;肖蓬莉;王万里;王松云因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》要点慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种由体细胞染色体易位引起的克隆性骨髓增殖性疾病。

近年来，CML的诊疗水平得到了很大的提高，中国医师协会血液学分会编写了《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》（2024版），对CML的诊断和治疗进行了详细的规范。

1.诊断：根据骨髓和外周血的形态学、细胞遗传学和分子遗传学特征，结合临床表现和病史，可以确诊CML。

2.分子遗传学检测：白血病干细胞具有BCR-ABL1融合基因，通过定量RT-PCR可以检测到这一融合基因的存在。

3.分子遗传学监测：通过定量RT-PCR可以监测BCR-ABL1融合基因的表达水平，用于评估治疗效果和疾病进展。

4. 初诊治疗：对于慢性期CML患者，推荐使用第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（imatinib）进行治疗，剂量为400mg/d。

对于加速期和急变期CML患者，推荐使用更强效的TKI，如诺拉替尼（nilotinib）或达沙替尼（dasatinib）等。

5.治疗监测：在开始治疗后，每3个月进行一次BCR-ABL1转录水平检测，以评估治疗效果。

如果BCR-ABL1的转录水平在治疗后3个月时未达到1%IEs或更低水平，应调整治疗方案。

6.治疗失败和耐药：如果患者经过合理有效的治疗后，BCR-ABL1的转录水平始终较高，或者在治疗过程中出现白血病克隆突变，表明治疗失败或耐药。

对于治疗失败的患者，可以尝试使用第二代或第三代TKI进行治疗。

7.移植治疗：对于年龄较轻、患病时间较短、治疗效果差或具有其他高危因素的患者，骨髓移植可以是一种有效的治疗选择。

8.临床试验：对于治疗失败或耐药的患者，可以考虑参与相关的临床试验，以寻找新的治疗方法。

以上是《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》的要点。

这些指南的出台将对临床医生的诊断和治疗决策起到指导作用，有助于提高CML患者的治疗效果和生存率。

伊马替尼的作用机制及临床应用伊马替尼（Imatinib）是一种针对特定充分表达的非受体酪氨酸激酶（tyrosine kinase）的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂。

它是一种靶向治疗药物，主要用于治疗慢性骨髓增生异常综合征（chronic myeloid leukemia，CML）和血清细胞增生紊乱（myelodysplastic syndrome，MDS）。

伊马替尼的作用机制是通过抑制BCR-ABL融合蛋白的激活，从而阻断相关信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

BCR-ABL融合蛋白是由Philadelphia染色体易位产生的CML患者特有的变异基因，它具有持续的酪氨酸激酶活性，从而导致异常的细胞信号传导和异常增殖。

伊马替尼通过与BCR-ABL酪氨酸激酶结合，竞争性地占据其ATP结合位点，从而阻止ATP的结合和肿瘤细胞的增殖。

它还可以抑制一些其他相关信号通路，如c-KIT和PDGFR-α/β，这些通路在多种肿瘤的发生和发展中也起到重要作用。

临床上，伊马替尼主要用于治疗CML和MDS。

在CML的治疗中，伊马替尼被广泛应用于成人和儿童患者。

在慢性期和加速期CML患者中，伊马替尼可以显著延长患者的生存时间，并促使完全和部分的遗传学和细胞学反应。

在CML的治疗中，伊马替尼可口服，副作用相对较轻，包括恶心、呕吐、水肿、皮疹、肌肉疼痛等。

此外，伊马替尼也可以用于治疗一些类型的胃肠道间质瘤（GIST）。

在研究中发现，GIST中存在KIT基因突变，导致BCR-ABL类似的活化酪氨酸激酶，因此伊马替尼作为KIT的抑制剂，可用于治疗GIST患者。

总而言之，伊马替尼是一种靶向治疗药物，通过抑制BCR-ABL和一些其他相关信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

它在CML、MDS和GIST的治疗中取得了良好的临床应用效果，并成为这些疾病的一线治疗药物之一、然而，伊马替尼也存在一些不良反应和耐药性，因此临床上需要密切监测患者的治疗效果和副作用，寻找更好的治疗策略和药物选择。