新型Schiff 碱型 8
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席夫碱目录概述应用医药方面催化方面分析化学腐蚀方面光致变色方面展开概述应用医药方面催化方面分析化学腐蚀方面光致变色方面展开编辑本段概述席夫碱结构通式英文名:Schiff's base也称西佛碱席夫碱主要是指含有亚胺或甲亚胺特性基团(-RC=N-)的一类有机化合物,通常希夫碱是由胺和活性羰基缩合而成。
具有优良液晶特性。
用作有机合成试剂和液晶材料。
C=N键长约0.124~0.128nm,偶极矩约0.90D。
有顺(Z)-、(E)-两种构型。
亚胺是由醛或酮与氨或胺缩合而成的,又可分为醛亚胺和酮亚胺。
亚胺基是极活泼的基团。
与氰氢酸反应生成α-氨基酸,与丙二酸二乙酯反应生成β-氨基酸,还原反应生成胺,与格利雅试剂反应生成胺的衍生物,水解生成醛或酮和胺。
醛酮与伯胺(RNH2)生成含碳氮双键的亚胺:R2C=O + R'NH2 ——R2C=NR' + H2OR、R’都是脂肪族烃基的亚胺不稳定。
R、R’其中一个为芳基的亚胺为稳定的晶体,由于平衡偏右,制备相对容易。
编辑本段应用席夫碱类化合物及其金属配合物在医学、催化、分析化学、腐蚀以及光致变色领域的重要应用。
在医学领域,席夫碱具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒的生物活性;在催化领域,席夫碱的钴和镍配合物已经作为催化剂使用;在分析领域,席夫碱作为良好的配体,可以用来鉴别,鉴定金属离子和定量分析金属离子的含量;在腐蚀领域,某些芳香族的希夫碱经常作为铜的缓蚀剂;在光致变色领域,某些含有特性基团的希夫碱也具有独特的应用。
医药方面由于某些席夫碱具有特殊的生理活性,近年来,越来越引起医药界的重视。
据报道,氨基酸类、缩氨脲类、缩胺类、杂环类、腙类席夫碱及其应用的配合物具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒等独特药用效果。
催化方面席夫碱及其配合物在催化领域的应用也很广泛,概括而言,席夫碱做催化剂主要是应用于聚合反应,不对称催化环丙烷化反应以及烯烃催化氧化方面和电催化领域。
希夫碱反应(Schiff base reaction)是一种重要的有机化学反应,它涉及到亲核加成和缩合反应。
该反应通常发生在含有活性亚甲基(-CH=N-)的化合物和亲核试剂之间。
下面是一些常见的希夫碱反应条件:
1.试剂选择:活性亚甲基化合物(通常是含有醛或酮基团的化合物)和含有亲核试剂(如
胺、羟胺、肼等)的反应。
2.溶剂:常用的溶剂包括乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)等。
溶剂的选择取决于底物
的溶解性和反应条件的要求。
3.温度:希夫碱反应通常在室温下进行,但在某些情况下,温度可能需要升高以加速反应
速率。
4.酸碱条件:在许多情况下,希夫碱反应需要弱酸或弱碱存在作为催化剂。
常见的催化剂
包括醋酸、盐酸、氢氧化钠等。
5.反应时间:反应时间可以从几小时到几天不等,取决于底物的反应性和反应条件的选择。
需要注意的是,希夫碱反应对底物的选择非常灵活,适用于多种官能团之间的缩合反应。
具体的反应条件可能因底物结构和反应目标的不同而有所变化,因此在进行希夫碱反应时,最好查阅相关文献或参考专业指南,以获得更具体的反应条件和操作方法。
水杨酸缩对甲基苯胺希夫碱配合物的制备一丶希夫碱英文名:Schiff base,也称西佛碱。
席夫碱主要是指含有亚胺或甲亚胺特性基团(-RC=N-)的一类有机化合物,通常希夫碱是由胺和活性羰基缩合而成。
具有优良液晶特性。
用作有机合成试剂和液晶材料。
结构通式:二丶水杨酸水杨酸是一种脂溶性的有机酸。
化学式:C7H6O3 分子量:138.12三丶对甲基苯胺分子式: C7H9N 分子质量: 107.15 沸点: 200℃熔点:44-45℃性质描述: 白色有光泽片状或叶状结晶。
可燃。
熔点44-45℃。
沸点200.2℃,82.2℃(1.33kPa),相对密度0.9619(20、4℃),折射率 1.5534(45℃),闪点87.2℃。
微溶于水,溶于乙醇;乙醚;二硫化碳和油类,溶于稀无机酸并生成盐。
能随水蒸气挥发。
四丶二水合醋酸锌中文名称:醋酸锌,二水别名乙酸锌,二水; 二水乙酸锌英文名称:Zinc acetate分子式 C4H6O4Zn 分子量 219.51五丶原理此反应的原理:水杨醛及其衍生物中所含的羰基与一级胺类化合物进行亲核加成反应,亲核试剂为胺类化合物,其化合物结构中带有孤电子对的氮原子进攻羰基基团上带有正电荷的碳原子,完成亲核加成反应,形成中间产物α-2羟基胺类化合物,然后进一步脱水形成席夫碱。
配体的合成相对简单,主要是溶剂的选择,一般溶剂选择为甲苯、苯以及乙醇等,其反应温度温和,从零度至100℃左右,但席夫碱配体的纯化相对复杂,一般不采用色谱法,因为席夫碱在硅胶柱中能导致分解,所以大多数情况下采用结晶纯化,纯化试剂可以使用极性较小的己烷或者是环己烷,产生的席夫碱配体在室温下不溶或微量溶于这些溶剂,而在温度较高时溶于这些溶剂,利用温差对席夫碱配体溶解度的变化,从而提纯席夫碱配体。
对于不同的过渡金属,当它们与金属配合时,针对不同的金属目前有五种比较成熟的合成方法。
分别针对:醇盐类丶氨基类金属化合物,烃基类金属化合物,羧酸类金属化合物,金属卤化物,金属化合物。
席夫碱结构式席夫碱是一种常见的碱性化合物,其化学结构式为C10H14N2O。
这种化合物的命名源自于德国化学家亨利席夫(Henry Schiff),他于1864年首次成功合成了此化合物。
席夫碱是一种气味独特的有机碱,常呈黄色固体。
它具有很强的碱性,能迅速中和酸性物质,常用作实验室和工业生产中的碱试剂。
席夫碱具有广泛的应用领域。
首先,它是制备合成染料、药物、植物激素和其他有机化合物的重要中间体。
席夫碱可以通过与具有酸性官能团的物质反应,生成相应的盐类或酯类产物。
这为有机化学合成提供了一种重要的方法。
其次,席夫碱在农业领域也有重要作用。
它可以作为一种铁胁迫缓解剂,用于改善土壤中的铁供应和作物的生长状况。
席夫碱的碱性可以帮助土壤中的铁离子释放,并提高作物对铁元素的吸收能力。
此外,研究人员还发现,席夫碱在生物医学领域具有潜在的药理活性。
一些研究表明,席夫碱可能具有抗病毒、抗肿瘤和抗炎作用。
它还被广泛用于药物传递系统中作为一种辅助剂,能够提高药物的溶解度和稳定性。
当然,使用席夫碱也需要注意一些安全性问题。
由于其强碱性,必须小心避免与皮肤和眼睛接触,以免引起灼伤。
在使用时,应戴上适当的防护设备,并且必须进行充分的通风,以防止中毒。
总结起来,席夫碱作为一种重要的有机碱,具有广泛的应用领域。
它在有机合成、农业和生物医学领域都发挥着重要作用。
但使用时必须注意安全性,并遵循正确的操作和处理方法。
席夫碱的发现与研究为科学家们提供了更多的机会,探索和创造更多有益的化合物,进一步促进科学研究和社会发展的进步。
《schiff碱反应:探究线粒体靶向的新前沿》在科学研究领域,schiff碱反应一直是备受关注的热门话题,它作为一种化学反应,在生物学和药物研究中扮演着重要角色。
而线粒体靶向则是近年来备受关注的研究方向,它给药物研发带来了新的思路和机遇。
本文将以深度和广度的要求,探讨schiff碱反应与线粒体靶向的关系,为读者带来有价值的信息和观点。
1. schiff碱反应的基本原理先来介绍一下schiff碱反应的基本原理。
这是一种过去被广泛应用于有机合成领域的反应,它是一种亲核加成反应,主要作用于含有醛和酮官能团的分子。
在这个反应中,醛或酮的羰基与含氮的亲核试剂发生加成反应,生成稳定的席夫碱产物。
这种反应在药物合成和分析化学中有着广泛的应用,因为它能够形成稳定的分子结构,具有重要的生物学活性。
2. 线粒体靶向药物的研究进展而在近些年的药物研发中,研究人员开始将目光投向了线粒体靶向领域。
线粒体是细胞内的重要器官,它在调节细胞的新陈代谢、维持细胞内环境稳定等方面发挥着重要作用。
利用药物来影响线粒体功能,已经成为一种新的治疗策略。
而schiff碱反应在这一领域的应用,更是为研究人员提供了全新的可能性。
3. schiff碱反应与线粒体靶向的结合在药物研发中,研究人员利用schiff碱反应将药物与线粒体靶向结合起来,形成线粒体靶向的新型化合物。
通过合成含有schiff碱基团的化合物,并精准地将其导入到细胞内,研究人员可以实现对线粒体的精准调控,从而达到治疗疾病的目的。
这种方法不仅可以提高药物的靶向性和疗效,还可以降低对其他细胞的毒副作用,具有很大的临床应用前景。
4. 个人观点和理解就个人而言,我对schiff碱反应与线粒体靶向的结合颇感兴趣。
这种新型药物的研发,不仅可以为治疗一些重大疾病带来希望,还可以为我们对细胞内基础生物学机制的研究提供新的工具和思路。
我相信随着科技的进步和人们对生命科学研究的不断深入,这种新型药物一定会有更多的突破,为人类健康带来更多惊喜。
席夫碱金属配合物引言席夫碱金属配合物是一类具有重要应用价值和研究意义的化合物。
它们由席夫碱(Schiff base)和金属离子通过配位键结合而成。
席夫碱是一种含有亚胺基(C=N)的有机化合物,具有良好的配位能力和稳定性。
通过与金属离子形成配合物,可以在化学、生物学等领域中发挥重要作用。
席夫碱的结构和性质席夫碱是由一分子醛或酮与一分子胺反应形成的亚胺基化合物。
它们通常具有以下结构特点:•亚胺基:席夫碱分子中含有一个亚胺基(C=N),这个键对于其与金属离子形成配位键至关重要。
•反应活性:席夫碱可以通过改变醛或酮和胺的结构来调节其反应活性,从而实现对金属离子的选择性识别。
•稳定性:席夫碱具有良好的稳定性,可以在不同条件下保持其结构完整。
金属配合物的形成金属离子与席夫碱分子之间通过配位键结合形成金属配合物。
配位键是一种通过共用电子对将金属离子和席夫碱分子连接在一起的键。
金属离子可以与席夫碱分子形成不同类型的配合物,包括单核、双核和多核配合物。
这些配合物的结构和性质取决于金属离子的性质以及席夫碱分子的结构。
金属配合物具有以下特点:•稳定性:金属配合物通常比席夫碱分子更稳定,可以在较宽的温度和pH范围内保持其结构完整。
•反应活性:金属离子与席夫碱分子形成的配合物具有不同的化学反应活性,可以用于催化、荧光探针等应用。
•选择性:通过选择不同类型的金属离子和席夫碱分子,可以实现对特定目标物质的选择性识别和检测。
席夫碱金属配合物在催化反应中的应用席夫碱金属配合物在催化反应中具有重要应用价值。
它们可以作为催化剂,促进各种有机反应的进行。
席夫碱金属配合物在催化反应中的应用主要有以下几个方面:1.氧化反应:席夫碱金属配合物可以作为氧化剂,促进有机物的氧化反应。
例如,铜配合物可以催化苯酚的氧化反应,生成对苯二酚。
2.还原反应:席夫碱金属配合物也可以作为还原剂,促进有机物的还原反应。
例如,铁配合物可以催化芳香醛的还原反应,生成相应的醇。
席夫碱席夫碱主要是指含有亚胺或甲亚胺特性基团(-RC=N-)的一类有机化合物,通常席夫碱是由胺和活性羰基缩合而成。
席夫碱类化合物及其金属配合物主要在药学、催化、分析化学、腐蚀以及光致变色领域的重要应用。
在医学领域,席夫碱具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒的生物活性[ 1];在催化领域,席夫碱的钴、镍和钯的配合物已经作为催化剂使用[ 2];在分析化学领域,席夫碱作为良好配体,可以用来鉴别、鉴定金属离子和定量分析金属离子的含量[ 3];在腐蚀领域,某些芳香族的席夫碱经常作为铜的缓蚀剂[ 4];在光致变色领域,某些含有特性基团的席夫碱也具有独特的应用[ 5]。
合成方法Schiff碱稀土配合物的合成方法主要有直接合成法和分步合成法,(该把直接合成法和分步合成法介绍一下)分步合成法得到的产品无论是在(产品)产率上,还是在(产品)纯度上都较直接合成法理想。
当反应活性低或选择性不好,用前述两种方法合成的产物不稳定或者产率低时,可选用模板合成法。
所谓模板合成法就是将金属离子作为模板试剂加入到羰基化合物中与胺类化合物反应的一类合成方法。
如(在)合成二羰基化合物和多胺的Schiff碱配体及其配合物时多采用此方法。
当合成的Schiff碱在反应溶剂中溶解度很小,上述三种合成方法均不适用时,一般采用逐滴反应法,即向胺类化合物与金属离子的混合溶液中逐滴活泼碳基化合物溶液的一种方法[ 6]。
这些合成方法适用于不同类型的Schiff碱金属配合物,它们各有优缺点。
大多数氨基酸Schiff碱稀土配合物的制备均可采用分步合成法。
(但分步合成法是制备氨基酸Schiff碱稀土配合物最常用的一种方法)催化领域的应用席夫碱及其配合物在催化领域的应用也很广泛,概括起来说,席夫碱做催化剂主要应用于聚合反应、不对称催化环丙烷化反应以及烯烃催化氧化方面和电催化领域等。
魏丹毅[ 7]等合成了9种稀土元素(La,Pr,Nd,Sm,Gd,Tb,Er,Yb,Y)与水杨醛-缩β-丙氨酸(H2L)的双核配合物,发现此配合物对甲基丙烯酸甲酯(MMA)的聚合反应有催化活性;姚克敏[ 8]等用直链醚-脂肪族氨基酸新型Schiff碱作为综合配体与稀土离子配位,发现它们在甲基丙烯酸甲酯聚合中有较好的催化活性;Yong [ 9]等发现钛席夫碱配合物对乙烯、苯乙烯的聚合反应有很好的催化活性.近年来,不对称催化环丙烷化反应已经成为研究的热焦点,在其催化剂体系中铜的席夫碱配合物是被研究最早最深人的体系之一。
席夫碱考点一、席夫碱的定义及特点席夫碱,又称为乙醇胺,是一种有机化合物。
它的化学式为C₂H₅OH,结构上含有一个氨基(NH₂)和一个乙基基团(C₂H₅)。
席夫碱具有碱性,可以与酸反应生成盐和水。
席夫碱是一种无色液体,具有刺激性气味,并且有吸湿性。
它可以溶于水、乙醇和醚类溶剂,但不溶于脂肪和烃类溶剂。
在常温下,席夫碱呈碱性,pH值约为11.6。
席夫碱可以与许多物质发生反应,如酸、酰化试剂、酰基化试剂等。
二、席夫碱的制备方法1. 乙醇胺的合成乙醇胺的合成主要有两种方法:氨解法和醇胺法。
1.1 氨解法氨解法是乙醇胺的主要工业合成方法。
其步骤如下:1.将乙醇和氨气按一定摩尔比加入反应釜中;2.在适当的温度下进行反应,通常需要加热至100-150℃;3.反应结束后,通过蒸馏提取乙醇胺。
氨解法合成乙醇胺的主要优点是反应条件温和,反应产率高。
1.2 醇胺法醇胺法是一种通过醇和氨反应制备乙醇胺的方法。
其步骤如下:1.将醇和氨按一定摩尔比加入反应釜中;2.在适当的温度下进行反应,通常需要加热至150-200℃;3.反应结束后,通过蒸馏提取乙醇胺。
醇胺法合成乙醇胺的主要优点是反应条件相对较高,反应速度较快。
2. 席夫碱的纯化席夫碱的纯化主要通过蒸馏和结晶两个步骤进行。
2.1 蒸馏将合成得到的席夫碱进行蒸馏,可以去除其中的杂质,得到较为纯净的乙醇胺。
2.2 结晶将蒸馏得到的乙醇胺溶液在适当的条件下进行结晶,可以得到纯度更高的席夫碱。
三、席夫碱的应用领域席夫碱在许多领域都有广泛的应用,包括化工、医药、农业等。
1. 化工领域席夫碱是一种重要的有机合成原料,可以用于合成多种化合物。
例如,它可以与酸反应生成相应的盐,用于制备染料、颜料、表面活性剂等化学品。
2. 医药领域席夫碱在医药领域有多种应用。
它可以用作药物的中间体,参与合成多种药物。
此外,席夫碱还可以作为一种碱性缓冲剂,调节药物的pH值,提高药物的稳定性和溶解性。
3. 农业领域席夫碱在农业领域主要用作杀菌剂和除草剂的原料。
Schiff试剂(雪夫/希夫试剂)产品简介:Schiff试剂又称为雪夫试剂或希夫试剂等,是Schiff于1866年发现的一种有效的醛试剂,用于检测醛基(—CHO)。
制备Schiff试剂所用原料为碱性品红,其主要成分是副品红碱,为三氨基三苯甲烷的氯化物,其中的醌基正是品红显色的原因。
在酸化的品红液中加入亚硫酸或者亚硫酸盐,品红被还原为品红-亚硫酸(或称白亚磺酸),即Schiff试剂。
Leagene Schiff试剂主要用于糖原、黏液物质等染色,常与过碘酸(也称高碘酸)配合使用,过碘酸是一种强氧化剂,它能氧化糖类及有关物质中的1,2-乙二醇基,使之变为二醛,醛与Schiff试剂能结合成一种品红化合物,产生紫红色。
配制好的Schiff试剂接近于无色。
主要成分:主要由碱性品红、偏重亚硫酸钠、双蒸水等组成,过滤并且无色处理。
自备材料:1、10%的福尔马林,亦可采购Leagene的福尔马林试剂(10%)(DF0110)2、蒸馏水或去离子水3、过碘酸溶液,亦可采购Leagene的过碘酸/高碘酸溶液(0.5%)(DG0001)4、苏木素染色液,亦可采购Leagene的改良Lillie-Mayer苏木素染色液(DH0001)5、酸性乙醇分化液,亦可采购Leagene的盐酸乙醇分化液(1%)(DZ0136)6、95%乙醇7、无水乙醇8、封片剂操作步骤(仅供参考):1、常规固定,常采用10%的福尔马林,常规脱水包埋。
2、石蜡切片脱蜡入蒸馏水;冰冻切片直接入蒸馏水。
3、自来水冲洗2~3min,再用蒸馏水浸洗2次。
4、置于过碘酸溶液中,室温放置5~8min,一般不宜超过10min。
5、自来水冲洗1次,再用蒸馏水浸洗2次。
6、样本放入Leagene Schiff Reagent,置于室温阴暗处,浸染10~20min。
7、自来水冲洗10min。
8、样本置于苏木素染色液中,染细胞核1~2min。
9、酸性乙醇分化液分化。
10、自来水冲洗10~15min后,更换双蒸水清洗,使其返蓝。
席夫碱的反应机理编辑本段Hugo Schiff 在1864年首次描述通过两个等物质的量的醛和胺的缩合反应形成Schiff base(希夫碱),距今已140年,其反应机理是:由含羰基的醛、酮类化合物与一级胺类化合物进行亲核加成反应,亲核试剂为胺类化合物,其化合物结构中带有孤电子对的氮原子进攻羰基基团上带有正电荷的碳原子,完成亲核加成反应,形成中间物α-羟基胺类化合物,然后进一步脱水形成Schiff base。
席夫碱的用途编辑本段由于席夫碱类化合物具有一定的药理学和生理学活性, 今年来一直是引人注目的研究对象。
席夫碱化合物具有很好的抗菌、抗真菌作用。
例如金黄色葡萄球菌, 革兰氏阳性菌、枯草杆菌, 革兰氏阳性菌、大肠杆菌,革兰氏阴性菌, 其杀菌率达到以上, 对新型隐球菌和白色念珠球菌也有很好的抑制作用。
同时, 这些化合物均对超氧阳离子自由基有较好的抑制。
席夫碱类化合物及其配合物具有抗结核、抗癌、抗菌等药理作用, 且其生物活性和金属的配合有关, 广泛应用于治疗、合成、生化反应等方向。
今年来研究席夫碱配合物, 不仅讲究选择功能性原料, 并对其形成机理、光谱性质等方面有进一步的研究, 而且综合考虑形成配合物后的广谱性、功能性。
席夫碱基团通过碳一氮双键一毛一上的氮原子与相邻的具有孤对电子的氧、硫、磷原子作为给体与金属原子配对。
由于席夫碱配合物的广谱作用, 故关于这类化合物的研究是半个世纪以来生物无机领域的研究热点。
研究金属离子和席夫碱配体之间的合成、结构、相互作用, 对于深入考察其生理、药理活性的作用机理、构造、稳定性等方面有着十分重要的作用。
参考资料编辑本段【1】南光明,刘德蓉.浅述希夫碱及其金属配合物的由来、产生机理、合成方法及展望.伊犁师范学院学报.2005,(3):58-59【2】罗斌.席夫碱的合成及其金属配合物的合成与表征.化学工程与装备.2008,(10):45-49Schiff's base也称西佛碱席夫碱是氮原子与碳原子用双键连结形成的一类化合物。
席夫碱合成研究进展一、本文概述席夫碱(Schiff Base)是一类由胺和醛或酮通过缩合反应生成的有机化合物,因其独特的结构和性质,在材料科学、药物设计、催化剂制备等领域具有广泛的应用前景。
近年来,随着科学技术的快速发展,席夫碱的合成研究取得了显著的进展,为相关领域的发展提供了有力的支撑。
本文旨在对席夫碱的合成研究进展进行全面的概述和总结。
文章首先介绍了席夫碱的基本概念和性质,阐述了其在不同领域的应用价值。
然后,重点综述了近年来席夫碱合成方法的研究进展,包括新型催化剂的开发、反应条件的优化、反应机理的深入探究等方面。
文章还对席夫碱的合成过程中遇到的关键问题进行了分析和讨论,并提出了相应的解决方案。
通过本文的综述,旨在为从事席夫碱合成研究的科研工作者提供有益的参考和启示,推动席夫碱合成技术的不断创新和发展,为相关领域的科技进步做出贡献。
二、席夫碱的合成方法席夫碱的合成方法多种多样,涉及有机化学中的多种反应类型。
这些方法主要可以分为两大类:直接合成法和间接合成法。
直接合成法是最常见的席夫碱合成方法。
该方法通常是通过醛或酮与伯胺或仲胺在酸性条件下进行缩合反应,生成席夫碱。
反应过程中,醛或酮的羰基与胺的氨基发生亲核加成,形成不稳定的半缩醛或半缩酮中间体,随后发生消去反应生成席夫碱。
这种方法操作简单,反应条件温和,是合成席夫碱的首选方法。
间接合成法则是通过其他有机反应间接得到席夫碱。
例如,通过安息香缩合反应、曼尼希反应、克莱森-施密特缩合等反应,都可以得到席夫碱。
这些反应通常需要更复杂的操作条件和更长的反应时间,但在某些特定的合成场合中,间接合成法可能会更具优势。
还有一些特殊的合成方法,如微波辅助合成、超声波辅助合成、光催化合成等,这些方法通常具有更高的反应效率,但操作条件较为特殊,需要特殊的设备和技术支持。
席夫碱的合成方法多种多样,选择合适的合成方法需要考虑到具体的反应条件、反应物性质、产物纯度等因素。
新型Schiff 碱型8-羟基喹啉抗癌药物的合成与药理研究项目建议书一、概述1.项目提出背景癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一, 攻克癌症一直是世界瞩目的研究课题. 世界卫生组织调查表明癌症患者正在逐年增加, 我国癌症年发病人数在120 万左右, 每年死于癌症的人数高达90 万人以上[ 1, 2 ], 现已成为仅次于心血管病的第二大杀手。
细胞增殖与凋的非平衡匹配及其转移扩散是恶性肿瘤发生的基础。
细胞凋亡的干预即细胞增殖与凋亡的调控是肿瘤疾病治疗的重要途径和手段。
在正常生理状态下, 适时、适度的细胞凋亡调控对生物体清除衰老和具有潜在危险的细胞, 维持基因组的稳定性和正常个体的发育是非常重要的, 在肿瘤存在的情况下诱导肿瘤细胞凋亡可达到肿瘤治疗的目的。
众多金属配合物具有抗肿瘤活性及诱导肿瘤细胞凋亡的作用,因此, 抗癌药物的种类、结构、性质、作用机制、及其应用现状的调研是抗癌药物诱导肿瘤细胞凋亡(治疗性细胞凋亡干预) 的研究内容。
随着分子生物学、分子药理学、热化学、光谱学等众多学科对抗癌药物对肿瘤细胞作用机制的研究, 抗癌药物的研究水平明显提高,特别是针对肿瘤细胞新靶点的药物设计、研发, 近年来已出现不少新型的抗癌药物。
2.项目的目的、意义药物创新一直是个沉重的话题,据统计,我国97%的化学药品为仿制药,拥有自主知识产权的药物寥寥无几。
2006 年2 月9 日公布的《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中将“重大新药创制”列为2006~2020 年国家科技发展的十六个重大专项之一,国家对其的关注度可窥一斑。
从新药的研究与开发来看,开发一种新药,一般耗时10 年左右,在西方发达国家耗资约需5~10 亿美元,我国至少也要2 ~5 亿人民币。
但我国专用于新药开发的资金每年只有1 000~2 000 万人民币,加上制药企业自身投入的资金总计也不到医药工业产值的 1%,新药研制投入严重不足,直接导致新药的创新研制能力及制剂水平低下,创新药物很少。
至今,我国自主开发获得国际承认的创新药物只有2 个:青蒿素和二巯基丁二酸钠。
我国目前这种企业规模小、产品重复、技术含量低的状况导致了市场竞争的进一步恶化,使国内药企无法步入良性发展的轨道,从而限制了我国医药工业的发展。
拯救生命的药物来不得半点马虎,只有实践和时间才能决定一个创新产品的生命。
虽然频频发生的药物召回事件充分说明了任何一点创新都有着巨大的风险,但我们不能因此而裹足不前,死守仿制药的阵地。
欧美日制药大国的崛起离不开创新,这些在医药市场占主导地位的企业无不争先恐后地斥巨资于创新。
全球医药市场历年规模保持了数十年的高速、稳定的发展,2005 年全球药品市场的复合年增长率为7.0%,达到了6 0 2 0 亿美元,原因归于源源不断上市的新药,如1987 年洛伐他汀的上市、一代代抗病毒药物的问世(阿昔洛韦、福米韦生、齐多夫定、沙喹那韦)以及生物技术类抗癌药物的推出,均创造了医药市场不断攀登的高峰。
癌症仍然是工业化国家和世界范围第二位的主要死因。
由于平均寿命期的继续增加,癌症也会增加。
人们将继续用有效的治疗药物对付癌症。
而许多可采用的药物系统起作用,所以具有从不舒服到威胁生命的付作用。
最近,专门靶向癌细胞或与人体免疫反应合作起作用与这种疾病作斗争的产品已开始在这个市场中出现。
这标志着,在治疗癌症的路途中的动力的变化。
而这样的创新治疗剂将在这一个十年中改变癌症市场。
本课题着重医药创新研究,将为我省医药行业发展作出较大贡献以及疾病患者带来福音。
二、项目立项的必要性及市场需求分析1、项目技术攻关的必要性①我国癌症年发病人数在120 万左右, 每年死于癌症的人数高达90 万人以上, 现已成为仅次于心血管病的第二大杀手。
②全球医药市场历年规模保持了数十年的高速、稳定的发展,2005 年全球药品市场的复合年增长率为7.0%,达到了6 0 2 0 亿美元,原因归于源源不断上市的新药。
③从新药的研究与开发来看,开发一种新药,一般耗时10 年左右,在西方发达国家耗资约需5~10 亿美元,我国至少也要2 ~5 亿人民币。
但我国专用于新药开发的资金每年只有 1 000~2 000 万人民币,加上制药企业自身投入的资金总计也不到医药工业产值的 1%,新药研制投入严重不足,直接导致新药的创新研制能力及制剂水平低下,创新药物很少。
至今,我国自主开发获得国际承认的创新药物只有2 个。
2、项目的市场需求分析癌症这一威胁全球人类健康的疾病正以前所未有的速度增加,相应的抗癌药物的销售收入也逐年递增。
2003年,全球抗癌药物的销售收入是300亿美元,预测到2008年将逐年增加14.6%,到2008年预计销售收入是593亿美元。
我国1999年中国抗癌药物的总市场增长了17%,达6.03亿美元,其中抗肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、胃癌和食管癌的产品占88%。
到2006年这些产品的销售额增长到近17亿美元,而在以后的几年中整个抗癌药物领域将增长大约17%。
三、相关领域国内外技术现状、发展趋势及现有工作基础1、国内外技术现状、专利等知识产权情况分析⑴中草药抗癌药物新剂型①动脉栓塞剂型动脉栓塞剂型是注入能使支配癌组织的微动脉发生机械性栓塞, 以阻断癌细胞增殖所需营养来源,并定向释出药物, 杀伤癌细胞。
有实验研究表明[3] ,中药栓塞乳剂通过局部注射给药, 对兔耳血管有明显的破坏作用, 导致出血性坏死改变; 对鸡绒毛尿囊膜血管生长有明显的抑制效应, 能显著地阻抑荷人胃癌细胞裸鼠肿瘤的生长。
以川乌、草乌、莪术、虎杖等中药制成的抗癌栓塞剂, 具有明显的肿瘤抑制和杀伤作用, 并可通过机械性栓塞肿瘤末梢血管, 阻断、破坏供血而抗肿瘤[4 ]。
分散性和高生物利用度。
目前应用于临床的脂肪乳剂有两种, 一种为静脉乳剂, 如鸦蛋子油乳、榄香烯乳、薏苡仁油乳、五味子乳等。
陈世等[5 ]报道中药抗癌剂鸦胆子油, 碘油制成超液化乳剂后治疗肝癌的结果是: 治疗组10例大肝癌治疗后肿块缩小率达到50% 以上, 二期切除病理显示肿瘤区域细胞全部凝固性坏死, 边缘有淋巴细胞浸润; 286例患者治疗后一年、二年生存率分别为55. 2%和34. 5%; 8例生存3年, 3例生存5年, 其中1例已生存10年, 目前仍在随访中。
邹丽娟等[6 ]观察榄香烯乳剂的抗癌疗效及其作用机制, 发现它均能明显抑制K562细胞生长, 作用机制主要是诱导细胞凋亡, 阻滞细胞周期(G1期细胞升高, S 期细胞下降)。
脂肪乳剂的另一种是非静脉乳剂。
刘都户等[4]报道, 采用皮下或肿瘤周围组织局部注射途径, 将中药乳剂应用于针对肿瘤血管的抗癌研究, 结果表明,中药乳剂可以破坏血管壁, 使红细胞外渗, 血栓形成, 可作为血管生长抑制因子,抑瘤效果达95. 47%。
同时文献[4]还根据中西医结合的原则, 针对肿瘤血供进行抗癌治疗, 对中药消痔灵进行剂型改制, 拟以消痔灵、国产碘化油为主药制成乳剂型药物, 通过局部注射给药, 减少药物副作用, 尽可能使药物长久地留置于癌肿周围, 破坏肿瘤血供来达到治疗肿瘤的目的。
乳剂型抗癌药在肿瘤治疗上有其独到之处, 但还有一些技术难题有待进一步研究, 例如碘油和抗癌药直接混合油水很快分离, 很难混合均匀, 不能充分发挥碘油的载体作用等。
为了进一步提高疗效, 目前国内外学者对改进该剂型的研究十分活跃。
②前体剂型靶向型前体制剂是将与癌细胞或癌组织有亲和力的物质与抗癌药结合, 药后能将药物选择性地运载到癌靶区, 释放出活性药物的制剂[7 ]。
由于癌组织处血管增生, 血管壁疏松, 通透性增强, 导致癌组织对大分子物质摄取量增加。
因此将抗癌药物与某些大分子物质结合成前体制剂后, 能显著提高药物的癌靶区分布量。
胡成久等[9 ]将喜树碱与保肝药物结合成前体制剂, 使喜树碱毒性下降4. 17倍, 抑瘤活性略有提高,具有明显的体内分布靶向性, 将其包封脂质体内,测定药物的体内分布证明, 该前体制剂在肝脏分布量比喜树碱提高10倍, 在肺部的分布量提高100倍,因此适用于治疗肝癌和肺癌。
近几年来, 肿瘤的分子靶向治疗取得了较大的③脂肪乳剂型脂肪乳剂是一种能通过静脉输注的营养要素,被许多研究证实, 是创伤、败血症及其他危重症患者有效的能量来源。
但脂肪乳剂除了提供高能营养外, 还可做为许多油性或脂溶性药物的载体, 获得高进展, 靶向治疗新药不断涌现, 在临床试验或正式临床应用中取得了不错的结果。
④脂质体剂型脂质体制剂是由磷脂双层定向排列成洋葱状小球体, 双分子层内外分别包封脂溶性和水溶性药物。
脂质体制剂的靶向性主要在网关内皮系统, 目前已被包封成脂质体的抗癌中草药有喜树碱、高三尖杉酯碱、唐松草新碱、鹤草酚等。
Sharma 等[10, 11]用卵磷酯和磷脂酰甘油等脂质体作为载体进行了一系列紫杉醇脂质体的研究, 与Taxol 相比, 紫杉醇脂质体的毒性显著降低; 紫杉醇脂质体的缺点之一是载药量低, 只有3% (摩尔分数)左右, 在更高载药量时, 紫杉醇不能稳定包封而会从双层膜中析出并结晶; 其二是胶囊的稳定性差。
Needham 等[ 12 ]虽制备出载药量为12% 的微脂粒, 提高了载药量, 但所使用的脂质体的毒性限制了其在临床的应用。
为了提高紫杉醇脂质体的载药量, 人们研制出立体稳定的紫杉醇脂质体[ 13, 14 ], 其制法是先在脂质体上连接水溶性聚乙二醇, 然后采用自乳化溶剂蒸发法制备出载药量高脂质体; 体内、外实验发现, 这种脂质体的毒性远低于Taxol。
此外, 用脂质体还可包裹不同的水溶性紫杉醇前药, 通过在稳定性、包封率、载药量等方面进行比较, 发现含有22聚乙二醇单醚(mPEG) 2紫杉醇脂质体的性能最好,延长了紫杉醇的生物半衰期[ 15 ]。
脂质体作为抗肿瘤药物的载体的研究, 因其制作简单、对机体无毒、能显著降低药物毒副作用及容易实现肿瘤靶向等优点而倍受关注。
但是, 脂质体本身也存在一些问题, 如还有较高的药物泄漏率、稳定性差、长期保存困难等缺点。
研制更稳定、肿瘤靶向性更好的脂质体是今后的发展方向。
⑤聚酯微粒剂型聚酯微粒剂型是可生物降解的油ö水型乳液, 广泛用于药物控制释放给药系统, 以提高疗效和减少毒副作用, 以聚乳酸、聚己内酯为代表[ 16]。
采用溶剂蒸发法制备的紫杉醇聚L 2乳酸微粒, 粒径一般在50~ 90Lm 之间, 细胞毒性实验表明, 其能够有效抑制肿瘤细胞的生长[ 17 ]。
采用聚乳酸- 乙醇酸共聚物制备的自微乳化药物输送系统(SM EDDS) , 颗粒表面光滑, 粒径为45~ 270nm , 药物释放呈双相, 最初48h为快相, 其后的144h 为慢相, 体内实验显示, SM ED2DS 对荷SKOV 23 人卵巢癌裸鼠的抑瘤效果强大[ 18 ]。