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喹诺酮药物的发展（综述）随着人们对喹诺酮类药物的化学及其作用与耐药发生机理的深入了解，喹 诺酮类药物的开发现已获得了实质性的进步，正在向同时有临床疗效更强、毒性 更小、安全性更大、耐药性倾向更低、患者顺应性更好、有效治疗期更短及价效 比更佳的方向发展。
构成喹诺酮类药物顺利发展最为重要和基础的因素当首推 DNA 螺旋酶或拓 朴异构酶Ⅱ的鉴别。
此工作由 Gellert 等完成，它使人们新喹诺酮类药物强力抗 菌作用的分子基础有了更好的理解。
目前虽已知在细菌中存在着 4 种 DNA 拓朴异 构酶； 但其中仅拓朴异构酶Ⅱ和Ⅳ才是喹诺酮类药物的两大作用靶的，拓朴异构 酶Ⅰ和Ⅲ对喹诺酮类药物是不敏感的。
喹诺酮类药物的作用机制已为拓朴异构酶 Ⅱ所鉴别并得到解析。
推动喹诺酮类药物顺利发展的第二个主要因素应归于对 4-喹诺酮类化合 物构效关系认识，即人们已经清楚对此母核 N-1 位进行修饰并同时在其 C-6.C－ 7.C－8 位上引人不同基团就可有效地改变喹诺酮类药物的抗微生物活性及其药 代动力学和代谢性质。
例如；在喹诺酮类药物结构 C－6 位上引入一个氟原子能 提高其 DNA 拓朴异构酶Ⅱ抑制活性并使之对葡萄球菌有效；若在其 C－8 位上再 引入一个氟原子，则还能提高吸收并延长半衰期。
在 C－7 位上引入哌嗪基可获 得对革兰氏阴性菌的最好活性， 而环烷基化能提高对革兰氏阳性菌的活性和延半 衰期； 用甲基取代哌嗪基也能提高吸收和长半衰期。
在 N-1 位上引入一个环丙基、 C－5 位上引入氨基、C－8 位上引人氟原子都能提高对衣原体和支原体的抑菌活 性； 在 C－8 位上引入一个氟或氯原子并同时在 N－1 位上引入环丙基亦有协同提 高喹诺酮类药物抗菌活性的作用等。
喹诺酮类药物已成为临床上一类重要的抗微生物药物。
本文欲分如下几个 方面，就此类药物的最近研究进展、包括发展趋势作一概述。
1．微生物学 早期较新喹诺酮类药物的体外研究结果表明，这些药物对肠革兰氏阴性需 氧菌具有极高的活性， 对其它需氧革兰氏阴性菌具有较高的活性；对绿脓杆菌具 有中度活性（环丙沙星对此活性最强），对葡萄球菌也具活性，然亦见药物易致 此两菌株产生耐药性；对链球菌、尤是肺炎链球菌仅有中度活性，故耐药性问题 成为临床关注的主要焦点。
喹诺酮类药物研究进展喹诺酮类药物及其研究进展摘要：喹诺酮类药物系一类人工合成抗菌药。
自第一个此类药物萘啶酸问世以来，该类药物发展迅速，成为目前抗菌药物研究的热点。
本文从作用机制、药代动力学、抗菌效果及不良反应与结构的关系、临床应用等方面的研究进展对该类药物作一综述，以便读者对其发展有更全面的了解。
关键词：喹诺酮，研究进展，作用机制，药代动力学，抗生素后效应，构效关系，光毒性1 药理药效特征1．1作用机制大量研究证实，氟喹诺酮类的作用机制主要是拮抗细菌的DNA回旋酶（gyr），阻碍细菌DNA合成导致细菌死亡。
DNA 回旋酶由A、B两个亚型分子构成。
较早开发的氟喹诺酮类药物主要通过抑制DNA回旋酶A亚单位（gyrA）的切割及封口活性。
近来研究发现，新氟喹诺酮类药物可能同时作用于gyrA和gyrB，只是作用机制可能不同。
其依据为B亚型的突变可改变细菌对新氟喹诺酮类药物的敏感性。
此外，当RNA或蛋白质的合成受到抑制时，氟喹诺酮类药物的杀菌活性会降低。
1．2 药代动力学氟喹诺酮类药物口服吸收好，组织分布广，可分布于各种组织体液和器官，特别在肾、肝、肺及皮肤组织中分布良好。
口服后1～2h达到血药峰浓度，较早开发的该类药物血浆清除半衰期一般在3～8h，需每日2～3次给药。
近年研发的新药中t1/2呈延长的趋势。
延长t1/2可减少用药次数，方便患者，提高用药依从性。
如盐酸莫西沙星半衰期12～15.2h，每日1次服药。
研究表明，氟喹诺酮类药物为浓度依赖型，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。
用来评价浓度依赖型药物杀菌效果的PK/PD参数主要有AUC24h/MIC和C max/MIC。
氟喹诺酮类药物同样如此。
近年来对氟喹诺酮类药物的PK/PD研究表明，AUC24h/MIC对临床有效率有很强的预见性，并建议AUC24h/MIC>125为临床药物应达到的目标。
如环丙沙星，当AUC24h/MIC<125时，临床有效率为42%，细菌清除率仅为26％，而当AUC24h/MIC>125时，临床有效率为80％，细菌清除率达82％。
2.2 喹诺酮类药物按发明先后及其抗菌性能的不同分为四代第一代喹诺酮类产品抗菌谱窄，仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株有中等抗菌活性。
代表药物有：奈啶酸和吡咯酸，因其口服难吸收，疗效不佳，不良反应多，现已完全淘汰。
第二代喹诺酮类药物为吡哌酸（PPA）、新恶酸、甲氧恶喹酸等，属非氟喹诺酮类药物，较第一代抗菌谱有所扩大，对革兰阴性菌的作用较第一代强，对革兰阳性菌和部分绿脓杆菌有一定的作用，因其口服血浆蛋白结合率高，体内不被代谢，尿液中浓度高，不能有效治疗全身感染，因而主要用于治疗尿路感染和肠道感染。
由于不良反应仍较多，故目前除PPA偶用外，其他也已淘汰。
第三代喹诺酮类药物为6-氟-7-哌嗪-4-喹酮类，分子中均含氟原子，故称氟喹诺酮类。
于20世纪80年代问世，不仅抗菌活性大为提高，而且抗菌谱扩大到金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，对革兰阴性菌疗效更佳，综合临床疗效已相似，甚至优于第三代头孢菌素，广泛地应用于临床［2］。
主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、托氟沙星、加替沙星、司帕沙星等。
第四代喹诺酮类药物，如克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，其特征与前三代相比，在抗菌活性、抗菌范围、药动学性质和血浆半衰期上都明显改变，C-7位上的氮双环结构，既保留了前三代抗革兰阴性菌的活性，又明显增加了抗革兰阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体及铜绿假单孢菌均显示出较强的作用。
8-甲氧基的引入提高了对厌氧菌的抗菌活性，在对抗厌氧菌感染上显示出良好的疗效。
与前三代比较，其药动学性质更趋良好，临床适用范围广，临床疗效甚至超过β-内酰胺类抗生素［3］。
3 喹诺酮类药物的临床应用第一代喹诺酮类抗菌药物因其仅对革兰阴性杆菌有效，口服难吸收，疗效不佳，不良反应又多，现已完全淘汰；第二代喹诺酮类药物除偶用PPA治疗敏感菌引起的尿路感染和肠道感染外，也已基本淘汰。
喹诺酮类抗菌药研究进展近年来，随着抗菌药物耐药性的不断上升，开发新型抗菌药物成为当务之急。
为此，国内外学者纷纷开展对喹诺酮类抗菌药物的研究。
目前已发展出多种喹诺酮类抗菌药物，例如阿奇霉素（acinomycin）、墨西哥安（Mexican-and）、瑞斯西巴素（Risoxib）等。
喹诺酮类抗菌药物也在各种抗菌药物中具有重要应用价值。
一、研究背景1、发现: 喹诺酮类抗菌药物于上世纪50年代末由布哈林（Buchner）教授分离出来，发现其具有特殊的抗菌作用。
后来，随着研究的深入，发现喹诺酮类抗菌药物具有很强的抗微生物作用力。
2、抗菌机理：喹诺酮类抗菌药物通过抑制微生物的DNA聚合酶，从而阻断微生物DNA的合成和扩增，从而达到抗菌的目的。
3、应用：喹诺酮类抗菌药物是目前用于抗真菌和抗细菌感染的药物，它可以治疗和预防多种致病菌导致的细菌感染，如结膜炎、胃肠炎、肺炎等。
二、喹诺酮类抗菌药物的研发1、研究方法：(1) 生物合成法：通过酶催化制备和合成的一类生物活性物质，把喹诺酮衍生物合成出来。
(2) 改良法：修饰、改良原有的化合物,将非抗菌和较弱抗菌的化合物改良为高效的抗菌药物。
2、发展趋势：近年来，喹诺酮类抗菌药物的发展趋势已经开始由“直接合成——优化发展”转向“改良合成——质量提升”，努力提高其抗菌活性，最大限度地实现低剂量、高效果、短剂期、长剂期和安全性等抗菌药物的质量提升。
三、喹诺酮类抗菌药物的药效1、药效优异：喹诺酮类抗菌药物已经建立了有效的抗菌机制，并具有良好的药效。
其针对各种致病菌、真菌、有害微生物的抗菌作用也日益显著。
2、安全性高：喹诺酮类抗菌药物具有很强的靶向性，抗菌药物对人体无毒副作用，耐药率低。
3、抗菌范围广：喹诺酮类抗菌药物可针对各种致病菌、真菌和病毒，具有广谱抗菌特性，并可有效控制人们常见的细菌感染。
四、结论喹诺酮类抗菌药物是一类具有较强抗菌功能的新型抗菌药物。
由于它具有优异的药效、安全性高、抗菌范围广，已成为目前抗菌药物的重要组成部分。
喹诺酮类药物的研究进展原理和药物的作用特点【摘要】喹诺酮类抗菌药在临床使用已有40余年，它对人类控制微生物感染发挥了巨大作用。
本文介绍了喹诺酮类抗菌药的作用机制、分子结构与抗菌活性的关系.【关键词】喹诺酮喹诺酮类(Quinolones简称QNS)，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类有别于传统抗生素的新型化学合成抗菌药物。
1962年美国Lesher等研究人员发现了第一个喹诺酮类抗菌药—萘啶酸，标志着喹诺酮类药物的正式诞生。
此后，该类药物的研究开发引起了世界范围的广泛关注，其发展速度大大超过了头孢菌素和青霉素类，居各类抗菌素之首。
截至1997年，就已制备出了5000多种喹诺酮类似物，并对其大多数进行了抗菌活性研究，现已投放临床使用的有20多种，正在进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的超过15种。
1喹诺酮类药物的基本结构喹诺酮类药物的基本母环为[1]：N－取代－4－氧代－1、4－二氢－3－喹啉羧酸(图1)图1喹诺酮类药物的抗菌活性部分为4位酮基，任何替代均导致失活。
3－位羧基也是抗菌活性和抑制促旋酶所必需，但可由某些羧基模拟体取代，并由此而产生了具有优秀抗菌活性的新喹诺酮。
喹啉环6位引入氟原子，抗菌谱发生了飞跃，抗菌活性增强，药动学特性大大改善[2]，成为第三代喹诺酮类药物。
1位氮必需有取代基，不能接氢，否则活性极弱或消失。
氮上的取代基，以乙基或与之体积相似的乙烯基等最佳。
在环烷基系列中，环丙基最优。
其活性顺序为环丙基〉乙基〉环丁基〉环戊基〉环己基，对金葡菌的抗菌活性环丙基物是乙基物和环丁基物的8倍，环戊基物的16倍，环己基物的516倍[2]。
目前，研究人员正在探索将头孢菌素连接在喹诺酮母环的7位上，以期进一步扩大抗菌谱。
2喹诺酮类药物的分类国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。
第一代即萘啶酸、吡哌酸，具有中等抗菌活性，是同类最早产品。
第二代为6位或8位f取代的氟喹诺酮，代表产品为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。
喹诺酮类抗菌药研究进展近年来，喹诺酮类抗菌药在临床上得到了广泛的应用，成为了重要的治疗药物之一。
喹诺酮类抗菌药不仅具有广谱抗菌效果，而且具有良好的组织渗透性和生物利用度，能够在短时间内达到高浓度，并且在体内半衰期较长，从而实现长期抗菌治疗。
本文将以喹诺酮类抗菌药的研究进展作为主题，从喹诺酮的发现历史、化学结构、作用机理、药物代谢和不良反应等方面进行概述。
一、喹诺酮的发现历史喹诺酮类抗菌药在20世纪50年代由HO Hofmann首先合成。
最初的化合物只有弱效的杀菌功效，其后通过结构修饰不断改进和扩大新的代表性化合物。
第一代喹诺酮包括氧氟沙星和氧氟沙星，这些化合物具有广谱抗菌活性，但是由于其毒性和不良反应引起了人们的重视。
经过不断的改良，第二代和第三代喹诺酮的分子结构进一步优化，并且对革兰氏阴性菌、肠道菌群和肺炎链球菌等病原体具有更好的杀菌作用。
目前市场上常见的喹诺酮类抗菌药物主要包括头孢氨苄、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等，其中氧氟沙星属于第一代喹诺酮药物，其他为第二代或第三代喹诺酮药物。
二、喹诺酮类抗菌药的化学结构喹诺酮类抗菌药分子结构是由喹啉环和吡咯环组成，其中喹啉环在分子结构中起着重要的作用，因此也被称为“喹诺酮环”。
该结构明显影响了该类药物的抗菌活性和药理学作用。
喹诺酮类抗菌药的常见结构如图1所示。
图1 喹诺酮类抗菌药分子结构三、喹诺酮类抗菌药的作用机理喹诺酮类抗菌药的作用机理主要是通过与细菌的DNA拓扑异构酶结合，阻止DNA分离和DNA的拷贝。
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.007·综述·6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展陈虹彤，卢芸，李国庆，游雪甫，杨信怡早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟，但自1984 年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）成功上市以来，以4-喹酮为母核（结构见图1），6 位碳（C-6）有氟原子（F）取代为特征的6-氟喹诺酮类抗菌药因抗菌谱广、疗效可靠、使用方便等优点，一直是新药开发的主流[1-2]。
以我国为例，截至2017 年，上市的17 个全身用喹诺酮药物品种均为6-氟喹诺酮[3]；而近30 年来，美国FDA 批准的喹诺酮新药品种中6-氟喹诺酮药物亦占绝对多数[4]。
然而，随着氟喹诺酮药物在临床领域的广泛使用，除因选择压力导致细菌耐药性问题日益严重，不断报道的用药安全问题也逐渐凸显。
少数患者接受某些氟喹诺酮品种治疗后，会出现罕见而严重的不良反应，如肌腱炎/肌腱断裂、中枢/周围神经病变、QT 间期延长、光毒性、血糖异常、肝炎、溶血性贫血等。
由于这些不良反应对人体具有致残或不可逆性风险，氟喹诺酮的用药安全性问题多次在公众中引起广泛关注和讨论，并导致部分品种终止上市或退市[5]。
例如，1999 年，曲伐沙星（trovafloxacin）上市仅一年即因严重肝毒性被美国限制使用，随后被欧盟终止上市；2000 年前后，图 1喹诺酮母核4-喹酮结构图司帕沙星（sparfloxacin）由于光毒性问题，在欧美的使用严格受限；2007 年，上市多年的加替沙星（gatifloxacin）因诱发严重糖代谢紊乱而从美国退市，如此等等[6-7]。
2016 年7 月，美国FDA 建议对静脉和口服氟喹诺酮类药物的说明书进行修改，警示这类药物全身性应用可能引发致残和永久性损害的潜在风险，并限制其在非严重感染患者中的使用[4]。
喹诺酮类抗菌药物研究新进展一、本文概述喹诺酮类抗菌药物是一类具有广泛抗菌活性的合成抗生素，自问世以来，在临床治疗中发挥了重要作用。
本文将对喹诺酮类抗菌药物的研究新进展进行全面的概述，包括其药物作用机制、新型喹诺酮类药物的研发、临床应用以及耐药性的挑战等方面的最新研究成果和进展。
通过本文的阐述，旨在为医药领域的科研工作者和临床医生提供关于喹诺酮类抗菌药物最新研究进展的参考和借鉴，为未来的药物研发和治疗策略的优化提供思路。
本文还将探讨喹诺酮类抗菌药物面临的耐药性问题及其解决方案，为全球公共卫生挑战提供有益的启示。
二、喹诺酮类药物的分类与特点喹诺酮类药物是一类人工合成的广谱抗菌药物，自上世纪70年代问世以来，其在抗菌领域的地位逐渐上升，成为临床上治疗多种感染性疾病的重要药物。
喹诺酮类药物可根据其化学结构和抗菌活性的不同，分为多个子类，包括第一代的萘啶酸、第二代的吡哌酸和西诺沙星，以及第三代的诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，还有第四代的加替沙星、莫西沙星等。
各类喹诺酮药物的特点各有不同。
第一代的喹诺酮类药物抗菌谱较窄，主要对革兰氏阴性杆菌有抗菌作用，但由于其抗菌活性较弱且存在较多不良反应，因此在临床上的应用已经较少。
第二代的喹诺酮类药物抗菌谱有所扩大，不良反应也有所减少，但仍存在一定的耐药性。
而第三代的喹诺酮类药物则具有更广的抗菌谱，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抗菌活性，且不良反应相对较少，因此在临床上得到了广泛应用。
最新的第四代喹诺酮类药物，如加替沙星和莫西沙星，则具有更高的抗菌活性，更强的抗耐药性，以及对一些传统喹诺酮类药物难以治疗的病原体，如肺炎链球菌等，也显示出较好的抗菌效果。
第四代喹诺酮类药物在药代动力学和药物安全性方面也有所改进，使得其在临床使用上更为方便和安全。
喹诺酮类药物的发展历程体现了抗菌药物的进步和创新，每一代的喹诺酮药物都在前一代的基础上进行了优化和改进，使其具有更广的抗菌谱、更强的抗菌活性、更低的耐药性和更好的药物安全性。
桡动脉穿刺，留置测压管48 72h ，如血压过高，即以微量泵持续泵入多巴胺、硝酸甘油或硝普钠控制血压，同时注意管道冲洗抗凝。
（3）体温监测：持续监测肛温，肛温低于36ħ时，使用电热毯保暖，超过38ħ则冰敷头部及四肢大血管处，以减轻心肌耗氧量。
（4）SpO 2监测：观察患儿口唇、肢端等，发现有SpO 2低征兆时及时处理。
（5）观测尿量：先采取诱导排尿方法使患儿尽早排尿，然后观察尿量和尿色，防止血尿等异常情况发生。
2．2基础护理保持病室内环境安静、空气清新、温度和湿度适宜，床铺清洁、舒适，被褥、衣着合适，以减少心脏负担、保证患儿充分休息与睡眠，避免情绪激动和大哭大闹。
先心病患儿抵抗力弱，易发生感染性疾病，可进行必要的预防接种，同时适当增加户外活动，多晒太阳，增强体质，严格执行消毒隔离制度，防止交叉感染；患儿完全清醒后（约4 6h ）方可进食水，顺序为少量清开水→流质→半流质→普食，循序渐进，少量多餐，避免喂奶时呛咳和加重呼吸困难；要适当增加营养，以高热量、高蛋白、富含维生素的食物为主，以提高机体抵抗力。
此外各种诊疗、护理操作动作宜轻、快，并尽可能集中在同一时间内完成。
心功能不全时有水钠潴留，应根据病情采用无盐饮食或低盐饮食；要保持大便通畅，防止便秘。
2．3对症护理2．3．1防止出血、血肿及血栓的形成：由于导管过粗，导管在血管内停留时间过长及导管表面不光滑，易使血管内膜受损而出血、血肿，甚至形成血栓。
因此术后如出现穿刺伤口出血及局部血肿，可采用人工按压手法，按压部位在穿刺点的上方，以食指、中指、无名指的指腹压迫，用3 5kg 的力度，按压时间为1 2h ，必要时可应用抗凝剂。
2．3．2保持呼吸道通畅：婴幼儿由于本身呼吸系统发育不完善，再加上体外循环对肺组织损伤，导致肺功能下降，肺部并发症增多，故在辅助呼吸早期，全部患儿均需镇静、镇痛，同时去枕平卧，头偏向一侧，及时清除呼吸道分泌物，使用加温湿化装置，先予地塞米松0．25mg /kg 静脉滴注或肾上腺素雾化，保持呼吸道通畅。
2．3．3预防低心排出量：术后由于心肌损伤、水肿等原因，心律失常不可避免，低心排出量是心脏手术后较易出现的并发症，其主要表现为心率增快、末稍循环差、平均动脉压（MAP ）下降、尿量减少、体温不升等，病死率较高。
因此术后可按照“匀输液、出入平衡、量出为入、晶胶并举、水电平衡”原则，静脉注射米力农（0．50 0．75）g ·kg －1·min －1，降低外周血管阻力，改善心室舒张功能［2］。
2．3．4预防缺氧：如呼吸次数及深度增加、发绀加剧，为缺氧表现，需对患儿采取膝胸式，经由面罩给予氧气，依医师处方准备给药，以碳酸氢钠解除酸中毒，以防渐进性跛行、晕厥及抽搐。
协助医师按心力衰竭进行处理。
2．4心理护理充分理解家长及患儿对检查、治疗、预后的期望心情，对年长儿可采用讲故事、看图片、听音乐等鼓励患儿进行适当的活动或游戏，使患儿保持精神愉快，树立战胜疾病的信心，消除恐惧心理，主动配合检查及治疗，坚持服药，以建立良好的护患关系。
2．5健康教育向患儿及家长讲解先心病的致病原因、主要表现、护理要点，特别要宣传心外科手术的进展、技术的提高，使患儿及家长增强应对治愈疾病的信心。
要指导家长合理安排患儿的饮食，满足营养需要，保证大便通畅，避免排便用力，减轻心脏负担；要关心患儿时常生活，及时增减衣服，避免上呼吸道感染；要防止剧烈活动，尽量不使患儿哭闹，避免患儿情绪激动，以免加重心脏负担；要指导家长及患儿口服抗凝药物，在术后1、3、6个月要定期随访心电图及心脏彩色多普勒超声。
3讨论外科手术治疗小儿先心病，尽管手术成功率很高，但需开胸、创伤大、风险性大、并发症多、术后恢复时间长，随着医疗技术的不断发展，无创、少创、微创已成为目前治疗先心病的主要措施。
介入治疗手术创伤小、并发症低、住院时间短、康复快，已被广大医师及患者所接受。
由于患儿年龄小，不能确切地表达自己的感受，因此在有效沟通的基础上，术后密切观察病情，有计划地做好综合护理，可提高整体治疗效益。
笔者在护理中体会到：要防止和减少并发症的发生，护士需有高度的责任感、丰富的专业知识、精湛的护理技术，同时还要有敏锐的观察力和判断力，要注意阅读术后手术记录，防止封堵器失灵，若为ASD 、VSD 患儿，封堵器脱落一般至右心系统，如有封堵器脱落，应用套篮取出或手术取出［3］。
对于肺动脉瓣狭窄患儿术后要注意观察有无右心功能不全症状，如肝脏增大、下肢水肿、胸腹腔积液等，帮助患儿早日康复。
参考文献1左焱．儿科护理学［M ］．北京：人民卫生出版社，2002：203－205．2牟志玲，张基梅，董寿卿．小儿先天性心脏病介入治疗术后护理体会［J ］．中国医药导报，2009，6（2）：81．3闫敏，沈晓君，胡铭．先天性心脏病介入封堵术的主要并发症及其护理干预［J ］．中国现代医生，2008，46（34）：99．（收稿日期：2011－08－16）·讲座与综述·喹诺酮类药物研究进展谢燕萍作者单位：510260广州市，广州医学院第二附属医院西药房【关键词】喹诺酮；抗菌药物；研究进展【中图分类号】R 97【文献标识码】A 【文章编号】1674－3296（2012）01A －0143－04自1962年美国Sterling-winthrop 研究所Lesher 等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来许多学者致力于研究开发此类药物，特别是近十余年来取得了飞跃进展，从发展速度来看，喹诺酮合成抗菌药已超过生物合成及半合成抗生素。
某些新喹诺酮的抗菌作用与疗效可与第3代头孢类媲美。
近年来各国上市了十几种新喹诺酮类抗菌药。
与过去的第3代品种相比，或在抗菌作用或在药代动力学性能等方面有所改善。
新近正在开发的新喹诺酮类药物既保留了抗革兰阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰阳性菌活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体等也有一定作用。
1作用机理1．1喹诺酮类抗菌药物进入细菌内的形式Piddock［1］将喹诺酮类药物进入革兰阴性菌的机理做出了总结。
喹诺酮类药物在细菌胞内的浓度主要涉及有5种途经：通过外膜的孔蛋白OmpF被动扩散进入；通过磷脂渗入到周质空间；通过质膜上质子偶联的被动扩散作用；通过主动的外排系统（外排泵）来消除喹诺酮类在细胞内的积累，从而解除药物对细胞代谢或复制的干扰；通过改变孔蛋白OmpF排出到外环境，部分涉及磷脂扩散作用。
当喹诺酮到达细菌体内后便和拓扑异构酶迅速结合，发挥作用。
1．2喹诺酮类抗菌药物作用机制氟喹诺酮类药物最具诱惑力的特性之一是其能快速杀灭细菌。
氟喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌核酸DNA的复制来杀灭细菌。
研究表明氟喹诺酮类药物在进入细胞内直接作用于2种拓扑异构酶：促旋酶（拓扑异构酶Ⅱ）和拓扑异构酶Ⅳ［2］。
氟喹诺酮类抗菌药物的毒理作用推测为两步，促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ与双链DNA内结合，使其中一条链断裂，引入一对交错的单链缺口，酶与单链DNA 断裂端的5'末端共价键连接形成酶-DNA复合物，即可逆的喹诺酮—拓扑异构酶-DNA三元复合物。
通过添加螯合剂EDTA 或温和的热处理去除喹诺酮类药物，复合物的构象可发生逆转，说明三元复合物形成是可逆的，并不是细菌致死原因。
形成三元复合物后，DNA末端重连就会受到药物介导性的抑制作用，并缓慢的发生DNA断裂。
复制叉与酶解复合物的碰撞阻断复制叉前行，抑制DNA复制，引发DNA断裂等一系列次生反应，产生不可逆的致死性损伤，导致细胞缓慢死亡［3］。
以促旋酶作为靶点，药物加入数分钟就可发生抑制，以拓扑异构酶Ⅳ作为靶点，抑制作用较为缓慢，原因是促旋酶在复制叉通过之前作用而拓扑异构酶则是复制叉通过之后起作用。
2耐药性机制目前认为喹诺酮类抗菌药的耐药机制主要有：（1）作用的靶分子－Ⅱ型拓扑异构酶变异；（2）细菌细胞膜通透性改变；（3）主动外排。
2．1Ⅱ型拓扑异构酶的变异Ⅱ型拓扑异构酶的变异是引起喹诺酮类耐药性的主要原因，在大肠埃希菌中已确证存在的Ⅱ型拓扑异构酶包括两种，即DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。
前者促使DNA逆向超螺旋化，与DNA复制、修复、转录、重组等密切相关，后者在DNA切断、重接和复制终了后DNA双链分离等过程中起重要作用。
2．2细菌细胞膜通透性改变革兰阴性菌对膜通透能力变化较大，膜孔蛋白通道非常狭窄，能对大分子及疏水性化合物的穿透形成有效屏障。
喹诺酮类药物与其他抗菌药相同，依靠革兰阴性菌外膜蛋白和脂多糖的扩散作用而进入细菌体内，外膜蛋白与脂多糖变异均可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。
例如大肠埃希菌通透喹诺酮类药物的孔蛋白主要为OmpF与OpmC，在喹诺酮药物作用下，发生变异而缺失；OmpF的菌株，药物不能进入细胞。
2．3主动外排外排系统是细菌对喹诺酮类耐药的另一重要途径。
细菌细胞膜上存在一类蛋白质，在能量支持下，可将进入胞内的药物选择或非选择地排出细胞外，故又称外排泵。
此种外排系统亢进，使菌体内药物浓度降低而导致耐药。
3抗菌活性喹诺酮活性的发展可按其对革兰阴性菌、革兰阳性菌和非典型细菌的活性发展分别予以概述。
就其抗革兰阴性菌的活性演变而言，早期的喹诺酮类药物如萘啶酸等，仅对肠杆菌科（如大肠埃希菌和克雷伯菌）和流感嗜血菌具有一定的抗菌活性，对其他革兰阴性菌几乎无活性。
从第一个氟喹诺酮———诺氟沙星开始到目前的新氟喹诺酮对革兰阴性需氧菌的活性均得到大幅度提高，并且其间无明显差异。
尽管环丙沙星对铜绿假单胞菌仅具有中等程度的活性，但仍强于近年上市的所有新氟喹诺酮类药物。
对革兰阴性厌氧菌（如脆弱拟杆菌）而言，包括诺氟沙星在内的早期喹诺酮类药物几乎无活性，环丙沙星也仅有较弱的活性，最近上市的新氟喹诺酮类药物（如莫西沙星、加替沙星）才具有中等程度的活性。
早期喹诺酮类药物对革兰阳性菌均无活性。
从氟喹诺酮类药物开始，其活性谱扩大到革兰阳性菌，但不同品种对不同革兰阳性菌的活性差异较大。
对于金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、A组链球菌，环丙沙星仅具有中等活性；近年批准上市的新氟喹诺酮类药物的活性得到明显提高，尤其是吉米沙星，其最低抑菌浓度（MIC）值达到0．03 0．06mg/L，这是近年来氟喹诺酮类药物的重大进展之一。
对肠球菌和革兰阳性厌氧菌（如产气荚膜梭菌）而言，从环丙沙星开始到新氟喹诺酮类药物佳诺沙星均仅具有中等活性（其间无明显改善）。
因此，如何提高对这些药的活性无疑是喹诺酮类药物今后的研究方向之一。
喹诺酮类药物尤其是氟喹诺酮类药物对侵肺军团菌均有很好的活性，萘啶酸对支原体、衣原体无活性，早期的氟喹诺酮类药物如环丙沙星具有中等活性，而近年上市的新氟喹诺酮类药物如莫西沙星和吉米沙星均有很好的活性。
4上市药物加替沙星、莫西沙星、巴洛沙星、帕珠沙星、吉米沙星、普卢利沙星及上市后发现严重不良反应而退市的格帕沙星和克林沙星等都为近十年上市的喹诺酮类抗菌药物。
