影响琥乙红霉素合成的主要因素

关于琥乙红霉素合成工艺的研究【摘要】目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。

方法对近几年的文献资料进行归纳总结。

结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成，并寻找适宜的反应条件。

合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。

结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准，并且产率达到90%。

结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成的产率可达90%以上。

此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。

因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。

【关键词】琥乙红霉素合成工艺进展分析大环内酯类抗生素是由于分子结构中含有大环的内酯而得名，以红霉素为典型代表[1]。

琥乙红霉素是大内脂抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。

对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，不同年龄阶段的患者可以服用。

近几年，用半化学合成法以红霉素为原料合成了很多抗生素新品种[2]。

其中以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[3-5]。

有资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。

因此本次研究选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为起始运料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素。

先将合成的过程以及产率等结果大致报道如下。

1 实验过程1.1 实验仪器和试剂仪器主要有电热鼓风干燥器，旋转式蒸发器（Z F Q-85A），水冲真空泵（S H Z-3），红外光谱仪（F T I RM1730），熔点仪（RY-1），玻璃气流干燥器。

主要的试剂有琥珀酸酐（化学纯），硫氰酸红霉素（工业品），二氯亚砜（化学纯），碳酸钾（化学纯），磷酸二氢钠（化学纯）。

1.2 制备琥珀酸单乙酯将50ml乙醇和25g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。

国产琥乙红霉素颗粒质量分析张琼;娄志红;张肖宁【摘要】Objective To evaluate the quality status of erythromycin succinate granules.Methods According to the general requirements of national drug assessment programs,the statutory testing methods combined with the exploratory researches were used to research on the quality of 191 batches of erythromycin succinate granules from fourteen production enterprises systematically,based on the components of drug substances and drug products,the related substances,such as free erythromycin,combined with the stability and raw material compatibility test,and the analysis of the quality differences of different enterprise products.Results The statutory tests showed that the pass rate of the 191 batches of erythromycin succinate granules was 99.5％.Exploratory research revealed that the current standard components lacked the related substances and checking method of free erythromycin,leading to poor quality control.Conclusion The overall quality of the domestic erythromycin succinate granules were good,but the quality standard needs to be improved.%目的综合评价琥乙红霉素颗粒的质量现状.方法采用现行法定标准检验结合探索性研究结果,对市场上14家企业生产的191批琥乙红霉素颗粒的质量进行系统比较,通过对原料药和制剂组分、有关物质、游离红霉素等的考察,结合稳定性和原辅料相容性试验,分析不同企业产品的质量差异.结果法定标准检验191批琥乙红霉素颗粒,合格率为99.5％;探索性研究显示,法定标准中组分、有关物质及游离红霉素检查项的缺失,导致质量控制不到位.结论国内琥乙红霉素颗粒整体质量一般,现行质量标准有待提高.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2018(043)003【总页数】7页(P269-275)【关键词】琥乙红霉素颗粒;质量分析;组分;有关物质;游离红霉素【作者】张琼;娄志红;张肖宁【作者单位】黑龙江省食品药品检验检测所,哈尔滨150080;黑龙江省食品药品检验检测所,哈尔滨150080;黑龙江省食品药品检验检测所,哈尔滨150080【正文语种】中文【中图分类】R978.1;R917琥乙红霉素为红霉素的乙酰琥珀酸酯，在胃酸中较红霉素稳定。

关于琥乙红霉素合成工艺的研究作者：王英杰来源：《中国石油和化工标准与质量》2013年第02期【摘要】目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。

方法对近几年的文献资料进行归纳总结。

结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成，并寻找适宜的反应条件。

合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。

结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准，并且产率达到90%。

结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成的产率可达90%以上。

此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。

因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。

【关键词】琥乙红霉素合成工艺进展分析大环内酯类抗生素是由于分子结构中含有大环的内酯而得名，以红霉素为典型代表[1]。

琥乙红霉素是大内脂抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。

对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，不同年龄阶段的患者可以服用。

近几年，用半化学合成法以红霉素为原料合成了很多抗生素新品种[2]。

其中以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[3-5]。

有资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。

因此本次研究选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为起始运料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素。

先将合成的过程以及产率等结果大致报道如下。

1 实验过程1.1 实验仪器和试剂仪器主要有电热鼓风干燥器，旋转式蒸发器（Z F Q-85A），水冲真空泵（S H Z-3），红外光谱仪（F T I RM1730），熔点仪（RY-1），玻璃气流干燥器。

主要的试剂有琥珀酸酐（化学纯），硫氰酸红霉素（工业品），二氯亚砜（化学纯），碳酸钾（化学纯），磷酸二氢钠（化学纯）。

1.2 制备琥珀酸单乙酯将50ml乙醇和25g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。

抗生素1.抗生素按化学结构可分为哪几大类各举一例药物;1β-内酰胺抗生素:青霉素,氨苄西林,阿莫西林2四环素类抗生素:四环素3氨基糖苷类抗生素:阿米卡星,庆大霉素4大环内酯类抗生素:红霉素,罗红霉素,阿奇霉素5其他:氯霉素2.简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性,试以反应式表示;1在强酸条件下或氯化高汞的作用下,β-内酰胺环发生裂解,生成青霉酸,青霉酸与水生成青霉醛酸,青霉醛酸不稳定,释放出二氧化碳,生成青霉醛;另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸,在分解为D-青霉胺和青霉醛;在弱酸pH=4的室温条件下,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环,再经重排生成青霉二酸,青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛;2在碱性条件下,碱性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸,青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛;3在β-内酰胺酶的作用下,酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛;3.简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法;1耐酸青霉素的设计原理:天然青霉素V的6位酰胺侧链上连有吸电子基,可阻碍电子转移,避免分子内重排,增加了对酸的稳定性;为寻找耐酸青霉素提供了基本思想,即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子,从而合成了一系列耐酸的青霉素;2耐酶青霉素的设计原理:通过改变6位侧链,引入立体障碍大的基团,可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用,同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转,迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型,降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性,从而保护了分子中的β-内酰胺环;3广谱青霉素的设计原理:对G+菌的作用低于青霉素G,但对G-菌却显示较强的抑制作用;分析原因是由于其侧链为亲水性;受之启发,合成一系列含有NH2,COOH,SO3H的侧链的半合成青霉素;4.为什么青霉素G不能口服而青霉素V却可以口服为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型青霉素G在酸性条件下不稳定,易发生重排而失活;因此不能口服,通常将其做成钠盐或钾盐注射使用,但其钠盐或钾盐的水溶性碱性较强,β-内酰胺环会发生开环生成青霉酸,失去抗菌活性;因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用;青霉素V:具有耐酸性,不易被胃酸破坏;5.奥格门汀是由哪两种药物组成说明两者合用起增效作用的原理;临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀,可使阿莫西林增效130倍,用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染;阿莫西林为半合成的光谱青霉素,通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用,但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活;克拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂,可与多数β-内酰胺酶牢固结合,可使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化,用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染;6.简述天然四环素类抗生素的不稳定性,并说明四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用的原因;1天然四环素具有易产生耐药性,化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点;不稳定部位为C-6位的羟基和C-4位的二甲胺基;在酸性条件下,C-6上的羟基和C-5α上氢发生消除反应,生成无活性橙黄色脱水物;在pH2-6条件下,C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化,生成差向异构体;4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物;在碱性条件下,C-6上的羟基形成氧负离子,向C-11发生分子内亲核进攻,经电子转移,C环破裂,生成无活性的具有内酯结构的异构体;2分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基,在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物;四环素类抗生素能和钙离子形成黄色的络合物沉积在骨骼和牙齿上,小儿服用后会发生牙齿变黄色,孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制;因此小儿和孕妇应慎用或禁用;7.试从红霉素的不稳定性说明半合成红霉素药物的设计原理,并举出两例药物;结构存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基,因此在酸性条件下不稳定,易发生分子内的脱水环合;在酸性液中,C-6上的羟基与C-9的羰基形成半缩酮的羟基,再与C-8上氢消去一分子水,生成8,9-脱水-6,9-半缩酮衍生物;然后C-12上的羟基与C-8-C-9双键加成,进行分子内环合,生成6,9,-9,12-螺旋酮;2①早期对红霉素的结构修饰主要是将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物目的是增加红霉素的稳定性和水溶性;红霉素乳糖醛酸盐、琥乙红霉素②后期主要是针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造;在红霉素在酸降解反应中,参与反应的基团有C-9酮,C-6羟基,C-12羟基和C-8氢,因此结构修饰主要在这些部位进行;罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素8.氨基糖苷类抗生素有哪些共性为什么氨基糖甙类抗生素易产生耐药性1共同特点:①结构:含氨基糖,碱性多元醇②抗菌谱:广谱,对G-菌的作用强于G+③作用机制相似:抑制核糖体蛋白质的合成④副作用相同,听觉毒性,肾毒性⑤易产生耐药性;2一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶,使氨基糖苷类抗生素灭活;包括氨基糖苷磷酸转移酶、氨基糖苷乙酰转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶;这些酶的作用均使卡那霉素失去活性;9.为什么红霉素口服后生物利用度极低水溶性小,只能口服,但在胃酸中不稳定,易分解迅速失去活性;合成抗菌药1.什么是抗菌增效剂简述各类抗菌增效剂的作用原理,说明SMZ常和TMP组成复方制剂使用的原因;①抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时,所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和;②磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶,在和磺胺药物一起合用时,对细菌的代谢途径产生双重阻断作用,从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍,同时对细菌的耐药性也减少;磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸PABA极为相似,与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,生成无功能的伪二氢叶酸,从而抑制细菌的生长繁殖;③甲氧苄啶tmp与磺胺甲恶唑smz合用,可使其抗菌作用增强数倍至数十倍;甚至有杀菌作用;而且可减少耐药菌株的产生;还可增强多种抗生素如四环素、庆大霉素的抗CH3ONa菌作用;2.简述磺胺类药物的构效关系;①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构;即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位,在邻位或间位无抑菌作用;②芳氨基的氮原子上一般没有取代基,若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效,如RCONH-,R-N=N-,-NO2等基团,否则无效;③磺酰胺基的氮原子上为单取代,大多为吸电子基团取代基,可使抗菌活性有所加强;吸电子基团可以是酰基,也可以是芳香杂环;N,N-双取代化合物一般丧失活性;④苯环若被其它芳环或芳杂环取代,或在苯环上引入其它基团,抑菌活性降低或丧失;⑤磺胺类药物的酸性离解常数p K a与抑菌作用的强度有密切的关系,当p Ka值在~时,抑菌作用最强;心律失常1.抗心律失常药物的作用机理:抗心律失常药物的作用机理,主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道,改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征,其途径主要有以下四种:1降低自律性2减少后除极与触发活动3改变膜反应性而改变传导性4改变有效不应期及动作电位时程减少折返;2.抗心律失常药的分类通常依Vaugha Williams法,将抗心律失常药分为四类:①I类为钠通道阻滞剂,I类还可进一步分为:IA:奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺,降低去极化最低速率,延长动作电位时程; IB:利多卡因、妥卡尼、美西律,降低去极化最大通量,缩短动作电位时程;IC:氟尼卡、普罗帕酮、莫雷西嗪,降低去极化最大速率,对动作电位时程无影响②Ⅱ类为β-受体阻断剂:普萘洛尔,抑制交感神经活性③III类为延长动作电位时程药物:碘胺酮、托西溴苄铵、索他洛尔,抑制钾离子外流,延长心肌动脉电位时程④Ⅳ类为钙拮抗剂:维拉帕米,抑制钙离子缓慢内流;3.降血脂药物分类A.降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物:1胆汁螯合剂:考来烯胺2强甲戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶抑制剂:他汀类,洛伐他汀;B.降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物:1苯氧乙酯类药物:氯贝丁酯2烟酸及其衍生物:烟酸一种维生素维生素B5或者维生素PP;甾体激素药物1.如何对雌二醇结构改造而获得口服或长效雌激素①17位乙炔化之后得到炔雌醇②进一步将3-位酚羟基改造成为环戊醚,得炔雌醚;③尼尔雌醇是乙炔雌三醇的环戊醚;④目的是便于口服、能够长效、作用专一、副作用少2.同化激素的临床用途及主要副作用是什么1睾丸酮类及甲睾酮类,氢睾酮及氢甲睾酮类,19-去甲睾酮类,雄甾杂环、扩环类及其他;2雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用;雄性活性的结构专一性很强,对Testosterone的结构稍加变动,可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加,如19去甲基, A环取代, A环姘环等修饰,未能得到无雄性活性的药物 ;3.半合成孕激素有几种结构类型各自的先导化合物分别是什么试述其结构改造方法;1孕酮类孕激素: 17-黄体酮,经乙酰化后口服活性增加黄体酮;17-乙酰氧基黄体酮的6-甲基衍生物,即醋酸甲羟孕酮;△6-6-甲基衍生物,即醋酸甲地孕酮;及△6-6-氯衍生物,即醋酸氯地孕酮219-去甲睾酮类孕激素:炔孕酮,17位引入乙炔基Testosterone;炔诺酮,除去19位甲基Ethisterone,左炔诺孕酮,引入C-18甲基炔诺酮;4.天然肾上腺皮质激素的结构特点;①孕甾烷基本母核和含有△4-3, 20-二酮、21-羟基功能基,11-位含有羟基或氧②17位含有羟基时为可的松类化合物③无羟基时为皮质酮类化合物降血糖药物的分类1.胰岛素类似物:胰岛素;2.胰岛素分泌促进剂:1磺酰脲类降糖药:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,格列苯脲,格列吡嗪,格列美脲2非磺酰脲类降糖药:瑞格列奈;3.胰岛素增敏剂:1双胍类降糖药:二甲双胍2噻唑烷二酮类降糖药:马来酸罗格列酮;4.α-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖;1.胰岛素分泌促进剂按化学结构主要分为哪几类请分别举例说明;①磺酰脲类降糖药:第一代:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲;第二代:格列本脲:格列吡嗪;第三代:格列美脲②非磺酰脲类降糖药:瑞格列奈骨质疏松治疗药物抑制骨吸收:降钙素,雌激素,二磷酸盐类,阿普黄铜;刺激骨形成的药物:氟制剂,甲状旁腺激素;1.激素及相关药物:降钙素,依普黄酮;2.双膦酸类药物:阿仑膦酸钠;抗病毒药物按作用机制分类,抗非逆转录病毒药物主要分为几类各举一例药物;①抑制病毒复制的药物:盐酸金刚烷胺②影响病毒核酸复制的药物:碘苷③影响核糖体翻译的药物:酞丁安抗肿瘤药物1.试述抗肿瘤药物的主要类别,每类举出两个常用药物;1直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物:环磷酰胺、噻替派2干扰DNA合成的药物:甲氨喋呤、氟尿嘧啶3抗有丝分裂药物:长春碱,紫杉醇4基于肿瘤生物学机制的药物:甲磺酸伊、马替尼、硼替佐米;2.抗肿瘤药的作用原理:①针对肿瘤细胞生长快的特点,作用于细胞进行分裂的过程②选择性差,骨髓抑制,胃肠道反应,免疫抑制;3.为什么环磷酰胺比其它氮芥类药物的毒性小环磷酰胺是利用前药化原理设计出来的药物;由于氮原子上连有吸电子的磷酰基,降低了氮原子的亲核性,因此在体外对肿瘤细胞无效;进入体内后,由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同,导致代谢产物不同,在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物,而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶,代谢途径不同,经逆Michael加成反应生成丙烯醛和磷酰氮芥,后者经非酶水解生成去甲氮芥,这三个代谢产物都是较强的烷化剂;因此环磷酰胺对正常组织的影响较小,其毒性比其它氮芥类药物小;4.抗代谢抗肿瘤药物的设计原理是什么试举一例药物说明;抗代谢药物的开发思路:抗谢物的结构与代谢物很相似,且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得,干扰DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及叶酸的利用,从而抑制肿瘤细胞生存和复制;代谢拮抗---采用电子等排的原理,改变基本代谢物的结构,使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用,抑制酶的催化作用;或干扰基本代谢物的被利用,形成伪生物大分子,导致致死合成;5.抗肿瘤抗代谢物有哪些种类各举一例药物;1嘧啶拮抗剂如:氟尿嘧啶2嘌呤拮抗剂如:巯嘌呤3叶酸拮抗剂如:甲氨喋呤;6.抗代谢药物的共同点:①结构②作用机制:细胞周期特异性药物③作用特点:主要用于白血病④副作用多:骨髓抑制、胃肠道反应、免疫抑制;复方新诺明为什么合用ＳＭＺ与ｔｍｐ主要药理作用是通过双重阻断机制阻断细菌四氢叶酸合成路径来发挥协同抗菌作用SMZ抑制二氢蝶酸合成酶,TMP抑制二氢叶酸合成酶。

年产400吨红霉素的生产工艺设计制作人：王正红学号：4班级：生物工程091班指导老师：康小虎制作日期：目录一红霉素的研究现状 (3)红霉素的理化性质 (3)红霉素的特性 (4)红霉素的发展阶段 (4)红霉素的发酵发展现状 (4)生产概况 (5)销售概况 (6)前景预测 (6)二．立题依据（提出问题，解决问题） (7)材料与方法 (7)诱变方法 (8)三红霉素的生产工艺 (8)本设计的工艺原则和流程的确定 (8)菌种选择与培育 (9)培养基的种类及各种成分 (9)发酵条件的控制 (12)提取工艺 (14)四物料衡算......................................................... 错误!未定义书签。

总物料衡算............................................................................................... 错误!未定义书签。

发酵车间物料衡算 (15)提取车间物料衡算................................................................................. 错误!未定义书签。

热量衡算................................................................................................... 错误!未定义书签。

五设备选型及尺寸计算 ................................... 错误!未定义书签。

设备结构的工艺设计............................................................................... 错误!未定义书签。

基于成本理念的琥乙红霉素生产工艺改进研究的开题报告一、研究背景与意义琥乙红霉素是一种广谱的抗生素，已经被广泛用于治疗许多细菌感染。

琥乙红霉素目前仍然是世界上最主要的抗生素之一。

然而，琥乙红霉素的生产成本高，主要原因是生产过程中需要大量使用昂贵的酵母提取物作为营养基质，并且生产过程中还存在一些难以控制的工艺难题，如产生的二次代谢产物、碳源过剩等。

因此，研究琥乙红霉素的生产工艺改进，降低生产成本，具有十分重要的现实意义和科学价值。

二、研究内容本研究将基于成本理念，采用生产工艺优化和代谢调控等策略，改进琥乙红霉素的生产工艺。

具体来说，研究内容包括以下几个方面：1. 优化琥乙红霉素的发酵条件，包括发酵时间、温度、酸碱度、氧气含量等，以提高产量和降低生产成本。

2. 通过改变营养基质组成，如调整碳源和氮源比例，降低代价高昂的酵母提取物的使用量，提高琥乙红霉素的生产效率和经济效益。

3. 利用代谢调控策略，包括基因工程、生理学调控等手段，提高琥乙红霉素的合成速率、防止二次代谢产物的生成等，实现琥乙红霉素的规模化生产。

三、研究方法本研究将采用实验室比较法和统计学分析等方法，对琥乙红霉素的生产工艺进行系统地优化和改进。

具体的研究方法包括：1. 构建琥乙红霉素生产菌株，并通过基因工程手段调节琥乙红霉素生物合成途径。

2. 通过批式试验和连续式试验等方法，对琥乙红霉素的发酵条件进行系统的优化和改进。

3. 通过代谢工程手段，实现对琥乙红霉素二次代谢产物的防止和合成速率的提高。

4. 对琥乙红霉素的生产工艺进行成本分析，评价生产过程中的经济效益。

四、预期成果本研究预期能够通过生产工艺优化和代谢调控等策略，实现琥乙红霉素生产工艺的改进，降低琥乙红霉素的生产成本。

具体而言，预期成果包括：1. 建立一套适用于琥乙红霉素生产的高效发酵工艺，实现产量和质量的提升。

2. 通过代谢工程手段，控制二次代谢产物的生成，实现琥乙红霉素的高效合成。

单项选择题1、药事是指：〔〕A/、药事组织依法对药事活动实施的必要管理B、国家及政府部门依法对药事活动实施的必要管理C、与药品的平安、有效、经济、合理、方便、及时使用相关的活动D、国家、政府部门及药事组织依法对药事活动实施的必要管理2、列入【根本医疗保险药品目录】的药品必须：〔〕A、临床必须、平安有效、价格合理、使用方便、保证供给B、临床必须、平安有效、价格合理、使用方便、中西药并重C、临床必须、平安有效、价格合理、使用方便D、临床必须、平安有效、价格合理3、以下属于假药的是：〔〕A、改变剂型或改变给药途径的药B、擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的C、超过有效期的D、更改生产批号的4、销售处方药和甲类非处方药的零售药店必须配备：〔〕A、处方药B、药师C、药师以上药学技术人员D、执业药师或药师以上药学技术人员5、药品储存中，有效期药品、一般药品每垛混垛时限分别不得超过：〔〕A、3个月、6个月B、2个月、6个月C、1个月、3个月D、2个月、3个月6/、麻醉药品标签上的标志是：〔〕A、黄、白B、红、黄C、绿、白D、蓝、白7、为防止拖拉或撞击，放射性药品应放置的容器是：〔〕A、铝制品B、铁制品C、不锈钢制品D、铅制品8、根据【药品经营许可证管理方法】，经营处方药、甲类非处方药的药品零售企业，质量负责人应有几年以上药品经营质量管理工作经验：〔〕A、1年B、2年C、3年D、4年9、在制剂过程中形成的药物制剂的固有特性是：〔〕A、有效性B、平安性C、均一性D、稳定性10药品广告批准文号撤消后，药品监督管理部门不受理该同一药品广告申请的期限是：〔〕A、6个月B、1年C、3年D、10年11、国家对重点保护的野生药材物种实行：〔〕A、三级管理B、二级管理C、四级管理D、一级管理12、【麻醉药品、第一类精神药品购用印鉴卡】有效期为：〔〕A、1年B、2年C、3年D、4年13、药品批准文号、进口药品注册证、医药产品注册证的有效期为：〔〕A、3年B、4年C、5年D、6年14、互联网药品信息效劳分为〔〕A、盈利性和非盈利性B、有偿性和无偿性C、普通性和特殊性D、经营性和非经营性15、麻醉药品连续使用后易成瘾，并易产生：〔〕A、两重性B、身体依赖性C、兴奋性D、精神依赖性16、药物与受体结合后，可能冲动受体也可能拮抗受体，这取决于：〔〕A、药物的内在活性B、药物对受体的亲和力C、药物的ED50D、药物的阈浓度17、以下哪一种胰岛素制剂的作用时间最长：〔〕A、珠蛋白锌胰岛素B、普通胰岛素C、精蛋白锌胰岛素D、低精蛋白锌胰岛素18/、抗菌活性是指：〔〕A、药物的抗菌能力B、药物的抗菌范围C、药物的抗菌效果D、药物杀灭细菌的强度19、耐青霉素酶的半合成青霉素是：〔〕A、氨苄西林B、哌拉西林C、阿莫西林D、苯唑西林20、以下头孢菌素类药物中半衰期最长的是：〔〕A、头孢克洛B、头孢曲松C、头孢哌酮D、头孢呋辛21、增加耳毒性的药物不包括：〔〕A、呋塞米B、克拉霉素C、万古霉素D、甘露醇22、以下对大环内酯类抗生素的描述，错误的选项是：〔〕A、抗菌谱相对较窄B、生物利用度低C、治疗呼吸道感染疗效确切D、能与细菌蛋白体的30s亚基结合23、以下不能口服的药物是：〔〕A、林可霉素B、阿奇霉素C、万古霉素D、替考拉宁24、抗生素中抗菌谱最广的是：〔〕A、四环素类B、大环内酯类C、头孢菌素类D、青霉素类25、有关解热镇痛药镇痛作用的表达，错误的选项是：〔〕A、仅有中度镇痛作用B、对胃痉挛绞痛效果较好C、对牙痛、神经痛、关节痛效果较好D、对各种严重创伤性剧痛无效26、多潘立酮发挥胃动力作用的机理是：〔〕A、冲动中枢多巴胺受体B、冲动外周多巴胺受体C、阻断外周多巴胺受体D、阻断中枢多巴胺受体27、对非甾体抗炎药引起的消化性溃疡、胃出血有特效的药物是：〔〕A、哌仑西平B、米索前列醇C、尼扎替丁D、洛赛克28、能抑制幽门螺杆菌的抗消化性溃疡的药物是：〔〕A、米索前列醇B、硫糖铝C、枸橼酸铋钾D、雷尼替丁29、以下哪些不是ACEI主要的不良反响：〔〕A、低血压B、反射性心率加快C、高血钾D、血管神经性水肿30、硝酸甘油的作用不包括：〔〕A、扩张静脉B、减少回心血量C、加快心率D、增加心室壁肌张力31、评价药物吸收程度的药动学参数是：〔〕A、药-时曲线下面积B、去除率C、消除半衰期D、药峰浓度32、通过激活腺苷酸环化酶产生平喘作用的药物是：〔〕A、肾上腺素B、氨茶碱C、色甘酸钠D、异丙托溴胺33、对免疫过程的多个环节有抑制作用的药物是：〔〕A、环磷酰胺B、肾上腺皮质激素C/、白细胞介素-2 D、他克莫司34、利多卡因对以下哪种心律失常无效：〔〕A、心肌梗死致心律失常B、洋地黄中毒致心律失常C、心室纤颤D、心房纤颤35、以下用于Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞的药物是：〔〕A、去甲肾上腺素B、肾上腺素C、多巴胺D、异丙肾上腺素36、痔疮患者合并便秘应选择以下哪种药物导泻：〔〕A、硫酸镁B、乳果糖C、甘油D、番泻叶37、具有中枢和外周双重作用的镇咳药是：〔〕A、可待因B、右美沙芬C、溴己新D、苯丙哌林38、患者胃肠吻合术后应禁用：〔〕A、糖皮质激素B、哌替啶C、脂肪乳D、清蛋白39、兼有抗结核病和抗麻风病的药物是：〔〕A、异烟肼B、利福平C、氨苯砜D、乙胺丁醇40无对抗醛固酮作用的利尿药是：〔〕A、氨苯碟啶B、呋塞米C、乙酰唑胺D、氢氯噻嗪41、嗜铬细胞瘤忌用：〔〕A、多巴胺B、山莨菪碱C、酚妥拉明D、硝普钠42、既降低LDL也降低HDL的是：〔〕A、辛伐他汀B、考来替泊C、普罗布考D、非诺贝特43、影响胆固醇吸收的药物是：〔〕A、普罗布考B、考来烯胺C、洛伐他汀D、苯扎贝特44、用药前必须做皮肤过敏试验的局麻药是：〔〕A、罗哌卡因B、普鲁卡因C、布比卡因D、利多卡因45、第一个被发现的参与肿瘤多药耐药〔MDR〕的转运蛋白是：〔〕A、OATPB、PEPTC、P-糖蛋白D、多药耐药相关蛋白46、氨基糖苷类抗生素的主要不良反响是：〔〕A、胃肠道反响B、肝脏损害C、第八对脑神经损害D、肌痉挛47、以下头孢菌素中哪个对肾脏毒性最小：〔〕A、头孢噻肟B、头孢噻啶C、头孢氨苄D、头孢唑林48、吸入性麻醉由第二期〔兴奋期〕转入第三期〔外科麻醉期〕的主要标志是：〔〕A、痛觉消失B、各种反射消失C、意识完全消失D、呼吸由不规那么变为规那么49、阿司匹林预防血栓形成的机制是：〔〕A、抑制血栓素A2合成B、促进前列腺素合成C、促进血栓素A2合成D抑制前列腺素合成50、可使皮肤、黏膜血管收缩，骨骼肌血管扩张的药物是：〔〕A、去甲肾上腺素B、异丙肾上腺素C、肾上腺素D、间羟胺51、中毒性肺炎合并全身水肿宜选用的糖皮质激素是：〔〕A、氢化可的松B、泼尼松C、泼尼松龙D、地塞米松52、既可用于心源性哮喘，又可用于支气管哮喘的药物是：〔〕A、吗啡B、氨茶碱C、肾上腺素D、哌替啶53、以下何种降糖药宜引起乳酸血症：〔〕A、胰岛素B、阿卡波糖C、甲苯磺丁脲D、苯乙双胍54、尿激酶过量引起的出血宜选用：〔〕A、鱼精蛋白B、维生素KC、PAMBAD、垂体后叶素、55、既可用于2型糖尿病治疗又可用于尿崩症治疗的药物是：〔〕A、氯磺丙脲B、甲丙磺丁脲C、格列本脲D、氢氯噻嗪56、以下哪种药物必须经肝脏转化后才具活性：〔〕A、非诺贝特B、氟伐他汀C、普伐他汀D、洛伐他汀57、血浆半衰期最短的强心苷是：〔〕A、毒毛花苷KB、地高辛C、洋地黄毒苷D、西地兰58、肌注某药1g，可到达4mg%血药浓度，设其半衰期为12小时，用何种给药方案可到达24mg%稳态浓度：〔〕A、每6小时给1gB、每4小时给1gC、每12小时给2gD、每6小时给2g59、能引起溶血的药物是：〔〕A、阿司匹林B、对乙酰氨基酚C、保泰松D、吲哚美辛60、有可能诱发心绞痛的的降压药是：〔〕A、肼屈嗪B、利舍平C、哌唑嗪D、可乐定61、治疗钩虫和蛔虫混合感染的药物是：〔〕A、乙胺嗪B、阿苯达唑C、吡喹酮D、甲苯达唑62、药物的有效期是指药物降解至原有量的多少所需要的时间：〔〕A、50%B、80%C、10%D、90%63、具有较强杀菌作用的外表活性剂是：〔〕A、肥皂型B、两性离子型C、阳离子型D、非离子型64、每片药物剂量在多少毫克以下时，必须参加填充剂方能成型：〔〕A、30mgB、50mgC、80mgD、100mg65、以下仅供肌内注射用的是：〔〕A、溶液型注射剂B、乳剂型注射剂C、混悬性注射剂D、注射用灭菌粉针66、TDS的中文含义为：〔〕A、微囊B、微乳C、经皮吸收系统D、靶向给药系统67、在软膏基质中用以改善凡士林的穿透性和吸水性的是：〔〕A、石蜡B、植物油C、羊毛脂D、聚乙二醇68、黏性过强的药粉湿法制粒宜选择：〔)A、蒸馏水B、乙醇C、淀粉浆D、糖浆69、以下溶剂中极性最小的是：〔〕A、乙醚B、乙酸乙酯C、石油醚D、甲醇70、大黄中蒽醌类化合物，薄层展开后再用氨水熏，斑点显：〔〕A、粉红色B、暗紫色C、灰黑色D、无色判断题1、天平的两臂不等长是偶然误差。

红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究共3篇红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究1红霉素类抗生素是一种重要的临床药物，对多种细菌感染具有广谱的杀菌作用。

随着人们对细菌感染的研究不断深入，红霉素类抗生素还在不断发展和改进中。

制备红霉素类抗生素相关物和研究有关反应方法学已成为当前研究热点之一。

首先，制备红霉素类抗生素相关物主要包括三个方面：结构修饰、全合成及半合成。

结构修饰主要是在分子结构上进行修饰，包括氧化、还原、脱氧、环化等。

例如，将环呋喃酮或苄基化合物引入5号位可得到5-苯甲氧基红霉素；将3号羟基脱除得到3-去羟红霉素；将6-酮基还原得到6-脱氢红霉素等。

全合成是从简单的原料开始，通过一系列复杂的反应逐步合成目标化合物。

半合成则是在天然产物的基础上，通过微生物发酵或化学合成获得半合成衍生物，如红霉素A衍生物。

其次，有关反应方法学的研究主要包括两个方面：反应机理及反应条件的优化。

红霉素类抗生素分子骨架的复杂性和活性位点的特殊性使得反应机理研究显得尤为重要。

例如，在环丙醛-吲哚-两性离子三组分反应中，环丙醛会在弱碱催化条件下先与质子转移碱TBD来发生亲核加成，然后与吲哚缩合，接着由质子转移反应来生成中间产物，最终与两性离子反应得到目标化合物。

反应条件的优化主要涉及催化剂、溶剂、温度、气氛等因素的控制。

例如，在催化剂选择上，常用的包括金属催化剂如Pd，Cu等，以及有机催化剂如过渡金属复合物或有机催化剂等。

此外，溶剂的选择、温度的控制、反应时间的选择等也能对反应效率、产率和纯度等方面产生重要影响。

总的来看，红霉素类抗生素相关物制备及有关反应方法学的研究对于研发新型抗菌药物，提高红霉素药物的抗菌效果、克服抗药性等方面有着重要的意义。

值得指出的是，尽管目前已经有大量研究成果，但仍面临着许多挑战和机遇。

未来的研究方向可能包括基于计算机大数据的定量结构-活性关系预测、新型催化剂的筛选、绿色合成方法的开发等，以求取得更好的研究效果综上所述，红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究对于开发新型抗菌药物、提高红霉素药物的抗菌效果及克服抗药性等方面具有重要的意义。

78中外医疗 CH IN A F OR EI G N ME DI C AL T R EA TM EN T临 床 医 学琥乙红霉素属大环内酯类抗生素,分子式:分子量862.07,英文名Erythromycin Ethylsuccinate,为红霉素的琥珀酸乙酯。

抗菌谱广、用药面宽,适用于各种炎症,尤其适用于青霉素类和头孢类过敏及耐药患者。

疗效确切、作用迅速,特别是对由军团菌、支原体、衣原体等非典型病原体引起的上呼吸道感染效果非常显著。

质量可靠,在胃酸中稳定,胃肠道副作用小,使用安全。

琥乙红霉素是以红霉素为代表的大环内酯类,是一类分子中含有内酯结构的大环而得名的抗生素。

红霉索类抗生素新品种基本上以红霉素为原料经化学半合成法制得。

其中琥乙红霉素普遍使用的合成方法-是直接用硫氰酸红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯反应合成。

基于成本理念,本文主要通过对琥乙红霉素脱硫工序进行优化研究,以获得最佳工艺条件,达到保证产品质量,降低生产成本,并减少废水排放等目的。

1 实验室研究1.1 试剂与仪器试剂:硫氰酸红霉素(C 37H 67NO 13.HSCN,分子量:793.02),碳酸钾(分子量138.21),磷酸氢二钾(K 2HPO 4,分子量136.09),琥珀酸单乙酯酰氯,四氢呋喃。

仪器:R P P -40-25型水冲真空泵、XJ101-1电热恒温干燥箱、89HW -1电热搅拌器、WSZ-133-65电热恒温水浴锅、D60-15套式加热器。

玻璃仪器:三口烧瓶、锥形瓶、抽滤瓶、漏斗、温度计、量筒、分液漏斗。

分析仪器:紫外可见分光光度计、气相色谱仪、抗生素效价测量仪、分析天平、红外光谱仪、高效液相色谱仪。

1.2 反应机理琥乙红霉素在合成过程中以硫氰酸红霉素为起始原料,经过脱硫、酰化得到琥乙红霉素的粗品,主要反应机理为:(1)脱硫反应:C 37H 67N O 13·H S C N +K +→C 37H 67N O 13+K S C N ;(2)酰化反应:C 37H 67N O 13+C 6H 9C l O 3→C 43H 75N O 16+H C l 。

浅析红霉素发酵的工艺控制红霉素是日常生活中最常用的抗生素之一，它作为我公司重要的原料药，为我公司做出了巨大贡献。

文章主要介绍了红霉素发酵过程中几个重要的控制参数和它们对发酵过程的作用及影响。

标签：培养基；温度；PH；溶氧；发酵红霉素是大环内酯类抗生素，由链霉素在无菌状态下纯种发酵所产生。

它的发酵工艺有4个特殊要求：（1）种子质量要求高；（2）发酵过程要求严格的无菌操作；（3）需要不间断的通气搅拌；（4）发酵过程的分阶段控制。

发酵罐内部的代谢变化（含菌丝形态、菌浓、糖、氮含量、PH值、溶氧浓度和产物浓度等）比较复杂，受许多因素控制。

各因素既相互影响，又相互制约。

发酵的好坏会直接影响到产物的产量和质量。

因此，要使发酵达到预期效果，就需要各方面严密配合、严格操作。

文章主要谈谈影响红霉素发酵工艺的几个参数。

1 培养基的成分与作用培养基的原材料有碳源、氮源、无机盐和水等。

（1）碳源。

碳源是构成微生物细胞和代谢产物的物质基础，是红霉素发酵中使用的主要原料之一。

生产中使用的碳源有碳水化合物（各种糖类），脂肪，有机酸等，公司日常生产中使用的主要有葡萄糖和淀粉。

（2）氮源。

氮源是构成微生物细胞和代谢产物的营养物质，也是红霉素发酵中使用的主要原料之一。

生产中常用的氮源包括有机氮源和无机氮源两种，有机氮源有黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨等；无机氮源有氨水、硫酸铵等。

（3）无机盐和微量元素。

金属离子在低浓度时对微生物生理活性呈现刺激作用，在高浓度时表现出抑制作用，这要依据菌种的生理特性和发酵工艺条件来确定。

（4）水。

水是培养基的主要组成部分，它既是构成菌体细胞的主要成分，也是营养物质传递的介质。

水的质量对菌体生长繁殖和产物合成有着很重要的作用。

2 温度的影响及控制红霉素发酵所用的菌种是中温菌，它的最适发酵温度，随菌种、培养基成分、培养条件和菌体生产阶段而改变。

温度的变化对红霉素发酵有两方面的影响：（1）影响各种酶的反应速率和蛋白质的性质；（2）影响发酵液的物理性质。